王海梅 田啟威 楊仕平

摘 要： 谷胱甘肽（GSH）是一種普遍存在的生物硫醇，具有清除毒素、維持氧化還原穩(wěn)態(tài)和調(diào)控基因的作用，GSH的異常水平可能是多種疾病的觸發(fā)因素.過渡金屬氧化物二氧化錳（MnO₂）具有很強(qiáng)的氧化能力，能被GSH還原為Mn²⁺，可用于磁共振成像（MRI）以及腫瘤治療.GSH和MnO₂之間的氧化還原反應(yīng)已成為科研工作者不斷研究和探索的方向.綜述了GSH和MnO₂的氧化還原反應(yīng)的最新研究進(jìn)展.

關(guān)鍵詞： 谷胱甘肽（GSH）; 二氧化錳（MnO₂）; 氧化還原反應(yīng); 腫瘤診斷; 腫瘤治療

中圖分類號： O 614.33? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A? 文章編號： 1000-5137（2020）02-0203-16

Application of redox reaction of glutathione and manganese dioxide in biological field

WANG Haimei， TIAN Qiwei^*， YANG Shiping^*

（College of Chemistry and Materials Science，Shanghai Normal University，Shanghai 200234，China）

Abstract： Glutathione（GSH）is a ubiquitous biothiol that has the effect of scavenging toxins，maintaining redox homeostasis and gene regulation.Therefore，abnormal levels of GSH may be the trigger for many diseases.Transition metal oxide manganese dioxide （MnO₂） has strong oxidizing ability and can be reduced to Mn²⁺by GSH，which can be used for magnetic resonance imaging （MRI） and tumor treatment.The redox reaction between GSH and MnO₂has become a research and exploration direction for researchers.Based on this，this paper reviews the latest research progress of redox reactions of GSH and MnO₂.

Key words： glutathione（GSH）; manganese dioxide（MnO₂）; redox reaction; tumor diagnosis; tumor treatment

0 引 言

L-γ-谷氨酰基-1-半胱氨?；?甘氨酸（谷胱甘肽，GSH）是生物系統(tǒng)中最廣泛的非蛋白質(zhì)硫醇物種^[1-3].它是一種重要的內(nèi)源性抗氧化劑，在防御毒素、維持生物體內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)中起著至關(guān)重要的作用^[4].通常情況下GSH以還原形式存在，被氧化后可轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽二硫物（GSSG），即GSH的氧化形式.GSH或GSSG水平的異常與許多臨床疾病相關(guān)，如阿爾茨海默癥、帕金森、肝損傷、糖尿病、癲癇、動脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎、衰老和多種類型的癌癥^{[3，5-6]}.因此，GSH的測定和定量檢測具有良好的生物學(xué)和臨床意義，這已成為重要的研究課題，并受到研究者們的高度關(guān)注.

二氧化錳（MnO₂）是一種重要的過渡金屬氧化物，具有很強(qiáng)的氧化能力，可以通過某些分子還原成Mn²⁺，包括GSH、二硫蘇糖醇（DTT）和抗壞血酸（AA）^[7].由于錳元素是人體必需微量元素之一^[8]，因此基于Mn²⁺的納米粒子（NPs）和MnO₂納米材料，在檢測細(xì)胞內(nèi)GSH濃度和藥物傳遞中得到廣泛應(yīng)用.

本文作者主要綜述了GSH和MnO₂的氧化還原反應(yīng)在生物領(lǐng)域上的應(yīng)用，包括GSH的檢測、腫瘤的診斷和治療.

1 MnO₂與GSH的反應(yīng)機(jī)理

細(xì)胞中大多數(shù)GSH（1～10 mmol·L^-1）通常存在于細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞質(zhì)也是GSH合成的主要位置.細(xì)胞核中的GSH維持著DNA修復(fù)和表達(dá)所需的關(guān)鍵巰基蛋白的穩(wěn)定^[9].GSH的氧化和還原形式影響著機(jī)體的平衡狀態(tài)^[10].因此，許多研究人員通過測定GSH/GSSG的比例來估計(jì)系統(tǒng)的氧化還原穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而評估機(jī)體的健康狀況.

MnO₂中的Mn原子以八面體幾何形狀配位到6個氧原子中^[11]，并且與水環(huán)境隔離，抑制了與質(zhì)子的交換，因此是低的橫向（T₁）和縱向（T₂）加權(quán)磁共振造影劑.同時MnO₂具有很強(qiáng)的氧化能力，能被GSH還原成Mn²⁺.Mn²⁺是順磁性的，通過縮短水自旋-晶格弛豫時間常數(shù)，充當(dāng)優(yōu)異的磁共振成像（MRI）造影劑.MnO₂造影劑的存在改變了氫質(zhì)子的弛豫時間，提高M(jìn)RI的敏感性和分辨率.在機(jī)體中，GSH和MnO₂之間的氧化還原反應(yīng)如下^[12-14]：

MnO₂+2GSH+2H⁺?Mn²⁺+GSSG+2H₂O.

2 MnO₂的結(jié)構(gòu)與特點(diǎn)

MnO₂是一種重要的過渡金屬氧化物，MnO₂具有多種不同的晶型，結(jié)構(gòu)復(fù)雜.MnO₂是由[MnO₆]八面體構(gòu)成的，該結(jié)構(gòu)單元按照不同的連接方式可以形成不同的晶體結(jié)構(gòu)^[15].在基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)[MnO₆]八面體中，6個氧原子分別處于八面體的頂點(diǎn)上，Mn原子居于八面體的中心.由于MnO₂的[MnO₆]八面體的棱的連接方式不同，可形成單鏈、雙鏈和多鏈結(jié)構(gòu)，鏈之間再由八面體的共頂角相連接，因此可以形成平行于C軸方向上的、由[MnO₆]八面體晶格包圍而成的一種無限長的一維孔洞材料.這種一維孔洞結(jié)構(gòu)被稱為隧道結(jié)構(gòu).隧道的不同形狀代表了不同的MnO₂晶體，包括α-，β-和γ-晶型，3種MnO₂晶體結(jié)構(gòu)如圖1所示.

為了更直觀地表示這種一維隧道結(jié)構(gòu)，根據(jù)隧道形狀的不同給材料命名為T[m×n]，其中T表示材料為隧道結(jié)構(gòu)，m和n則表示隧道橫截面的長和寬，即[MnO₆]八面體的棱長的倍數(shù).下面簡單介紹一些主要MnO₂晶型.

