陳桂榮 董青陽 周浩

膽汁性肝硬化是由膽汁淤積或膽道阻塞引起的肝臟免疫性病變，肝臟呈進(jìn)行性損傷。目前膽汁性肝硬化的發(fā)病原因與病毒、感染、酒精、自身免疫等因素有關(guān)[1]。熊去氧膽酸片是西醫(yī)治療膽汁性肝硬化的首選藥物，能有效減輕膽汁淤積作用，但療效較長，停藥后病情易反復(fù)，臨床運(yùn)用受到限制[2]。肝郁脾虛證是膽汁性肝硬化主要的證候之一，患者長期情志不悅、飲食不節(jié)等導(dǎo)致肝氣郁結(jié)，肝郁乘脾，脾失運(yùn)化，水濕內(nèi)停，氣滯血瘀，中醫(yī)當(dāng)以疏肝解郁，健脾益氣，燥濕利水為主要治療原則[3]。本研究對45例原發(fā)性膽汁性肝硬化肝郁脾虛證患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，給予疏肝健脾湯治療，探討其臨床療效?，F(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

將淮北市人民醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科在2018年1月至2019年7月收治的90例原發(fā)性膽汁性肝硬化肝郁脾虛證患者作為本實(shí)驗(yàn)對象。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組45例，對照組45例。治療組男性17例，女性28例，年齡23～58歲，平均(39.74±6.25)歲，病程0.5～8年，平均(4.98±0.76)年。對照組男性19例，女性26例，年齡21～56歲，平均(39.50±6.38)歲，病程0.6～8年，平均(4.75±0.80)年。兩組患者男女比、年齡、病程等資料對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)符合《原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(2015)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中肝郁脾虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，包括黃疸、胸脅脹痛、皮膚瘙癢、面色晦暗、食少、情志抑郁、乏力、舌淡苔白，脈緩；(3)良好依從性，遵醫(yī)囑進(jìn)行治療；(4)患者自愿簽訂知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)心、肺、腎、骨髓等嚴(yán)重原發(fā)病者；(2)對所用的治療藥物過敏者；(3)參與其他研究，或近1個月內(nèi)進(jìn)行相關(guān)治療者；(4)肝性腦病、肝腎綜合征、上消化道出血等其他并發(fā)癥者；(5)腫瘤、膽囊炎、胰腺炎、總膽管狹窄引起的膽汁淤積者；(6)肝硬化失代償期者；(7)伴有其他急慢性感染或器質(zhì)性病變者；(8)精神異常，無法正常交流溝通的患者。

1.4 治療方法

對照組：口服熊去氧膽酸片(武漢普元藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格：250 mg，生產(chǎn)批號：20171108，20181024)，每日3次，每次250 mg，連續(xù)治療6個月。治療組：在對照組基礎(chǔ)上，給予疏肝健脾湯治療，處方：柴胡15 g、黃芪30 g、茯苓30 g、白芍15 g、郁金20 g、枳殼10 g、白術(shù)10 g、當(dāng)歸15 g、川牛膝10 g、金錢草10 g、白花蛇舌草15 g、甘草6 g，隨癥加減，皮膚瘙癢甚者，加地膚子20 g、白鮮皮15 g；口干者，加麥冬10 g、沙參15 g；關(guān)節(jié)屈伸不利者，加烏梢蛇10 g、伸筋草15 g、桑枝20 g；尿黃者，加通草15 g、金錢草15 g、車前草15 g。水煎劑，每日1劑，藥液300 mL，早晚2次服用。連續(xù)治療6個月。

1.5 觀察指標(biāo)

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中醫(yī)癥狀量化評分標(biāo)準(zhǔn)[5]，對本研究患者的主要癥狀(黃疸、胸脅脹痛、皮膚瘙癢、面色晦暗、食少、情志抑郁、乏力)進(jìn)行評分，根據(jù)嚴(yán)重程度分別記為0分(無)、2分(輕)、4分(中)、6分(重)，各癥狀評分的總和為證候積分。擬定：(1)顯效，癥狀完全消失，肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常，證候積分降低≥70%；(2)有效，癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)降低≥30%，證候積分降低≥30%；(3)無效，癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)降低<30%，證候積分降低<30%。

對患者治療前后進(jìn)行血常規(guī)和肝功能檢測，記錄肝功能指標(biāo)堿性磷酸酶( alkaline phosphatase，ALP)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase， AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)的水平。

采集患者空腹肘正中靜脈血5 mL，運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清中基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9，MMP-9)、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑1(tissue inhibitor of metalloprotein-ase，TIMP-1)的水平。運(yùn)用化學(xué)發(fā)光法測定血清透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)、層粘連蛋白(laminin，LN)的水平。

運(yùn)用超聲診斷儀測定肝門靜脈的內(nèi)徑和脾厚度，同時運(yùn)用瞬時彈性成像檢測儀測定肝彈力硬度，測定數(shù)據(jù)均連續(xù)檢測5次，取最后平均值。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組原發(fā)性膽汁性肝硬化肝郁脾虛證患者總有效率比較

治療組在治療后的總有效率比對照組高(P<0.05)。見表1。

表1 兩組原發(fā)性膽汁性肝硬化肝郁脾虛證患者總有效率比較

注： 與對照組對比，aP<0.05。

2.2 兩組原發(fā)性膽汁性肝硬化肝郁脾虛證患者證候積分比較

與治療前相比，兩組治療后的證候積分明顯降低，且治療組降低的更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組原發(fā)性膽汁性肝硬化肝郁脾虛證患者的證候積分比較

