呂翠巖，賈曉蕾，鄭 爽，李 倩，劉銅華*

（1.首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腎內科，北京 100010；2.北京中醫(yī)藥大學附屬第三醫(yī)院，北京 100029；3.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029）

糖尿病腎病(DN)是糖尿病最重要的合并癥之一，是我國主要的慢性腎臟病病種，目前已經(jīng)成為我國透析的第一原因，致殘、致死率很高，危害極其巨大。糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展非常隱匿，到出現(xiàn)明顯癥狀的時候逆轉已非常困難，因此對糖尿病腎病的早期發(fā)現(xiàn)、早期治療非常關鍵。但是目前對于糖尿病腎病的發(fā)病機理仍尚未明確，亦無特效藥物，臨床多采用降糖藥物、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑等作為常規(guī)藥物，無法阻止早期糖尿病腎病的惡化。近年來，各醫(yī)家紛紛投入到中醫(yī)藥治療糖尿病性慢性腎臟病研究中，臨床試驗驗證了其有效性，并積累了大量的臨床經(jīng)驗。本研究回顧性分析III 期糖尿病腎病患者在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上加入?yún)④蔚攸S湯化裁方的治療效果，希望為臨床提供理論指導和臨床依據(jù)，具體結果如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 回顧性分析2017 年3 月—2019 年6月在首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腎內科、北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院門診及病房就診的2 型糖尿病患者，其中中醫(yī)辨證類型屬于氣陰虧虛、脈絡瘀阻型的III 期糖尿病腎病患者73 例，根據(jù)當時的用藥情況分組，分為治療組38 例，對照組35 例。對照組及治療組患者性別、年齡、2 型糖尿病病程及體質量指數(shù)（BMI）比較無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），說明基線具有可比性。具體見表1。

表1 治療組及對照組一般資料比較

1.2 納入標準 1）符合III期糖尿病腎病診斷標準[1-2]；2）中醫(yī)證候分型符合氣陰兩虛，血瘀脈絡者[3]；3）腎小球濾過率（eGFR）＞80 mL/（min .1.73 m2）；4）空腹血糖≤7.8 mmol/L，餐后2 h 血糖≤11.1 mmol/L，HbA1c%≤9%；5）血壓＜140/90 mm Hg（1 mm Hg ≈0.133 kPa；6）患者病例資料均完善者。

1.3 排除標準 1）肝功能[谷丙轉氨酶（ALT）≥50 U/L、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）≥40 U/L]和（或者）腎功能[血肌酐（男性Scr）＞104 μmol/L 或女性Scr ＞84 μmol/L]患者；2）過敏體質及對參芪地黃湯化裁方中任何成分敏患者等；3）近期發(fā)生過糖尿病急性并發(fā)癥以及泌尿系感染；4）近期參加其他臨床試驗者或者正在服用與本試驗相關的中成藥。

2 方法

2.1 治療方法 1）2 組均給予糖尿病腎病基礎治療包括糖尿病腎病飲食及合理的運動等非藥物治療基礎上，口服降糖藥和（或）皮下注射胰島素等控制血糖同時口服ACEI 或ARB 類降壓藥控制血壓、他汀類調脂及苯溴馬隆降血尿酸等基礎治療；治療組加用參芪地黃湯化裁方，每日1 劑，加水濃煎，每日2 次，2 組均連續(xù)治療12 個月。2）參芪地黃湯化裁方具體方藥組成如下：黨參20 g，生黃芪20 g，生地黃15 g，山藥30 g，山茱萸12 g，丹參20 g，覆盆子30 g，鬼箭羽15 g，芡實15 g，桂枝10 g，酒大黃3 g，川芎15 g。隨癥加減如下：乏力倦怠明顯加生黃芪30 g，黨參30 g；心煩心悸明顯加酸棗仁15 g，柏子仁20～30 g，生龍骨30 g，生牡蠣30 g；便秘明顯加酒大黃6～12 g；瘀斑明顯加三七粉6 g（沖服）；眩暈明顯加天麻20 g，石決明20 g。