2.1 α-MnO₂

MnO₂結(jié)構(gòu)具有一維T[2×2]隧道，這種隧道通過共用MnO₂八面體[MnO₆]的角和邊形成八面體雙鏈.這種隧道結(jié)構(gòu)的橫截面積較大，能夠容納較大的陽離子，如Ba²⁺，K⁺，Pb²⁺，Na⁺和NH⁴⁺等陽離子，容納的陽離子可以增強(qiáng)其隧道的穩(wěn)定性.根據(jù)摻入隧道中的陽離子的不同，可以形成不同成分的α相的MnO₂，如硬錳礦、軟錳礦、鉛硬錳礦等不同礦種^[16].此外，這種中央隧道中的陽離子很容易被其他陽離子所取代.因此，α-MnO₂材料具有豐富的化學(xué)性質(zhì).

2.2 β-MnO₂

β-MnO₂結(jié)構(gòu)具有一維T[1×1]隧道，該隧道通過共用[MnO₆]八面體棱形成八面體單鏈，所有八面體都是等同的，平均每個Mn-O原子間距為0.186 nm，具有四方晶系的金紅石結(jié)構(gòu).

2.3 γ-MnO₂

在MnO₂的隧道結(jié)構(gòu)中，當(dāng)一維隧道結(jié)構(gòu)趨向無窮大時，即形成二維層狀結(jié)構(gòu).通過八面體[MnO₆]以共用棱的方式連接形成層片，層與層之間由一些陽離子支撐.根據(jù)層間距的不同，會形成多種不同結(jié)構(gòu)，如層間距為0.7 nm的層狀MnO₂被稱為水鈉錳礦，層間距為1.0 nm的層狀MnO₂被稱為布塞爾礦.這種層狀結(jié)構(gòu)的納米材料一般有金屬離子填充，易形成離子通道.

3 MnO₂的制備方法

MnO₂具有豐富的晶型，不同的方法可合成出不同形貌的納米材料，如納米片、納米管、納米針、納米帶等不同形狀.MnO₂的主要制備方法有水熱法、溶膠凝膠法、熔鹽法、共沉淀法和電沉積法.

3.1 水熱法

MA等^[17]采用典型的水熱法制備MnO₂納米帶，通過將Mn₂O₃粉末分散于NaOH水溶液中，然后將溶液密封并在170 ℃下加熱12 h至1周.通過這種制備方法可以自組裝成束，得到較窄尺寸的分散體.低溫控制水熱法可以避免高溫條件下的劣勢，WANG等^[18]通過低溫水熱法將S₂O₈^2-氧化Mn²⁺的反應(yīng)來制備MnO₂納米結(jié)構(gòu)，此方法沒有采用催化劑或者模板，操作簡單、產(chǎn)物易得.為了制得粒徑可控的MnO₂納米材料，ZHENG等^[19]通過簡單的水熱法，在聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）的存在下，用NaClO₃氧化MnSO₄，成功制備了直徑在200～500 nm范圍內(nèi)，粒徑可控的MnO₂納米材料.此外，通過調(diào)整材料比例也可制備長度達(dá)到幾微米的單晶MnO₂納米管.該實(shí)驗(yàn)制備方法也為其他一維單晶納米管材料提供了一種新的通用途徑.

3.2 凝膠溶膠法

使用水熱和氧化還原反應(yīng)方法可制備的產(chǎn)物數(shù)量是有限的.制備納米級和金屬取代的MnO₂八面體分子篩（OMS）材料需要更快、更便宜的合成路線.LIU等^[20]報(bào)告了一種新型的溶膠-凝膠輔助固態(tài)方法，以合成納米棒、納米針和納米線等不同形狀的MnO₂納米材料.在合成中，利用硝酸鹽陰離子的氧化性將Mn（II）氧化為更高的氧化態(tài)（III或IV），同時使用交聯(lián)劑，如聚乙烯醇（PVA）、甘油或葡萄糖，來控制納米材料的尺寸.該合成途徑不僅縮短了制備時間，而且簡化了制備過程.產(chǎn)物的量僅受反應(yīng)容器大小的限制，這使得該方法非常適合規(guī)?；a(chǎn).

4.2 負(fù)載金屬納米簇

g-C₃N₄/MnO₂納米復(fù)合材料傳感器對GSH表現(xiàn)出良好的檢測效果，然而，g-C₃N₄/MnO₂納米復(fù)合材料的合成條件苛刻，例如高溫（550）和強(qiáng)酸處理.因此，仍非常需要尋求簡單、易操作、環(huán)保和低成本的測定GSH的熒光納米材料.先前報(bào)道表明牛血清白蛋白（BSA）可以作為模板形成具有高度抗氧化性的熒光銅納米簇（Cu NCs），所獲得的Cu NCs在膠態(tài)分散體中具有光致發(fā)光和高度穩(wěn)定的特性^[35].基于以上基礎(chǔ)，WANG等^[36]通過使用BSA作為模板，一步化學(xué)還原方法合成了高熒光Cu NCs.MnO₂NSs有效地淬滅Cu NCs的熒光.然而，加入GSH后，MnO₂可以還原成Mn²⁺，從而抑制MnO₂NSs誘導(dǎo)熒光淬滅效應(yīng).開發(fā)的傳感器對GSH進(jìn)行靈敏度和選擇性檢測，在最佳條件下，線性范圍為0～300 mmol·L^-1，檢測限為100 nmol·L^-1.

過渡金屬配合物具有廣闊的應(yīng)用前景，其具有生物靶標(biāo)傳感和細(xì)胞成像的優(yōu)勢，以及磷光壽命長、合成簡單、可調(diào)光物理性質(zhì)和較大的斯托克斯位移等特點(diǎn).基于此，DONG等^[7]探究了MnO₂NSs對銥（Ir，III）配合物的淬滅能力，用于GSH的檢測，如圖4所示.設(shè)計(jì)的檢測平臺對GSH表現(xiàn)出高度的敏感性和特異性，并且成功地用于活斑馬魚的GSH分布成像檢測.與以前報(bào)道的GSH檢測方法相比，該平臺易于操作，并為生物分析領(lǐng)域的其他生物分子靶標(biāo)提供了新的檢測策略.

4.3 負(fù)載二氧化硅（SiO₂）納米物質(zhì)

由于SiO₂中的氧原子可以通過分子間氫鍵或配位鍵與金屬M(fèi)n結(jié)合^[37]，基于此，SUN等^[38]通過在量子點(diǎn)@二氧化硅（QD@SiO₂）上原位生長MnO₂NSs進(jìn)行GSH檢測和實(shí)時活細(xì)胞成像.由于FRET，MnO₂NSs的生長有效地淬滅了QD@SiO₂的熒光發(fā)射.GSH還原MnO₂分解成Mn²⁺，QD@SiO₂的發(fā)光在幾分鐘內(nèi)大大恢復(fù)，納米探針對GSH的測定顯示出良好的靈敏度和選擇性，并成功應(yīng)用于GSH的細(xì)胞監(jiān)測和實(shí)時成像.

