裴良艷，易繼龍，劉 蕓，周靜靜，袁天琪，盧志剛*

0 引言

急性腦梗死(Acute cerebral infarction，ACI)是指動(dòng)脈粥樣硬化或血管內(nèi)皮損傷等因素造成大腦血管局部狹窄，甚至閉塞、顱內(nèi)血液供應(yīng)不足、缺血缺氧等導(dǎo)致局部腦組織缺血、水腫壞死的臨床腦血管疾病，具有致殘率高、復(fù)發(fā)率高和死亡率高的特點(diǎn)，日益受到人們的關(guān)注[1]。目前研究表明，腦梗死發(fā)生后，顱內(nèi)炎癥反應(yīng)分泌大量炎性介質(zhì)是導(dǎo)致梗死區(qū)域以及缺血半暗帶區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞損傷的重要病理機(jī)制之一[2]。其中，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)、白細(xì)胞介素-18(IL-18)和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)血清中大量表達(dá)與老年ACI神經(jīng)功能缺損之間存在密切的聯(lián)系[3-5]。本研究使用紅花黃色素注射液治療老年ACI患者，并檢測血清中NGAL、IL-18和MCP-1水平，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 110例老年ACI患者均為2017年7月至2019年5月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院患者，男56例，女54例；年齡62～86歲，平均(65.1±7.6)歲。ACI均符合2018年中國急性缺血性腦卒中診治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)；排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腦出血、腦腫瘤、心肌梗死、慢性感染、血液病等；②合并心肺功能不全、肝腎功能受損、風(fēng)濕免疫疾病等;③精神行為異常、意識(shí)模糊;④患者和(或)患者家屬不同意。按入院先后順序隨機(jī)分為對(duì)照組以及觀察組。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 治療方法 兩組患者按神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療(時(shí)間窗內(nèi)溶栓或者血管內(nèi)介入治療、抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊、控制血糖血壓等)。其中對(duì)照組患者溶栓和血管內(nèi)介入比例分別是10/55與2/55，治療組是9/55和3/55。兩組抗血小板藥物的用量均為拜阿司匹林腸溶片100 mg/d及氯吡格雷片75 mg/d。觀察組加用紅花黃色素注射液(樂坦，浙江永寧藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格50 mg/瓶，國藥準(zhǔn)字Z20050146)100 ml/d溶入生理鹽水250 ml中靜脈滴注，14 d為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①炎癥因子的檢測：于治療前(T0)、治療后1 d(T1)、治療后3 d(T3)、治療后7 d(T7)及治療后14 d(T14)空腹靜臥抽取靜脈血5 ml，分離出血清后檢測NGAL、IL-18和MCP-1的表達(dá)，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒均由深圳晶美生物工程有限公司提供。②CSS評(píng)分[6]：兩組均于治療前后按照中國腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(1995)進(jìn)行評(píng)分(最高45分，最低0分)。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)[7]治愈：臨床癥狀體征基本消失，神經(jīng)功能缺損恢復(fù)到正常，日?；顒?dòng)能力恢復(fù)到正常；顯效：臨床癥狀體征明顯改善，神經(jīng)功能缺損顯著好轉(zhuǎn)，日常活動(dòng)能力逐步恢復(fù)；進(jìn)步：臨床癥狀體征、日?；顒?dòng)能力和神經(jīng)功能缺損等較治療前均有改善；無效：病情無恢復(fù)或逐步惡化。好轉(zhuǎn)為治愈+顯效+進(jìn)步。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 發(fā)病前，兩組CSS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。T3、T7、T14時(shí)，兩組CSS評(píng)分降低(P<0.05或P<0.01)。T7、T14時(shí)觀察組CSS評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.2 兩組患者炎癥因子變化比較 T0時(shí)，兩組血清中炎癥因子NGAL、IL-18、MCP-1比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。T14時(shí)，對(duì)照組上述指標(biāo)降低(P<0.05)；T7、T14時(shí)，觀察組上述指標(biāo)降低(P<0.05或P<0.01)。T7、T14時(shí)，觀察組NGAL低于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)；T14時(shí)，觀察組IL-18、MCP-1低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者各時(shí)點(diǎn)CSS評(píng)分比較

注：與T0時(shí)比較，*P<0.05，**P<0.01；與對(duì)照組比較，#P<0.05

表3 兩組患者M(jìn)CP-1、IL-1β、NGAL表達(dá)水平比較

注：與T0時(shí)比較，*P<0.05，**P<0.01；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.3 兩組臨床療效比較 觀察組的臨床治療總有效率(92.73%)高于對(duì)照組(78.18%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組臨床療效比較[例(%)]