2.2 觀察指標 1）主要指標觀察：分別測定治療前后2 組尿白蛋白與肌酐比（UACR）、24 h 尿蛋白定量（UTP）。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]中的療效評價標準制定。對中醫(yī)證候總積分以及中醫(yī)證候單項癥狀積分(癥狀包括倦怠乏力、腰膝酸軟、眼瞼浮腫及尿濁)，采取癥狀積分法，按無、輕微、中度、嚴重分別計 0，2，4，6 分。與治療前后分別記錄2 組中醫(yī)證候積分（包括倦怠乏力、腰膝酸軟、眼瞼浮腫、尿濁）。2） MogensenIV 期病例數(shù) ：依據(jù)IV 期[1]期糖尿病腎病診斷標準即：臨床蛋白尿期，UACR30～300 mg/g 和（或）UTP ＞0.5 g/24 h，統(tǒng)計治療12 月時治療前后2 組的Mogensen IV 期的病例數(shù)。3）次要指標觀察：治療前后2 組血壓[收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）]、血糖[空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）]、腎功能[血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、血尿酸（UA）]、血脂[總膽固醇（CHO）、三酰甘油（TG）、同型半胱氨酸（HCY）、超氧化物岐化酶（SOD）變化情況。

2.3 臨床療效評定標準 依據(jù)中華中醫(yī)藥學會腎病分會制定的《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準（試行方案）》[3]，《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]以及《糖尿病及其并發(fā)癥中西醫(yī)診治學》[5]中糖尿病腎病的療效判定標準。1）顯效：臨床癥狀基本消失，UACR ＜30 mg/g 或下降＞50%，F(xiàn)PG、HbA1c 等改善程度＞30%；2）有效：臨床癥狀基本改善，UACR、FPG、HbA1c等改善，但未達到顯效標準。3）無效：臨床癥狀無變化或加重，UACR、FPG、HbA1c 等無變化甚至升高。有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

2.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組內治療前后比較，若滿足正態(tài)分布采用t檢驗，若不滿足正態(tài)分布采用秩和檢驗；計數(shù)資料以百分數(shù)表示。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結果

3.1 2 組臨床療效比較 治療后，治療組有效率（86.8%）高于對照組（65.7%）（P＜0.05），差異具有統(tǒng)計學意義。具體見表2。

表2 2 組臨床療效比較 例

3.2 中醫(yī)證候積分比較 對照組患者治療后較治療前除了倦怠乏力、中醫(yī)證候總積分有統(tǒng)計學意義外（P＜0.01），其余尿濁、眼瞼浮腫及腰膝酸軟均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療組患者治療后尿濁、眼瞼浮腫、腰膝酸軟、倦怠乏力、中醫(yī)證候總積分明顯優(yōu)于治療前，且組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01或P＜0.05）。具體見表3。

表3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較 分

3.3 血壓、血糖及血脂比較 對照組患者治療后較治療前除SBP 無統(tǒng)計學意義外（P＞0.05）；DBP、FPG、2 hPBG、HbA1c%、CHO 及TG 均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05 或P＜0.01）；治療組患者治療后較治療 前SBP、DBP、FPG、2 hPBG、HbA1c%、CHO、TG 均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05 或P＜0.01）；組間比較除DBP、FPG 及CHO 無統(tǒng)計學意義外（P＞0.05），SBP、2 hPBG、HbA1c%及TG均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。具體見表4。

3.4 BUN、Scr、UA、UACR、UTP、HCY 及SOD比較 對照組及治療組患者BUN、Scr 治療前后及組間比較無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；對照組及治療組患者UA 水平治療后較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），但組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；對照組治療后UACR 及UTP 較治療前不降低，反而升高，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療組治療后UACR 及UTP 較治療前降低，且組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01 或P＜0.05）；對照組治療后與治療前比較HCY 水平變化無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而SOD 含量治療后較治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；治療組治療后較治療前HCY 水平降低。SOD 升高，且組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05 或P＜0.01）。具體見表5。

表4 治療組及對照組血壓、血糖、HbA1c 及血脂指標比較（）

表4 治療組及對照組血壓、血糖、HbA1c 及血脂指標比較（）

注：與治療前比較，# P ＜0.05，## P ＜0.01；與對照組比較，△P ＜0.05，△△P ＜0.01

表5 2 組患者BUN、Scr、UA、UACR、UTP、HCY 及SOD 比較（）

表5 2 組患者BUN、Scr、UA、UACR、UTP、HCY 及SOD 比較（）

注：與治療前比較，# P ＜0.05，## P ＜0.01；與對照組比較，△P ＜0.05，△△P ＜0.01

3.5 12 個月后進入Mogensen Ⅳ期病例數(shù) 治療前所有病例均為MogensenIII 期患者。12 個月后治療組有2例（5.26%）進入MogensenⅣ期，對照組有8例（22.85%）進入Mogensen Ⅳ期，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示參芪地黃湯化裁方可延緩III 期糖尿病腎病病情進展。具體見表6。