為了擴(kuò)大GSH和MnO₂氧化還原反應(yīng)的應(yīng)用，MENG等^[39]以雙光子（TP）介孔二氧化硅（MS）為熒光納米探針，通過靜電作用在熒光納米探針表面吸附MnO₂NSs，用于水溶液和生命系統(tǒng)中GSH熒光成像檢測.同時該納米探針成功應(yīng)用于TP熒光成像，可監(jiān)測活細(xì)胞和組織細(xì)胞中GSH的變化.后將其應(yīng)用于活細(xì)胞和肝組織中GSH的TP激發(fā)熒光成像，實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人滿意.

4.4 負(fù)載聚合物納米發(fā)光物質(zhì)

多巴胺（PDA）是調(diào)節(jié)大腦各種生物學(xué)功能的重要中樞神經(jīng)系統(tǒng)的兒茶酚胺神經(jīng)遞質(zhì).PDA的兒茶酚在氧化應(yīng)激或堿性條件下易氧化成醌衍生物，并能自聚合成聚PDA納米粒子（PDA NPs）.而MnO₂的存在，PDA也能迅速被氧化成其醌衍生物，并自動聚合成熒光PDA NPs.但GSH存在時，MnO₂被還原成Mn²⁺，這將抑制熒光PDA NPs的形成.因此，使用熒光PDA NPs作為熒光信號指示劑，根據(jù)熒光PDA的信號強(qiáng)度，可以容易地檢測出GSH的濃度.該傳感器對GSH分析顯示出良好的感測性能，在0～350 μmol·L^-1的范圍內(nèi)具有很寬的線性響應(yīng)，而檢測限低至1.5 μmol·L^-1.該方法具有理想的選擇性，對GSH的影響超過其他潛在的干擾物種.

聚合物點(diǎn)（PDs）作為CD系列中的新興物質(zhì)，具有更好的光穩(wěn)定性、生物相容性、優(yōu)異的光物理性質(zhì)和較低的成本等特點(diǎn)^[40].PDs在紫外線激發(fā)下通常會發(fā)出強(qiáng)烈的藍(lán)色熒光.然而，生物基質(zhì)中常見的自發(fā)熒光和紫外線激發(fā)光對生物組織潛在的光損傷會嚴(yán)重干擾藍(lán)色熒光，限制了其在生物系統(tǒng)中的進(jìn)一步應(yīng)用.

為了克服這一問題，HAN等^[41]通過使用對苯二酚和乙二胺作為前體進(jìn)行自氧化和自聚合反應(yīng)，可以合成具有強(qiáng)烈綠色熒光的PDs.將制備好的PDs用作熒光指示劑，將MnO₂NSs用作GSH識別單元和熒光淬滅劑，以構(gòu)建用于分析GSH的聚合物點(diǎn)和二氧化錳（PDs-MnO₂）的納米傳感器.該納米傳感器已成功應(yīng)用于人血清中GSH的檢測.

4.5 負(fù)載有機(jī)熒光染料

有些有機(jī)熒光團(tuán)能表現(xiàn)出異常的發(fā)射行為，它們在分子溶解狀態(tài)下不發(fā)光或發(fā)較弱的熒光，但當(dāng)它們處于聚集狀態(tài)時會變成高熒光發(fā)射體.這種不尋常的熒光現(xiàn)象被稱為聚集誘導(dǎo)發(fā)射（AIE）.ZHANG等^[11]首次報(bào)道了無標(biāo)記的MnO₂NSs輔助AIE-二氧化硅納米粒子（AIE-SiO₂NPs）探針，用于高靈敏的GSH熒光“開啟”檢測，如圖5所示.合成的陰離子四苯乙烯衍生物3（TPE3），用作AIE活性探針，可以在未涂覆的氨基官能化的SiO₂NPs上聚集形成AIE-SiO₂NPs并發(fā)出強(qiáng)熒光.帶負(fù)電的MnO₂NSs被用作氨基官能化的SiO₂NPs的正電荷保護(hù)劑和GSH的識別單元.GSH的存在可以選擇性地將MnO₂NSs還原成Mn²⁺，從而釋放出氨基官能化的SiO₂NPs，并暴露其正電荷.因此，TPE3可以在暴露的氨基官能化的SiO₂NPs上聚集以形成AIE-SiO₂NPs，并發(fā)出強(qiáng)熒光.所提出的測定法簡單、快速、成本低，且高度靈敏，GSH的檢測限為200 nmol·L^-1.

YAO等^[14]使用2-（N-嗎啉代）乙磺酸（MES）還原KMnO₄制備MnO₂NSs.在MnO₂NSs的存在下，鄰苯二胺（ODPA）可以被氧化為2，3-二氨基吩嗪（OPDAox），能輸出熒光信號.然而，GSH可以將MnO₂NSs還原為Mn²⁺，并顯著抑制OPDAox的形成，從而降低熒光信號，用于靈敏地檢測GSH.重要的是，相對于其他不同的電解質(zhì)和生物分子，該方法顯示出對GSH的選擇性反應(yīng)，可進(jìn)一步用于檢測實(shí)際生物樣品（例如細(xì)胞提取物）中的GSH.

4.6 負(fù)載UCNPs

與常規(guī)的有機(jī)熒光材料相比，UCNPs具有獨(dú)特的化學(xué)和發(fā)光特性，主要表現(xiàn)在：1） 它們具有高光穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性;2） 與紫外線（UV）激發(fā)源相比，近紅外（NIR）激發(fā)源（通常為980 nm）具有更高的組織穿透深度，并且對生物樣品的損害較小;3） NIR激發(fā)技術(shù)具有非褪色和非自發(fā)熒光測定，從而提高了信噪比.這些優(yōu)勢使UCNPs對生物標(biāo)記和生物傳感特別有吸引力.基于此，DENG等^[1]使用鑭系元素?fù)诫s的UCNPs的NIR輻射轉(zhuǎn)換成可見光，為檢測GSH提供了另一種方法，如圖6所示.在這種方法中，將UCNPs表面上形成的MnO₂NSs用作上轉(zhuǎn)換發(fā)光的有效淬滅劑.通過GSH和MnO₂高靈敏的氧化還原反應(yīng)和UCNPs的非自發(fā)熒光測定，證明了對活細(xì)胞中GSH水平的監(jiān)測.這一發(fā)現(xiàn)對藥物靶向和基因傳遞提供了有效策略.

