張國(guó)磊，劉 健，忻 凌，萬(wàn) 磊，黃 旦，孫艷秋

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥230038； 2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥230031）

風(fēng)濕病是指影響骨、關(guān)節(jié)及其周?chē)浗M織，如肌肉、滑囊、肌腱和神經(jīng)等的一組疾?。?］，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）、強(qiáng)直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎等疾病。風(fēng)濕病的常見(jiàn)并發(fā)癥之一為骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis，OP），OP 是以單位體積內(nèi)骨量減少、骨組織結(jié)構(gòu)受損、骨強(qiáng)度降低、骨脆性增加及骨折危險(xiǎn)度升高為特征的一種全身骨代謝障礙的疾?。?-3］。炎癥活動(dòng)是風(fēng)濕病患者骨量丟失的主要原因，易造成OP 的發(fā)生［4］，而風(fēng)濕性疾病患者糖皮質(zhì)激素的使用亦是繼發(fā)OP的原因之一［5］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，RA 患者OP 發(fā)生率為56.7%（34/60），在老年和絕經(jīng)后女性中更為明顯［6］。對(duì)風(fēng)濕病進(jìn)行治療的同時(shí)，需要重視解決OP 這一問(wèn)題。目前西醫(yī)對(duì)風(fēng)濕病與OP 尚缺乏特效治療，西藥雖有一定療效，但存在副作用較大、價(jià)格高昂等問(wèn)題［7］。故而尋求有效的中醫(yī)藥治療對(duì)促進(jìn)風(fēng)濕病相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的治療、提高患者生活質(zhì)量、減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)有著重要的意義。本研究就安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科治療風(fēng)濕病相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的中藥處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，總結(jié)其用藥特色、規(guī)律與處方經(jīng)驗(yàn)，以期為臨床提供新的治療思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料 選取2012 年6 月1 日-2018年6 月1 日在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科診斷為風(fēng)濕病相關(guān)骨質(zhì)疏松癥2165 例住院患者的10 141 張?zhí)幏健?/p>

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1984 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）修訂的紐約診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］；中醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)國(guó)家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］。

1.1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合風(fēng)濕病西醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合風(fēng)濕病中醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③住院期間使用中藥治療；④經(jīng)過(guò)患者同意且簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他系統(tǒng)疾病、資料信息不完整者和精神病患者。

1.2 方 法

1.2.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理 將符合標(biāo)準(zhǔn)的病例資料錄入“風(fēng)濕科住院病例采集系統(tǒng)”軟件。錄入過(guò)程及審核過(guò)程均由兩人負(fù)責(zé)完成，以確保病例數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。中藥名稱、性味歸經(jīng)及分類參照《中華人民共和國(guó)藥典》［10］和《中藥學(xué)》［11］的標(biāo)準(zhǔn)，防止異名同藥的情況出現(xiàn)。錄入后的數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)處理后再進(jìn)行分析，藥性分為寒、溫、平、涼、熱5 類；藥味分為苦、甘、辛、咸、酸5 類；歸經(jīng)分為脾、胃、肝、腎、心、肺、膽、大腸、膀胱、小腸、心包、三焦12 經(jīng)。

1.2.2 頻數(shù)統(tǒng)計(jì) 利用Excel 2016 進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，性味歸經(jīng)頻率=出現(xiàn)的中藥數(shù)/總中藥數(shù)×100%，用藥頻率=每一味藥的出現(xiàn)處方數(shù)/總處方數(shù)×100%。

1.2.3 核心處方 運(yùn)用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)技術(shù)分析患者處方，根據(jù)處方配伍網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)度以及節(jié)點(diǎn)配伍的權(quán)重分布，能夠發(fā)現(xiàn)處方配伍網(wǎng)絡(luò)的核心節(jié)點(diǎn)及其配伍。

1.2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則 使用SPSS Modeler 14.2 對(duì)使用頻率較高的中藥進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，關(guān)聯(lián)規(guī)則的最小支持度設(shè)置為40%，最小置信度設(shè)置為70%。