表6 治療12 月后2 組進入Mogensen Ⅳ期病例數(shù)比較

4 討論

最新流行病數(shù)據(jù)表明，2017 年在世界范圍內，糖尿病患病人數(shù)高達到4.25 億，并且預計2045 年其患病人數(shù)將激增為6.29 億[6]，其中，目前我國的糖尿病腎病患病人數(shù)是位居世界第一[7-9]，并且糖尿病腎病已經(jīng)是終末期腎病（ESRD）的第一位病因[10]，并且相對于其他類型的慢性腎小球疾病，糖尿病腎病進展為ESRD 的速度快，平均為14 倍，且透析后生存期較其他類型的慢性腎小球疾病明顯縮短。

現(xiàn)代醫(yī)學對糖尿病腎病的治療主要包括飲食、適當運動、控制血糖、血脂、血壓及對癥治療，但迄今為止，尚無任何有效方法和手段阻斷糖尿病腎病的發(fā)生及發(fā)展。近年來大最臨床研宄表明，中醫(yī)藥在干預糖尿病腎病尤其早期糖尿病腎病進展方面，具有獨特優(yōu)勢。

對于早期糖尿病腎病的病因病機的認識，眾多醫(yī)家多推崇“本虛標實”，本虛為氣陰兩虛為主，標實多為血瘀、痰濕、濁毒阻滯腎之脈絡。如國醫(yī)大師呂仁和教授[13]認為糖尿病本身為陰虛內熱，熱灼氣陰，導致氣陰兩虛，久病入絡，腎之絡脈形成“微型癥瘕”，腎體受損，腎失所用，導致糖尿病腎病的發(fā)生。仝小林教授[14]認為早期糖尿病腎病的病機責之氣陰兩虛，繼而肝腎陰虛，腎絡瘀滯，導致精微滲泄。時振聲教授[15]認為糖尿病腎病初期可分為肝腎陰虛、脾腎氣虛及氣陰兩虛三類型，其中以氣陰兩虛類型居多，并可兼加濕熱、瘀血、氣滯等。南征教授[16]認為糖尿病腎病的基本病機是本虛標實，本虛為氣血陰陽、五臟虧虛，標實多為血瘀、痰凝、濕阻、水停、濁毒內生等。

本研究根據(jù)糖尿病腎病早期氣陰兩虛的病機特點，在對照組治療的基礎上加參芪地黃湯化裁方，為期12 個月，觀察III 期糖尿病腎病患者的臨床變化情況。根據(jù)數(shù)據(jù)可知，治療組38 例及對照組35 例患者的血壓、血糖、糖化血紅蛋白、血脂都較治療前顯著降低，并且在降低DBP 方面，治療組的療效優(yōu)于對照組。糖化血紅蛋白檢測應用于2 型糖尿病腎病效果較佳，可有效檢出疾病，預測病情發(fā)展[17]，治療組對于降低糖化血紅蛋白的水平優(yōu)于對照組。本研究值得注意的是對于尿蛋白的檢測，治療組明顯的降低尿白蛋白/肌酐比率及24 h 尿蛋白水平，但對照組不降反升高，這與其他臨床研究報告似乎不符[18]，但仔細對照可看出，一般研究多為3～4 周的治療為觀察周期，而本研究的觀察周期為1 年，此外，治療前后，治療組MogensenIII 期患者轉化為Mogensen Ⅳ期的病例少于對照組，可見中藥治療早期糖尿病腎病具有持久的穩(wěn)定性，可延緩III 期糖尿病腎病的病情進展，而常規(guī)西藥治療則不能有效阻止糖尿病腎病的惡化。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，同型半胱氨酸與糖尿病腎病血管病變關系密切，對反映腎小球濾過率的變化具有重要的臨床價值[19]，研究表明，高同型半胱氨酸血癥與微量白蛋白尿的發(fā)生相關，即同型半胱氨酸濃度越高則微量白蛋白尿發(fā)生的危險性越大[20]。本研究中，中藥治療組對于降低同型半胱氨酸水平，亦有顯著的療效，優(yōu)于對照組。超氧化物歧化酶屬于抗氧化酶，用于反映機體對氧自由基的清除能力，通過降低體內超氧陰離子自由基量，減輕細胞組織損傷水平，維持內環(huán)境穩(wěn)態(tài)，它的水平與異常氧化應激水平呈明顯正相關[21]，研究表明，參芪地黃湯化裁方可顯著升高患者血中的超氧化物歧化酶水平，增強機體的抗氧化能力，降低腎臟的損傷程度。

綜上所述，本研究經(jīng)過為期12 個月的臨床觀察，證明在常規(guī)治療基礎上，加用參芪地黃湯化裁方，可有效控制糖尿病腎病病情發(fā)展，提高患者的生活質量，值得臨床借鑒及推廣。