4.7 負(fù)載持久發(fā)光納米粒子（PLNPs）

在檢測細(xì)胞或組織的GSH時，會出現(xiàn)選擇性低、分析時間長、低波長激發(fā)光對組織的穿透力弱以及在外部光照下來自細(xì)胞和組織的自發(fā)熒光的干擾等問題.為了克服這些問題，LI等^[42]引入了PLNPs作為發(fā)光單元，開發(fā)了一種使用MnO₂修飾的PLNPs的新型納米探針.PLNPs具有獨(dú)特的光學(xué)性質(zhì)，當(dāng)在PLNPs表面形成MnO₂NSs時，可以通過FRET有效淬滅PLNPs的持續(xù)發(fā)光.在少量GSH的存在下，MnO₂NSs可以還原為Mn²⁺，而MnO₂誘導(dǎo)的淬滅作用可以逆轉(zhuǎn)，從而恢復(fù)了PLNPs的持久發(fā)光.持久的發(fā)光特性可以允許在沒有外部激發(fā)的情況下進(jìn)行檢測和成像，并且避免源自原位激發(fā)的背景噪聲.實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該新型納米探針在活細(xì)胞和體內(nèi)都具有良好的GSH檢測性能.

5 用于腫瘤的診斷和治療

研究表明，在一些癌細(xì)胞中GSH的濃度至少比正常細(xì)胞高4倍.GSH作為一種優(yōu)良的生物刺激因子，在構(gòu)建藥物遞送納米系統(tǒng)、選擇性細(xì)胞內(nèi)釋放和特異性釋放癌細(xì)胞方面受到了極大的關(guān)注.到目前為止，已經(jīng)報(bào)道了使用一些材料作為載體的各種GSH響應(yīng)控制釋放系統(tǒng)，包括聚合物囊泡、膠束、無機(jī)納米材料和納米凝膠等^[43].但幾乎所有報(bào)道的系統(tǒng)都采用二硫鍵作為GSH的敏感連接體，通過2個硫醇的氧化或硫代變換反應(yīng).然而，二硫鍵的合成過程耗時且復(fù)雜，從而限制了其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，這促使研究者們尋找快速簡便的策略來構(gòu)建GSH觸發(fā)機(jī)制.

近年來，由于MnO₂具有高表面積、良好的循環(huán)穩(wěn)定性和強(qiáng)又寬的光吸收等特性，引起了人們廣泛的關(guān)注.主要研究領(lǐng)域包括生物傳感器、電池、超級電容器、催化劑和氣體傳感器^[44].此外，MnO₂還能被GSH還原為具有良好的T₁加權(quán)MRI效果的Mn²⁺，為腫瘤的檢測提供一種高分辨率、高組織穿透性和精準(zhǔn)的軟組織的成像方式.在腫瘤治療方面，MnO₂納米材料已用于腫瘤的光動力治療（PDT）、光熱治療（PTT）、化學(xué)動力學(xué)治療（CDT）和聲動力治療（SDT）.

5.1 腫瘤的診斷

分子成像是早期檢測惡性腫瘤的有力工具.將2種或多種成像技術(shù)協(xié)同組合，能夠解決腫瘤診斷中的敏感性、分辨率和組織穿透性等多種問題.例如，MRI具有較高的空間分辨率和組織穿透性，但敏感性較差.熒光信號具有較差的組織穿透性，但它具有亞細(xì)胞分辨率和單細(xì)胞敏感性的能力.ZHAO等^[45]首次開發(fā)了一種新型雙活化MRI/熒光雙模式成像平臺，該策略使用熒光染料Cy5作為適體標(biāo)記，在MnO₂NSs上用作納米探針，進(jìn)行腫瘤成像和靶向腫瘤細(xì)胞.腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)的GSH誘導(dǎo)MnO₂降解產(chǎn)生Mn²⁺，并釋放Cy5標(biāo)記的適體.一方面，釋放Cy5標(biāo)記的適體可用于熒光成像;另一方面，產(chǎn)生的Mn²⁺用作MRI的造影劑以增加對比度信號，可用作腫瘤細(xì)胞雙響應(yīng)的熒光/MRI診斷平臺.該檢測平臺為早期腫瘤的診斷提供了更可靠的檢測方案.為了提高納米粒子的分散性和生物相容性，F(xiàn)U等^[46]通過簡單的方法合成了多功能透明質(zhì)酸-MnO₂納米粒子（HA-MnO₂NPs）.其中具有生物相容性和生物降解的HA既作為還原劑又作為分散劑.此外，還用作靶向配體特異性結(jié)合膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的CD44受體^[47].由于MnO₂對腫瘤內(nèi)源性H₂O₂和GSH的高反應(yīng)性，HA-MnO₂NPs產(chǎn)生的Mn²⁺可用于腫瘤的靶向MRI檢測，原位產(chǎn)生的O₂可同時用于緩解膠質(zhì)瘤缺氧性.實(shí)驗(yàn)表明，靜脈注射后，HA-MnO₂NPs同樣表現(xiàn)出很高的成像敏感性，可在長達(dá)3 d的時間內(nèi)通過MRI檢測出小鼠顱內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤.顱內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）表達(dá)的下調(diào)證實(shí)了HA-MnO₂ NPs對腫瘤缺氧的持續(xù)減緩作用.這些結(jié)果表明，HA-MnO₂NPs可用于靈敏性和針對性地檢測腦膠質(zhì)瘤，同時減輕腫瘤缺氧.

5.2 腫瘤的治療

5.2.1 PDT

傳統(tǒng)的腫瘤治療包括手術(shù)切除、化療和放療.但是，這些傳統(tǒng)的治療方式給病人帶來了極大的痛苦，且費(fèi)用高昂.開發(fā)新型的腫瘤治療方式已成為研究者們的首要問題.與傳統(tǒng)的腫瘤治療相比，PDT是光療法的一種形式，主要是通過光敏劑在光照下產(chǎn)生活性氧物質(zhì)來殺死癌細(xì)胞，是一種以高特異性殺死腫瘤的微創(chuàng)治療策略.FAN等^[48]發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)GSH的濃度與單線態(tài)氧（¹O₂）的含量有關(guān)，而¹O₂是光敏劑在光照下產(chǎn)生的.基于這一事實(shí)，他們構(gòu)建了多功能光敏劑二氫卟酚e6（Ce6）-MnO₂（Ce6@MnO₂）納米系統(tǒng).MnO₂NSs吸附光敏劑Ce6，保護(hù)其免受光照射后的自我破壞，并有效地將其輸送到細(xì)胞中.該納米系統(tǒng)還抑制Ce6產(chǎn)生細(xì)胞外¹O₂，降低副作用.納米系統(tǒng)被內(nèi)吞到腫瘤細(xì)胞后，MnO₂NSs被細(xì)胞內(nèi)GSH還原.結(jié)果，納米系統(tǒng)被分解，釋放Ce6并降低GSH水平，如圖7所示.此外，伴隨著MnO₂NSs的溶解，熒光恢復(fù)，提供了用于監(jiān)測遞送功效的熒光信號，從而實(shí)現(xiàn)了對腫瘤的診斷和治療.ZHU等^[49]為了降低納米粒子的細(xì)胞毒性和提高納米粒子的生物相容性，進(jìn)一步用氨基封端的聚乙二醇（PEG-NH₂）來修飾Ce6@MnO₂納米材料，制備出多功能Ce6@MnO₂-PEG NPs.利用MnO₂與腫瘤微環(huán)境中的高濃度的內(nèi)源性H₂O₂結(jié)合，生成O₂來緩解腫瘤缺氧環(huán)境，從而提高了腫瘤的PDT效果，實(shí)現(xiàn)了在實(shí)體腫瘤微環(huán)境中增強(qiáng)腫瘤的特異性PDT和MRI.