1.2.5 倫理要求 本研究經(jīng)過(guò)本院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)后實(shí)施。

2 結(jié) 果

2.1 病例統(tǒng)計(jì)

本研究共收集患者2165 例，涉及353 味中藥和10 141 張?zhí)幏?。其中男?70 例，女性1895例，年齡13～86 歲。男性占比為12.47%，女性占比為87.53%，男女患病比約為1∶7。

2.2 中藥性味統(tǒng)計(jì)

在涉及的353 味中藥中，寒性藥（123 味，34.84%）、溫性藥（117 味，33.14%）、平性藥（86 味，24.36%）是藥性使用頻率排名前3 的藥物。苦味藥（174 味，49.29%）、甘味藥（163 味，46.18%）、辛味藥（132 味，37.39%）是藥味使用頻率排名前3的藥物。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 中藥性味統(tǒng)計(jì)表

2.3 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

在涉及的353 味中藥中，以歸肝經(jīng)藥物為主（188 味，53.26%），其后依次為脾（117 味，33.14%）、胃（113 味，32.01%）和腎（104 味，29.46%）經(jīng)藥物。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)表

2.4 藥物頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

在涉及的10 141 張?zhí)幏街?，使用頻率前20味的中藥分類為健脾化濕類藥：茯苓、薏苡仁、澤瀉、陳皮、姜半夏、白術(shù)、麥芽；活血化瘀藥：丹參、桃仁、紅花、雞血藤、川芎；補(bǔ)益藥：杜仲、山藥、當(dāng)歸、甘草；祛風(fēng)濕藥：威靈仙、豨薟草；清熱解毒藥：蒲公英、白花蛇舌草。結(jié)果見(jiàn)表3。

2.5 核心處方統(tǒng)計(jì)

本研究治療風(fēng)濕病相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的核心處方為：健脾化濕藥：茯苓、薏苡仁、陳皮、姜半夏、澤瀉、麥芽；活血化瘀藥：丹參、桃仁、紅花、雞血藤；補(bǔ)益藥：白術(shù)、山藥、杜仲、甘草；祛風(fēng)濕藥：威靈仙、豨薟草；清熱解毒藥：蒲公英、白花蛇舌草。結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.6 藥物兩項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析

藥物兩項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則中置信度最高的前10 組藥對(duì)組合中前3 組藥對(duì)分別為：紅花與桃仁、蒲公英與白花蛇舌草、茯苓與姜半夏。結(jié)果見(jiàn)表4。

表3 使用頻數(shù)前20 味中藥及其性味、歸經(jīng)

圖1 OP 患者核心處方圖

表4 藥物兩項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

3 討 論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，風(fēng)濕病屬于“痹證”的范疇。中醫(yī)學(xué)雖無(wú)“骨質(zhì)疏松癥”這一病名，但其病因病機(jī)及臨床癥狀與中醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中的“骨痹”“骨痿”等病類似，因此一般將其歸屬于中醫(yī)學(xué)中“骨痹”“骨痿”的范疇。本研究就安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院治療風(fēng)濕病相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的特色總結(jié)如下。

3.1 寒溫并用，辛開(kāi)苦降，甘平為補(bǔ)