注：與對(duì)照組比較*χ2=4.68，P=0.03

2.4 不良反應(yīng) 患者對(duì)紅花黃色素注射液具有良好的依從性，治療1個(gè)療程后檢測兩組患者血常規(guī)、凝血功能等的異常變化，肝腎功能(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酐)未見明顯損害。

3 討論

炎癥反應(yīng)在急性缺血性腦損傷的發(fā)病機(jī)制發(fā)揮了重要作用，但其潛在機(jī)制尚不明確[8]。隨著目前對(duì)腦梗死病理生理機(jī)制研究的深入，研究者已經(jīng)認(rèn)識(shí)到急性腦缺血早期導(dǎo)致的炎性反應(yīng)是中心梗死區(qū)域和其周圍缺血半暗帶神經(jīng)元損傷的重要機(jī)制之一。ACI發(fā)生后，炎癥免疫反應(yīng)隨之被激活。參與炎癥免疫反應(yīng)的細(xì)胞主要是巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等，其所釋放的炎癥介質(zhì)主要包括白介素類(IL-1、IL-6、IL-10、IL-18)、IFN-γ和TNF-α等[9]。腦組織損傷后激活的免疫介質(zhì)釋放出大量的炎癥信號(hào)引發(fā)一系列復(fù)雜的病理反應(yīng)事件，是體內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞死亡的重要因素[10]。腦缺血后打破了體內(nèi)炎癥反應(yīng)平衡,炎癥因子的大量釋放加重了缺血性腦損傷[11]。隨后發(fā)生炎癥級(jí)聯(lián)免疫反應(yīng)，繼而導(dǎo)致腦組織損傷不斷加重的惡性循環(huán)。因此，探討如何減少ACI后炎癥因子的發(fā)生，改善神經(jīng)功能缺損，對(duì)ACI的早期治療和預(yù)后康復(fù)評(píng)價(jià)均具有重要臨床意義。

NGAL是新型的分泌型蛋白、lipocalin家族成員之一，又稱為噬鐵蛋白或脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2，與炎癥免疫反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、組織重構(gòu)和細(xì)胞分化等密切相關(guān)[12]。其可誘導(dǎo)白細(xì)胞內(nèi)顆粒如白細(xì)胞介素、趨化因子等一系列細(xì)胞因子的分泌有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，血清中NGAL水平與冠狀動(dòng)脈狹窄、糖尿病、冠心病等心腦血管疾病關(guān)系密切[13]。IL-18多由內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生，是重要的促炎因子，在腦動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展以及斑塊的脫落、破裂等病理過程中發(fā)揮重要作用，對(duì)它的檢測有助于判斷ACI患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后情況[14-15]。MCP-1主要由白細(xì)胞和造血微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞分泌，是一種前炎性因子，可在缺氧、損傷、感染、免疫反應(yīng)等情況下趨化單核細(xì)胞，大量分泌釋放各種炎性因子，導(dǎo)致大量炎性因子在腦組織的受損局部聚集和不斷活化，進(jìn)一步加重腦損傷[16]。因此，對(duì)于ACI患者，降低NGAL、IL-18、MCP-1水平將得到較好的臨床效果。藥理研究發(fā)現(xiàn)，紅花黃色素注射液不同劑量均可改善急性腦缺血大鼠模型行為學(xué)評(píng)分，降低大鼠血清TNF-α、IL-6水平，通過抗炎減輕腦水腫、改善受損腦組織而發(fā)揮腦保護(hù)的作用[17]。研究表明，紅花黃色素能起到抗炎、神經(jīng)元保護(hù)作用[18-19]，其可顯著抑制MCAO模型大鼠中 TLR4 的表達(dá)，有效上調(diào)大鼠海馬區(qū)和皮質(zhì)區(qū)神經(jīng)元腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)[20]；另外，紅花黃色素可在一定程度上通過抑制Toll樣受體9通路以及p38 MAPK 通路起到抑制NF-κB激活的作用[21-22]。

本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用紅花黃色素注射液治療1個(gè)療程后，觀察組CSS評(píng)分較對(duì)照組明顯下降，說明紅花黃色素可顯著改善老年ACI患者神經(jīng)功能缺損癥狀，有效改善患者的預(yù)后，且紅花黃色素組的總治療有效率高于常規(guī)治療組。此外，應(yīng)用紅花黃色素注射液治療后老年ACI患者的炎性因子NGAL、IL-18、MCP-1、CRP水平明顯低于對(duì)照組，說明紅花黃色素可能通過降低NGAL、IL-18和MCP-1等致炎因子水平，起到防治老年ACI的作用。本研究與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果類似。綜上所述，紅花黃色素注射液治療老年ACI的作用機(jī)制可能是通過降低NGAL、IL-18和MCP-1等致炎因子水平，減輕炎性反應(yīng)，改善神經(jīng)功能缺損，促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)而起到腦保護(hù)作用，有較高的臨床價(jià)值。