5.2.2 PTT

PTT是基于NIR光熱轉(zhuǎn)換試劑在激光的照射下將光能轉(zhuǎn)換成熱能，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜破裂或蛋白質(zhì)變性來殺死腫瘤細(xì)胞.PTT被認(rèn)為是一種非侵入式微創(chuàng)的腫瘤治療方法.LIU等^[8]報(bào)道了一種大豆磷脂（SP）修飾的超薄2D MnO₂納米片（MnO₂-SPs）作為一種新型MRI和光熱試劑，如圖8所示.

MnO₂-SPs對內(nèi)源性腫瘤微環(huán)境（TME）表現(xiàn)出超敏感性，可響應(yīng)于低pH值和高濃度的GSH.在TME中，MnO₂分解并釋放Mn²⁺，用于腫瘤的T₁加權(quán)MRI.實(shí)驗(yàn)表明，MnO₂-SPs具有良好的光熱升溫效果，其光熱轉(zhuǎn)換效率為21.4%.此外，活體動物的紅外熱成像記錄表明，在NIR激光照射下，納米粒子+激光組（治療組）的小鼠腫瘤表面溫度在5 min內(nèi)從37 ℃升高至57 ℃，而激光組的溫度僅增加了1 ℃，這實(shí)現(xiàn)了PTT對腫瘤的治療.MnO₂-SPs這種新型功能性光熱劑具有高光熱轉(zhuǎn)換能力、腫瘤敏感性和診斷成像性能，為腫瘤的光熱治療提供了有效策略.

5.2.3 PDT和PTT的協(xié)同作用

目前，由于實(shí)體瘤缺氧、納米藥物在腫瘤積累量少以及光敏劑光穿透深度有限，嚴(yán)重限制了PDT效果.而在高溫情況下，腫瘤中高表達(dá)的熱休克蛋白限制了PTT療效.因此，將多種治療方式相結(jié)合可避免單一治療模式的限制，達(dá)到更好的腫瘤治療效果.基于此，LIU等^[50]開發(fā)了一種可以自給提供O₂、靶向和NIR活化光敏劑的多合一納米治療劑，該試劑由蜂窩狀MnO₂、疏水性NIR染料（碘化物IR780）和牛血清蛋白（BSA）構(gòu)成，即MnO₂/IR780/BSA納米粒子（HMIB NPs），如圖9所示.體外和體內(nèi)的熒光成像實(shí)驗(yàn)表明，在靜脈給藥HMIB NPs后，由于腫瘤的通透性和滯留效應(yīng)（EPR），顯示出高的腫瘤積累.一旦HMIB NPs被運(yùn)送到腫瘤中，蜂窩狀MnO₂與TME中的H₂O₂和H⁺反應(yīng)產(chǎn)生O₂.生成較小的MnO₂NPs和被BSA包裹的IR780將擴(kuò)散到腫瘤內(nèi)，連續(xù)生成O₂并降低細(xì)胞內(nèi)GSH水平，從而緩解腫瘤缺氧.此外，小鼠腫瘤治療實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)激光功率密度從0.3 W·cm^-2增加到1 W·cm^-2時，在光熱和光動力的協(xié)同作用下，可實(shí)現(xiàn)腫瘤的完全消融.開發(fā)的HMIB NPs有望實(shí)現(xiàn)熒光和光熱雙模成像引導(dǎo)的PDT/PTT的協(xié)同治療，為腫瘤的高效治療提供了有效策略.

5.2.4 CDT

CDT是一種新興的治療策略，該療法是基于鐵介導(dǎo)的芬頓反應(yīng)將活性較低的H₂O₂轉(zhuǎn)化為高毒性的羥基自由基（OH）.CDT在癌癥治療方面具有內(nèi)源性觸發(fā)、高TME選擇性和調(diào)節(jié)腫瘤缺氧等特點(diǎn).迄今為止，除了鐵材料外，一些金屬離子（例如Mn²⁺，Co²⁺和Cu²⁺）表現(xiàn)出類芬頓反應(yīng)活性，可用于化學(xué)動力治療.然而，關(guān)于構(gòu)建類芬頓活性的金屬基化學(xué)動力學(xué)試劑的研究卻很少.此外，類芬頓金屬釋放的實(shí)時成像對于監(jiān)測CDT過程是至關(guān)重要的.

基于此，LIN等^[51]開發(fā)了基于MnO₂自增強(qiáng)的CDT納米劑，該試劑具有類芬頓活性和耗竭GSH特性，通過破壞細(xì)胞抗氧化防御系統(tǒng)（ADS）來增強(qiáng)癌癥的CDT，如圖10所示.實(shí)驗(yàn)使用硫醇基團(tuán)與過量的高錳酸鹽反應(yīng)，在硫醇官能化的介孔二氧化硅納米粒子（MS NPs）表面原位形成MnO₂，制備出MS@MnO₂NPs.在生理環(huán)境介質(zhì)中，癌細(xì)胞將MS@MnO₂NPs內(nèi)吞后，MnO₂層被GSH分解為具有優(yōu)異類芬頓活性的Mn²⁺，然后將線粒體產(chǎn)生的內(nèi)源性H₂O₂轉(zhuǎn)化為劇毒的OH，并通過消耗細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑GSH來防止清除OH.由于GSH耗竭引起的ADS損傷使癌細(xì)胞對Mn²⁺引起的氧化應(yīng)激更敏感，因此腫瘤CDT增強(qiáng).同時，GSH反應(yīng)性的MnO₂殼解離使其可以充當(dāng)MS NPs的守門員，以控制藥物釋放.與MnO₂相比，Mn²⁺具有更高的縱向弛豫率（r₁），從而賦予了GSH激活的MRI對比作用，可用于監(jiān)測MnO₂與GSH的反應(yīng)以及隨后的化學(xué)動力學(xué)治療過程.