注： 與治療前對比，aP<0.05；與對照組對比，bP<0.05。

2.3 兩組原發(fā)性膽汁性肝硬化肝郁脾虛證患者肝功能比較

兩組患者在治療前的ALP、TBIL、AST、ALT無明顯差異(P>0.05)；兩組治療后的ALP、TBIL、AST、ALT明顯低于治療前(P<0.05)，治療組治療后的ALP、TBIL、AST、ALT比對照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4 兩組原發(fā)性膽汁性肝硬化肝郁脾虛證患者纖維化指標(biāo)比較

治療前，兩組的MMP-9、TIMP-1、HA、LN無明顯差異(P>0.05)；兩組治療后的MMP-9、TIMP-1、HA、LN明顯低于治療前，且治療組治療后的上述指標(biāo)比對照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表3 兩組原發(fā)性膽汁性肝硬化肝郁脾虛證患者ALP、TBIL、AST、ALT比較

注： 與治療前對比，aP<0.05；與對照組對比，bP<0.05。

表4 兩組原發(fā)性膽汁性肝硬化肝郁脾虛證患者的MMP-9、TIMP-1、HA、LN比較

注： 與治療前對比，aP<0.05；與對照組對比，bP<0.05。

2.5 兩組原發(fā)性膽汁性肝硬化肝郁脾虛證患者影像學(xué)比較

兩組患者在治療前的肝門靜脈內(nèi)徑、脾厚度、肝彈力硬度對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后的肝門靜脈內(nèi)徑、脾厚度、肝彈力硬度均明顯降低(P<0.05)，治療組治療后的肝門靜脈內(nèi)徑、脾厚度、肝彈力硬度比對照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組原發(fā)性膽汁性肝硬化肝郁脾虛證患者的肝門靜脈內(nèi)徑、脾厚度、肝彈力硬度

注： 與治療前對比，aP<0.05；與對照組對比，bP<0.05。

3 討論

膽汁性肝硬化屬于自身免疫性病變，在多種原因下機(jī)體的淋巴細(xì)胞被大量激活，對自身膽管進(jìn)行免疫攻擊，膽道發(fā)生嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，逐漸引起病情的發(fā)展[6]。膽汁性肝硬化的早期無明顯癥狀，僅有間歇性皮膚瘙癢或疲乏，隨著膽汁淤積加重逐漸出現(xiàn)黃疸，若不及時給予有效的救治，可發(fā)展為肝功能衰竭，甚至導(dǎo)致死亡[7]。

中醫(yī)認(rèn)為，膽汁性肝硬化屬于“黃疸”“脅痛”“虛勞”等范疇，其主要病機(jī)為患者先天稟賦不足、飲食不節(jié)、勞倦過度等，導(dǎo)致脾胃虛弱，脾失健運(yùn)，水谷精微輸布不利，濕濁內(nèi)生，滯于肝膽脾胃，肝失疏泄，肝氣郁結(jié)，導(dǎo)致排泄不暢，肝郁乘脾，脾虛日久，發(fā)為此癥[8]。本研究選用疏肝健脾湯治療，方中柴胡疏肝解郁；黃芪健脾益氣，固表衛(wèi)外；白術(shù)健脾益氣，燥濕利水；白芍柔肝養(yǎng)血、平肝潛陽、止痛；郁金行氣解郁，清心涼血，利膽退黃，活血止痛；枳殼寬中理氣，消腫行滯；當(dāng)歸活血補(bǔ)血，通經(jīng)止痛；川牛膝利尿通淋、通經(jīng)祛瘀；金錢草清肝利膽，除濕熱，退黃疸；白花蛇舌草能清熱解毒，通淋利濕；甘草能緩急止痛、和中益氣，調(diào)和諸藥。全方共同發(fā)揮疏肝解郁，健脾益氣，燥濕利水等功效[9]。治療組的中醫(yī)療效比對照組高，證候積分和ALP、TBIL、AST、ALT降低程度優(yōu)于對照組。結(jié)果表明，疏肝健脾湯可進(jìn)一步提高原發(fā)性膽汁性肝硬化肝郁脾虛證患者的療效，減輕臨床癥狀，改善肝功能。

肝纖維化是膽汁性肝硬化的重要病理反應(yīng)，多種細(xì)胞因子和活性物質(zhì)參與纖維化的進(jìn)程[10]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組治療后的MMP-9、TIMP-1、HA、LN、肝門靜脈內(nèi)徑、脾厚度、肝彈力硬度比對照組低。MMP-9是細(xì)胞外基質(zhì)的重要降解蛋白酶，能有效促進(jìn)基底膜降解，改變細(xì)胞膜通透性，促進(jìn)TGF-β1的分泌，加快纖維化的進(jìn)程[11]。TIMP-1是基質(zhì)金屬蛋白酶的特異性抑制劑，能有效減輕細(xì)胞外基質(zhì)降解，與MMP-9的水平呈正相關(guān)[12]。LN是細(xì)胞黏附于基質(zhì)的介質(zhì)，可調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長，其水平與肝纖維化活動程度、肝門靜脈壓力成正比，可反映膽汁性肝硬化的病情嚴(yán)重程度[13]。HA是細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成部分，可促進(jìn)細(xì)胞增殖，是肝纖維化、肝硬變的敏感標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)[14]。結(jié)果表明疏肝健脾湯可有效延緩原發(fā)性膽汁性肝硬化患者肝纖維化進(jìn)程，減輕肝硬化程度，此可能是其改善肝功能和發(fā)揮療效的作用機(jī)制，有待進(jìn)一步研究探討。