本研究結(jié)果表明，處方中寒、溫、平性藥為藥性使用頻率排名前3 的藥物，苦、甘、辛味藥為藥味使用頻率排名前3 的藥物。體現(xiàn)寒溫并用，苦辛并進(jìn)，甘平為補(bǔ)的特點(diǎn)。風(fēng)濕病病情錯(cuò)綜復(fù)雜，劉健教授認(rèn)為風(fēng)濕病的過(guò)程中可以表現(xiàn)為寒熱錯(cuò)雜之證，故采寒溫并用之法［12］?？嗄転a、能燥，有清熱瀉火燥濕之功。風(fēng)濕病活動(dòng)期關(guān)節(jié)疼痛劇烈，多見(jiàn)關(guān)節(jié)紅腫脹痛，而苦味藥通過(guò)發(fā)揮清熱瀉火的功效能起到緩解炎癥反應(yīng)的作用。辛能行、能散，具有發(fā)散、行氣、行血之效。風(fēng)濕病多見(jiàn)關(guān)節(jié)腫大、皮下結(jié)節(jié)等屬氣滯血瘀的癥狀，而辛味藥的使用可通行氣血，散寒止痛?？辔端幋蠖嘹呄虺两担廖端幋蠖嘹呄蛏?。辛開(kāi)苦降，調(diào)暢氣機(jī)，可使氣機(jī)升降復(fù)常，消除風(fēng)濕病痰濕蘊(yùn)結(jié)的癥狀，含“氣順則痰消”之義。甘味藥大多性平，對(duì)風(fēng)濕病、骨質(zhì)疏松癥具有緩急止痛和補(bǔ)益氣血等作用，可使機(jī)體恢復(fù)陰平陽(yáng)秘的狀態(tài)。

3.2 補(bǔ)益肝腎，健脾和胃，重視本始

研究結(jié)果證實(shí)，中藥歸經(jīng)以肝經(jīng)為主，其次為脾、胃、腎經(jīng)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝主筋，腎主骨，脾主四肢，風(fēng)濕病相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生與肝脾胃腎臟虧虛有著密切的關(guān)系［13］。由此可見(jiàn)，本院風(fēng)濕科辨治契合病位。肝在體合筋，肝虛則血不能藏，不能養(yǎng)筋，出現(xiàn)肢體屈伸不利等癥狀；腎主骨生髓，腎虛則髓化無(wú)源，不能充骨，會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)脆弱、易于骨折等癥狀。故本院辨治用藥多使用歸肝、腎經(jīng)藥物，治療亦多從肝腎論治。肝腎精血同源，歸肝、腎經(jīng)藥合用，有強(qiáng)筋壯骨之功，補(bǔ)益肝腎之效。

《內(nèi)經(jīng)》指出“脾主身之肌肉［14］”“清陽(yáng)實(shí)四肢”，筋骨肌肉要恢復(fù)其正常的功能，就必須有充足的氣血營(yíng)養(yǎng)，所以治療必須重視后天脾胃。脾胃功能正常，則筋骨隆盛，肌肉壯實(shí)。若脾虛氣血乏源，四肢營(yíng)養(yǎng)不足，痿廢不用，則發(fā)為骨痹［15］。本院風(fēng)濕科治療OP，謹(jǐn)遵《內(nèi)經(jīng)》“治痿獨(dú)取陽(yáng)明”之旨，重視調(diào)治脾胃在痿證治療中的作用。同時(shí)，健脾益胃藥的運(yùn)用可有效防止西藥所產(chǎn)生的消化性潰瘍、骨質(zhì)疏松等副作用，促進(jìn)藥物的吸收，正所謂“存得一分胃氣，便存得一分生機(jī)”。

3.3 溫清消補(bǔ)共用，攻補(bǔ)兩法兼施

研究發(fā)現(xiàn)，健脾化濕藥、活血化瘀藥、補(bǔ)益藥、祛風(fēng)除濕藥和清熱解毒藥共同組成本院風(fēng)濕科治療風(fēng)濕病相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的核心處方。健脾藥、補(bǔ)益藥的運(yùn)用體現(xiàn)“八法”中的“溫法”“補(bǔ)法”，化濕藥、活血化瘀藥、祛風(fēng)除濕藥和清熱解毒藥的運(yùn)用體現(xiàn)“八法”中的“清法”“消法”。溫清消補(bǔ)合用，攻補(bǔ)兩法兼施。化痰祛瘀治其標(biāo)，正氣得存治其本，標(biāo)本同治。風(fēng)濕病相關(guān)骨質(zhì)疏松癥多表現(xiàn)為正虛邪實(shí)之候，故通過(guò)攻補(bǔ)兩法，可祛除外感風(fēng)寒濕熱等邪，扶助人體內(nèi)在臟腑正氣，正所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”。