5.2.5 SDT

SDT作為一種臨床上非侵入性的腫瘤治療方法，并非使用光或光敏劑來殺死腫瘤，而是利用超聲（US）在聲敏劑的作用下產(chǎn)生活性氧（ROS）促使癌細(xì)胞凋亡或壞死.由于聲波的組織穿透性較好，所以SDT適用于治療大型腫瘤或內(nèi)嵌器官的腫瘤.因此，SDT是一種很有潛力的無創(chuàng)腫瘤治療方法.

GONG等^[52]設(shè)計(jì)并制備了一種基于超小型的多功能聚乙二醇修飾的缺氧雙金屬氧化物納米粒子（MnWO_X-PEG NPs）（W表示鎢），用于多模式成像引導(dǎo)的SDT. MnWO_X-PEG NPs顯示出獨(dú)特的GSH消耗能力，這有利于增強(qiáng)SDT對癌細(xì)胞的殺傷力.由于Mn²⁺和鎢的存在，MnWO_X-PEG NPs在MR和計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）成像下顯示出相當(dāng)大的對比度，可用于追蹤動物體內(nèi)納米粒子在腫瘤上的聚集.使用MnWO_X-PEG NPs作聲敏劑，可以在小鼠腫瘤模型中實(shí)現(xiàn)高效的SDT療效，從而抑制腫瘤的生長.值得注意的是，具有超小尺寸的MnWO_X-PEG NPs可以在小鼠體內(nèi)快速代謝而幾乎沒有殘留，從而使其成為安全的SDT試劑.

5.2.6 與化療藥物相結(jié)合

YANG等^[43]設(shè)計(jì)了一種新型GSH響應(yīng)性納米藥物遞送平臺.設(shè)計(jì)思路是根據(jù)溶膠-凝膠法合成MS NPs，并將化療藥物阿霉素（DOX）負(fù)載在其孔道中.隨后，MnO₂納米結(jié)構(gòu)被用作“守門人”，來堵塞MS NPs的孔道.在沒有GSH的情況下，MnO₂封端的納米粒子保存完整，抑制了DOX從孔中擴(kuò)散.然而，在GSH存在時，MnO₂可通過氧化還原反應(yīng)降解為Mn²⁺，釋放負(fù)載的DOX.溶液實(shí)驗(yàn)表明，載有DOX的介孔二氧化硅@二氧化錳（MS@MnO₂）納米粒子在0.01 mol·L^-1GSH中顯示出明顯的藥物釋放，而在沒有GSH的情況下未觀察到釋放.細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，MS@MnO₂NPs對人肝癌細(xì)胞（HepG2）和人正常細(xì)胞（L02）的活力沒有明顯影響，而負(fù)載DOX的MS@MnO₂對HepG2細(xì)胞的毒性比L02細(xì)胞更大.這些結(jié)果表明，合成了一種具有靶向能力的藥物遞送系統(tǒng)，這種對GSH敏感的藥物遞送系統(tǒng)為細(xì)胞內(nèi)控制藥物遞送開辟了廣泛的可能性.基于銀納米粒子（Ag NPs）與DOX負(fù)載的MnO₂NSs的組合，ZHOU等^[53]設(shè)計(jì)了一種新型多功能納米平臺，以誘導(dǎo)增強(qiáng)的癌細(xì)胞凋亡.在Ag NPs表面制備的MnO₂NSs用作DOX的熒光淬滅劑，納米粒子被內(nèi)吞到癌細(xì)胞中后，GSH將MnO₂還原為Mn²⁺，DOX被釋放，熒光逐漸開啟.Ag NPs誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和隨后的DOX遞送的協(xié)同作用導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡效果增強(qiáng).

HAO等^[54]開發(fā)了基于可降解MnO₂NSs的氧化還原和pH雙響應(yīng)納米平臺，用于癌癥的治療應(yīng)用.首先合成尺寸為20～60 nm的MnO₂NSs，并用（3-氨基丙基）三甲氧基硅烷（APTMS）改性，得到胺基官能化的MnO₂;然后通過聚乙二醇（PEG）進(jìn)行改性;最后將腫瘤靶向基團(tuán)葉酸（FA）與PEG化的MnO₂NSs結(jié)合.通過物理吸附將化學(xué)治療劑DOX加載到改性后的納米片上，得到MnO₂-PEG-FA/DOX NPs.具有良好生物相容性的MnO₂-PEG-FA/DOX NPs不僅在體內(nèi)能有效地將DOX遞送至腫瘤細(xì)胞來提高了抗腫瘤效率，而且還可以應(yīng)對弱酸性環(huán)境和高濃度的還原酶.此外，被GSH還原的Mn²⁺，可用于MRI.實(shí)驗(yàn)表明，在2 mmol·L^-1 GSH和pH值為5.0條件下，r₁值為2.26 mmol^-1·s^-1.這一具有雙響應(yīng)可生物降解的NPs有效地結(jié)合了MRI和化學(xué)療法，為靶向腫瘤的治療提供了一個新穎而有希望的平臺.

6 結(jié) 語

GSH與MnO₂之間的氧化還原反應(yīng)已被廣泛用于生物領(lǐng)域，包括細(xì)胞內(nèi)GSH的檢測、腫瘤的診斷和治療.不同的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明了該反應(yīng)在實(shí)際應(yīng)用中具有良好的效果.GSH與MnO₂之間的氧化還原反應(yīng)為監(jiān)測機(jī)體GSH的水平變化和腫瘤的診療提供了簡便有效的方案.但是，在實(shí)施方案過程中如何避免其他信號的干擾，提高在生物領(lǐng)域應(yīng)用的效率仍是首要研究問題.隨著科學(xué)家們的不斷努力和科技的進(jìn)步，相信該反應(yīng)會在生物領(lǐng)域上有更大的突破.

參考文獻(xiàn)：

[1]???? DENG R R，XIE X J，VENDRELL M，et al.Intracellular glutathione detection using MnO₂-nanosheet-modified upconversion nanoparticles [J].Journal of the American Chemical Society，2011，133（50）：20168-20171.

[2]???? GAO W Y，XIE X J，BAKKER E，et al.Ultrasensitive glutathione detection based on lucigenin cathodic electrochemiluminescence in the presence of MnO₂nanosheets [J].Analytical Chemistry，2016，88（15）：7654-7659.

[3]???? TAN Q Q，ZHANG R R，KONG R M，et al.Detection of glutathione based on MnO₂nanosheet-gated mesoporous silica nanoparticles and target induced release of glucose measured with a portable glucose meter [J].Microchimica Acta，2018，185（1）：1-7.

[4]???? SHI M，HUANG Y，ZHAO J J，et al.Quantification of glutathione in single cells from rat liver by microchip electrophoresis with chemiluminescence detection [J].Talanta，2018，179：466-471.

[5]???? DALTONT P，SHERTZERH G，PUGA A.Regulation of gene expression by reactive oxygen [J].Annual Review of Pharmacology and Toxicology，1999，39（1）：67-101.

[6]???? QIU W X，LI H L，LI S Y，et al.ACPI conjugated gold nanorods as nanoplatform for dual image guided activatable photodynamic and photothermal combined therapyin vivo[J].Small，2017，13（18）：1603956.

[7]???? DONG Z Z，LU L H，KO C N，et al.A MnO₂nanosheet-assisted GSH detection platform using an iridium （iii） complex as a switch-on luminescent probe [J].Nanoscale，2017，9（14）：4677-4682.

[8]???? LIU Z，ZHANG S J，LIN H，et al.Theranostic 2D ultrathin MnO₂nanosheets with fast responsibility to endogenous tumor microenvironment and exogenous NIR irradiation [J].Biomaterials，2018，155：54-63.

[9]???? YIN J，KWON Y H，KIM D B，et al.Preparation of a cyanine-based fluorescent probe for highly selective detection of glutathione and its use in living cells and tissues of mice [J].Nature Protocols，2015，10（11）：1742-1754.

[10]???? HARFIELD J C，BATCHELOR-MCAULEY C，COMPTON R G.Electrochemical determination of glutathione：a review [J].Analyst，2012，137（10）：2285-2296.

[11]???? ZHANG X B，KONG R M，TAN Q Q，et al.A label-free fluorescence turn-on assay for glutathione detection by using MnO₂nanosheets assisted aggregation-induced emission-silica nanospheres [J].Talanta，2017，169：1-7.

[12]???? CHEN J C，HUANG Z M，MENG H M，et al.A facile fluorescence lateral flow biosensor for glutathione detection based on quantum dots-MnO₂nanocomposites [J].Sensors and Actuators B：Chemical，2018，260：770-777.

[13]???? GE J，CAI R，CHEN X G，et al.Facile approach to prepare HSA-templated MnO₂nanosheets as oxidase mimic for colorimetric detection of glutathione [J].Talanta，2019，195：40-45.

[14]???? YAO C P，WANG J，ZHENG A X，et al.A fluorescence sensing platform with the MnO₂nanosheets as an effective oxidant for glutathione detection [J].Sensors and Actuators B：Chemical，2017，252：30-36.

[15]???? TANG Y J，ZHENG S S，XU Y X，et al.Advanced batteries based on manganese dioxide and its composites [J].Energy Storage Materials，2018，12：284-309.

[16]???? HOUSEL L M，WANG L，ABRAHAM A，et al.Investigation of α-MnO₂tunneled structures as model cation hosts for energy storage [J].Accounts of Chemical Research，2018，51（3）：575-582.

[17]???? MA R，BANDO Y，ZHANG L，et al.Layered MnO₂nanobelts：hydrothermal synthesis and electrochemical measurements [J].Advanced Materials，2004，16（11）：918-922.

[18]???? WANG X，LI Y D.Selected-control hydrothermal synthesis of α-and β-MnO₂single crystal nanowires [J].Journal of the American Chemical Society，2002，124（12）：2880-2881.

[19]???? ZHENG D S，SUN S X，F(xiàn)AN W L，et al.One-step preparation of single-crystalline β-MnO₂nanotubes [J].The Journal of Physical Chemistry B，2005，109（34）：16439-16443.

[20]???? LIU J，SON Y C，CAI J，et al.Size control，metal substitution，and catalytic application of cryptomelane nanomaterials prepared using cross-linking reagents [J].Chemistry of Materials，2004，16（2）：276-285.

[21]???? SUI N，DUAN Y Z，JIAO X L，et al.Large-scale preparation and catalytic properties of one-dimensional α/β-MnO₂nanostructures [J].The Journal of Physical Chemistry C，2009，113（20）：8560-8565.

[22]???? PORTEHAULT D，CASSAIGNON S，BAUDRIN E，et al.Morphology control of cryptomelane type MnO₂nanowires by soft chemistry：growth mechanisms in aqueous medium [J].Chemistry of Materials，2007，19（22）：5410-5417.

[23]???? LI Q G，OLSON J B，PENNER R M.Nanocrystalline α-MnO₂nanowires by electrochemical step-edge decoration [J].Chemistry of Materials，2004，16（18）：3402-3405.

[24]???? MIAO P，LIU L，NIE Y J，et al.An electrochemical sensing strategy for ultrasensitive detection of glutathione by using two gold electrodes and two complementary oligonucleotides [J].Biosensors and Bioelectronics，2009，24（11）：3347-3351.

[25]???? YUAN B Q，ZENG X Y，XU C Y，et al.Electrochemical modification of graphene oxide bearing different types of oxygen functional species for the electro-catalytic oxidation of reduced glutathione [J].Sensors and Actuators B：Chemical，2013，184：15-20.

[26]???? TSARDAKA E C，ZACHARIS C K，TZANAVARAS P D，et al.Determination of glutathione in baker's yeast by capillary electrophoresis using methyl propiolate as derivatizing reagent [J].Journal of Chromatography A，2013，1300：204-208.

[27]???? JANE? L，LISJAK K，VANZO A.Determination of glutathione content in grape juice and wine by high-performance liquid chromatography with fluorescence detection [J].Analytica Chimica Acta，2010，674（2）：239-242.

[28]???? ZHAO Z L，F(xiàn)AN H H，ZHOU G F，et al.Activatable fluorescence/MRI bimodal platform for tumor cell imaging via MnO₂nanosheet-aptamer nanoprobe [J].Journal of the American Chemical Society，2014，136（32）：11220-11223.

[29]???? NI，P J，SUN Y J，DAI H C，et al.Highly sensitive and selective colorimetric detection of glutathione based on Ag [I] ion-3，3′，5，5′-tetramethylbenzidine （TMB） [J].Biosensors and Bioelectronics，2015，63：47-52.

[30]???? CAI Q Y，LI J，GA J，et al.A rapid fluorescence “switch-on” assay for glutathione detection by using carbon dots-MnO₂nanocomposites [J].Biosensors and Bioelectronics，2015，72：31-36.

[31]???? XU Y，CHEN X，CHAI R，et al.A magnetic/fluorometric bimodal sensor based on a carbon dots-MnO₂platform for glutathione detection [J].Nanoscale，2016，8（27）：13414-13421.

[32]???? HE D G，YANG X X，HE X X，et al.A sensitive turn-on fluorescent probe for intracellular imaging of glutathione using single-layer MnO₂nanosheet-quenched fluorescent carbon quantum dots [J].Chemical Communications，2015，51（79）：14764-14767.