無(wú)論是前20 味使用頻率最高的中藥，還是核心處方，其中健脾化濕藥、活血化瘀藥和補(bǔ)益藥都占據(jù)相當(dāng)大的比例。故我們認(rèn)為風(fēng)濕病相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的產(chǎn)生與脾虛濕盛、瘀血閉阻和肝脾腎虧虛有著較大的關(guān)系。脾虛則氣血生化無(wú)源，骨骼失于濡養(yǎng)；脾虛失于健運(yùn)，濕聚成痰，瘀血閉阻，精微物質(zhì)不能輸布于關(guān)節(jié)、骨骼，則功能失養(yǎng)；而痰可礙血，瘀可化水，痰瘀交阻，痹于關(guān)節(jié)、骨骼，則又可見(jiàn)關(guān)節(jié)腫脹疼痛等風(fēng)濕病的癥狀。

3.4 配伍嚴(yán)謹(jǐn)，善用藥對(duì)

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果可知，在置信度最高的10組藥對(duì)中，紅花與桃仁、蒲公英與白花蛇舌草、陳皮與姜半夏為其中較具有代表性的藥對(duì)。清代醫(yī)家王清任善用桃仁、紅花治療多種血瘀證，無(wú)論寒熱均可使用［16］。紅花、桃仁合用，使活血化瘀之功更著，可顯著消除風(fēng)濕病相關(guān)骨質(zhì)疏松癥患者瘀血閉阻等見(jiàn)關(guān)節(jié)、皮下瘀斑結(jié)節(jié)的癥狀，正所謂“血中瘀滯用桃紅”。蒲公英配伍白花蛇舌草，共增清熱解毒之效，適用于風(fēng)濕病中熱毒較盛者。陳福星等［17］研究結(jié)果表明，蒲公英多糖能促進(jìn)小鼠免疫器官的生長(zhǎng)發(fā)育，從而提高小鼠的免疫功能。王宇翎等［18］實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，白花蛇舌草中的總黃酮成分對(duì)小鼠耳腫脹所致的毛細(xì)血管通透性增高有一定抑制作用，同時(shí)對(duì)大鼠足爪腫脹亦有明顯的抑制作用。陳皮、半夏為痰濕阻滯常用之藥對(duì)，為“二陳湯”基本組合。兩藥相合，化痰濕之力尤勝、健脾和胃之功更著［19］，可明顯消除風(fēng)濕病見(jiàn)痰濁蘊(yùn)結(jié)的證候。孫亞男等［20］研究發(fā)現(xiàn)，陳皮、半夏組合能顯著清除自由基，增加細(xì)胞內(nèi)活性氧，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增生和凋亡。我們團(tuán)隊(duì)既往研究發(fā)現(xiàn)，以健脾化濕為大法治療本病，并適時(shí)配合活血化瘀、補(bǔ)益肝腎、祛風(fēng)除濕和清熱解毒之法，臨床能夠收到顯著療效［21-22］。

綜上，本院風(fēng)濕科尊崇經(jīng)典，博采百家，秉承新安醫(yī)學(xué)治痹思想，認(rèn)為風(fēng)濕病相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的病機(jī)以脾虛濕盛、風(fēng)寒濕熱痹阻、痰瘀互結(jié)、肝腎虧虛等為主。注重辨證論治，治療圓機(jī)活法，從肝脾胃腎臟論治，先后天互資，治療上以健脾化濕為主，適當(dāng)配合活血化瘀、補(bǔ)益肝腎、祛風(fēng)除濕和清熱解毒之法，臨床療效頗為顯著。中藥處方契合病機(jī)，配伍嚴(yán)謹(jǐn)，善用藥對(duì)，臨床堪以效仿。