[33]???? WANG Y H，JIANG K，ZHU J L，et al.A FRET-based carbon dot-MnO₂nanosheet architecture for glutathione sensing in human whole blood samples [J].Chemical Communications，2015，51（64）：12748-12751.

[34]???? FU X L，HOU F，LIU F R，et al.Electrochemiluminescence energy resonance transfer in 2D/2D heterostructured g-C₃N₄/MnO₂for glutathione detection [J].Biosensors and Bioelectronics，2019，129：72-78.

[35]???? GOSWAMI N，GIRI A，BOOTHARAJU M S，atel.Copper quantum clusters in protein matrix：potential sensor of Pb²⁺ion [J].Analytical Chemistry，2011，83（24）：9676-9680.

[36]???? WANG H B，CHEN Y，LI Y，et al.A sensitive fluorescence sensor for glutathione detection based on MnO₂nanosheets-copper nanoclusters composites [J].RSC Advances，2016，6（83）：79526-79532.

[37]???? FAN W P，BU W B，SHEN B，et al.Intelligent MnO₂nanosheets anchored with upconversion nanoprobes for concurrent pH-/H₂O₂-responsive UCL imaging and oxygen-elevated synergetic therapy [J].Advanced Materials，2015，27（28）：4155-4161.

[38]???? SUN J J，LIU F，YU W Q，et al.Highly sensitive glutathione assay and intracellular imaging with functionalized semiconductor quantum dots [J].Nanoscale，2019，11（11）：5014-5020.

[39]???? MENG H M，JIN Z，LV Y F，et al.Activatable two-photon fluorescence nanoprobe for bioimaging of glutathione in living cells and tissues [J].Analytical Chemistry，2014，86（24）：12321-12326

[40]???? LIU S G，LIU T，LI N，et al.Polyethylenimine-derived fluorescent nonconjugated polymer dots with reversible dual-signal pH response and logic gate operation [J].The Journal of Physical Chemistry C，2017，121（12）：6874-6883.

[41]???? HAN L，LIU S G，ZHANG X F，et al.A sensitive polymer dots-manganese dioxide fluorescent nanosensor for “turn-on” detection of glutathione in human serum [J].Sensors and Actuators B：Chemical，2018，258：25-31.

[42]???? LI N，DIAO W，HAN Y Y，et al.MnO₂-modified persistent luminescence nanoparticles for detection and imaging of glutathione in living cells andin vivo[J].Chemistry：A European Journal，2014，20（50）：16488-16491.

[43]???? YANG X，HE D G，HE X X，et al.Glutathione-mediated degradation of surface-capped MnO₂for drug release from mesoporous silica nanoparticles to cancer cells [J].Particle & Particle Systems Characterization，2015，32（2）：205-212.

[44]???? YUAN Y X，WU S F，SHU F，et al.An MnO₂nanosheet as a label-free nanoplatform for homogeneous biosensing [J].Chemical Communications，2014，50（9）：1095-1097.

[45]???? ZHAO Z L，F(xiàn)AN H H，ZHOU G F，et al.Activatable fluorescence/MRI bimodal platform for tumor cell imaging via MnO₂ nanosheet-aptamer nanoprobe [J].Journal of the American Chemical Society，2014，136（32）：11220-11223.

[46]???? FU C P，DUAN X H，CAO M H，et al.Targeted magnetic resonance imaging and modulation of hypoxia with multifunctional hyaluronic acid-MnO₂nanoparticles in glioma [J].Advanced Healthcare Materials，2019，8（10）：1-11.

[47]???? YIN YT，F(xiàn)U C P，LI M，et al.A pH-sensitive hyaluronic acid prodrug modified with lactoferrin for glioma dual-targeted treatment [J].Materials Science and Engineering：C，2016，67：159-169.

[48]???? FAN H H，YAN G B，ZHAO Z L，et al.A smart photosensitizer-manganese dioxide nanosystem for enhanced photodynamic therapy by reducing glutathione levels in cancer cells [J].Angewandte Chemie International Edition，2016，55（18）：5477-5482.

[49]???? ZHU W W，DONG Z L，F(xiàn)U T T，et al.Modulation of hypoxia in solid tumor microenvironment with MnO₂nanoparticles to enhance photodynamic therapy [J].Advanced Functional Materials，2016，26（30）：5490-5498.

[50]???? LIU X M，TIAN K，ZANG J H，et al.Smart NIR-light-mediated nanotherapeutic agents for enhancing tumor accumulation and overcoming hypoxia in synergistic cancer therapy [J].ACS Applied Bio Materials，2019，2（3）：1225-1232.

[51]???? LIN L S，SONG J B，SONG L，et al.Simultaneous fenton-like ion delivery and glutathione depletion by MnO₂-based nanoagent to enhance chemodynamic therapy [J].Angewandte Chemie International Edition，2018，57（18）：4902-4906.

[52]???? GONG F，CHENG L，YANG N L，et al.Ultrasmall oxygen-deficient bimetallic oxide MnWO_Xnanoparticles for depletion of endogenous GSH and enhanced sonodynamic cancer therapy [J].Advanced Materials，2019，31（23）：1900730.

[53]???? ZHOU F，ZHANG T T，ABDEL-HALIM E S，et al.A multifunctional core-shell nanoplatform for enhanced cancer cell apoptosis and targeted chemotherapy [J].Journal of Materials Chemistry B，2016，4（17）：2887-2894.

[54]???? HAO Y W，WANG L，ZHANG B，et al.Multifunctional nanosheets based on folic acid modified manganese oxide for tumor-targeting theranostic application [J].Nanotechnology，2015，27（2）：025101.

（責(zé)任編輯：郁 慧，馮珍珍）

收稿日期： 2019-11-13

基金項(xiàng)目： 國家自然科學(xué)基金（91959105）

作者簡介： 王海梅（1996—），女，碩士研究生，主要從事無機(jī)材料方面的研究.E-mail：1000441351@smail.shnu.edu.cn

通信作者： 田啟威（1983—），男，副教授，主要從事智能診療材料方面的研究.E-mail：qiweitian@shnu.edu.cn;楊仕平（1969—），男，教授，主要從事磁共振成像造影劑的開發(fā)及其應(yīng)用方面的研究.E-mail：shipingy@shnu.edu.cn

引用格式： 王海梅，田啟威，楊仕平.谷胱甘肽和二氧化錳的氧化還原反應(yīng)在生物領(lǐng)域上的應(yīng)用 [J].上海師范大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2020，49（2）：203-218.

Citation format：?WANG H M，TIAN Q W，YANG S P.Application of redox reaction of glutathione and manganese dioxide in biological field [J].Journal of Shanghai Normal University（Natural Sciences），2020，49（2）：203-218.