寧美英，房太勇，尹忠鵬，陳虎

雷貝拉唑?qū)儆诒讲⑦溥蝾?lèi)質(zhì)子泵抑制劑，具有可逆性抗胃酸分泌作用，其體外抗胃酸分泌活性比奧美拉唑強(qiáng)2～10倍［1-2］。臨床上雷貝拉唑用于伴出血或嚴(yán)重侵蝕性十二指腸潰瘍、胃潰瘍、侵蝕性或潰瘍性胃食管反流、應(yīng)激性黏膜損傷等疾病的治療，其抑酸效果明顯優(yōu)于奧美拉唑，特別對(duì)夜間胃酸分泌異常具有更好的抑制作用［3-4］。另外由于雷貝拉唑能夠快速提高胃內(nèi)酸堿度，提供適宜抗菌藥物發(fā)揮作用的胃內(nèi)環(huán)境，使得抗菌藥物作用效果更加明顯［5-8］。國(guó)產(chǎn)注射用雷貝拉唑鈉于2014年在我國(guó)上市，目前臨床已得到廣泛應(yīng)用。本研究擬通過(guò)真實(shí)世界研究方法，采用單臂開(kāi)放、非干預(yù)性、病例登記、多中心臨床研究的設(shè)計(jì)方法，收集5家研究中心醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（HIS系統(tǒng)）中3 004例使用過(guò)注射用雷貝拉唑鈉的住院患者信息，分析其用藥后的安全性，探討注射用雷貝拉唑鈉在真實(shí)世界中可能引起的藥物不良反應(yīng)，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用單臂開(kāi)放、非干預(yù)性、病例登記、多中心臨床研究的設(shè)計(jì)方法，收集滄州市中心醫(yī)院、滄州市人民醫(yī)院、哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院、福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院2016年11月—2018年6月使用注射用雷貝拉唑鈉（奧加明?）的3 004例住院患者的病歷信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者均簽署本研究的知情同意書(shū)；（2）患者遵醫(yī)囑完成所有檢查或治療。5家研究中心的患者病歷信息由各醫(yī)院HIS系統(tǒng)導(dǎo)出，所有患者隱私信息做保密處理。

1.2 方法 將患者病歷信息中的一般情況（姓名、性別、年齡、民族）、生命體征（體溫、呼吸、心率、收縮壓、舒張壓）、臨床診斷、用藥情況（用藥劑量、用藥頻次、用藥時(shí)間）、藥物不良反應(yīng)進(jìn)行整合，并統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 安全性評(píng)價(jià) 觀(guān)察患者治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（血、尿、便常規(guī)，血生化檢查等）的變化情況，根據(jù)各研究中心給出的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)參考范圍進(jìn)行比對(duì)，并分析該指標(biāo)是否有臨床意義，最終判斷是否為注射用雷貝拉唑鈉的藥物不良反應(yīng)。

判斷注射用雷貝拉唑鈉的藥物不良反應(yīng)結(jié)合下列5種因素：（1）開(kāi)始用藥時(shí)間和不良事件出現(xiàn)時(shí)間有無(wú)合理的先后關(guān)系；（2）所出現(xiàn)的不良事件是否符合該藥的已知不良反應(yīng)類(lèi)型；（3）所出現(xiàn)的不良事件能否用合并用藥的作用、患者的臨床狀況或其他療法的影響來(lái)解釋?zhuān)唬?）停藥或減量后，不良反應(yīng)能否減輕或消失；（5）再次接受藥物治療后是否出現(xiàn)類(lèi)似不良事件。根據(jù)上述因素，把試驗(yàn)藥物（即注射用雷貝拉唑鈉）與藥物不良反應(yīng)間因果關(guān)系分為肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)和無(wú)關(guān)5級(jí)，本研究將肯定有關(guān)、很可能有關(guān)和可能有關(guān)3項(xiàng)計(jì)為試驗(yàn)藥物的藥物不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS 9.2軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示。藥物不良反應(yīng)發(fā)生率=（藥物不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總病例數(shù)）×100%。

2 結(jié)果

2.1 各研究中心患者分布情況 3 004例患者來(lái)源于滄州市中心醫(yī)院600例，滄州市人民醫(yī)院385例，哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院198例，福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院1 322例，新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院499例。

2.2 一般資料 3 004例患者中男1 689例（56.23%），女1 315例（43.77%）；平均年齡（57.9±15.2）歲；民族：漢族2 942例（97.94%），回族45例（1.50%），滿(mǎn)族7例（0.23%），其他10例（0.33%）；生命體征：體溫（36.6±0.4）℃，心率（80.9±12.5）次/min，呼吸頻率（19.6±2.7）次/min，收縮壓（128±26）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），舒張壓（79±11）mm Hg；臨床診斷：前4位分別是高血壓338例（11.25%），腸部腫瘤258例（8.59%），腸梗阻254例（8.46%），消化道出血199例（6.62%）。

2.3 用藥情況 3 004例患者注射用雷貝拉唑鈉使用情況：?jiǎn)未蝿┝繛?0 mg/次13例（0.43%），20 mg/次2 949例（98.17%），30 mg/次5例（0.17%），40 mg/次21例（0.70%），80 mg/次1例（0.03%），有15例未記錄單次劑量；給藥頻次為1次/d 1 924例（64.05%），2次 /d 911例（30.33%），3次 /d 23例（0.77%），有146例未記錄給藥頻次；用藥時(shí)間為≤5d1620例（53.93%），6～10 d 886 例（29.49%），11～20 d 405例（13.48%），＞20 d 80例（2.66%），有13例未記錄用藥時(shí)間。

2.4 藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況 61例（2.03%）患者在接受注射用雷貝拉唑鈉治療中發(fā)生藥物不良反應(yīng)，患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)的主要類(lèi)別和發(fā)生率見(jiàn)表1?；颊甙准?xì)胞計(jì)數(shù)降低、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、肌酸激酶升高、收縮壓升高、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板計(jì)數(shù)降低、舒張壓升高的發(fā)生率均介于0.10%～0.50%，在注射用雷貝拉唑鈉的藥物不良反應(yīng)說(shuō)明書(shū)提供的參考范圍內(nèi)；活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)的發(fā)生率為0.03%，低于注射用雷貝拉唑鈉的藥物不良反應(yīng)說(shuō)明書(shū)提供的參考值（0.10%）；注射用雷貝拉唑鈉的藥物不良反應(yīng)說(shuō)明書(shū)中未提供肌酸激酶升高發(fā)生率的參考值，本研究中患者肌酸激酶升高的發(fā)生率為0.30%；未發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)、新的、非預(yù)期的藥物不良反應(yīng)及藥物間相互作用。

表1 3 004例患者藥物不良反應(yīng)類(lèi)別和發(fā)生率Table 1 ADR category and incidence rate of 3 004 patients

2.5 藥物不良反應(yīng)處理情況 本研究中患者發(fā)生的藥物不良反應(yīng)輕微，醫(yī)生均根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)做出相應(yīng)治療及處理。

2.6 其他藥物不良反應(yīng)相關(guān)內(nèi)容 6例在給藥第5天發(fā)生藥物不良反應(yīng)，6例在給藥第6天發(fā)生藥物不良反應(yīng)，18例在給藥結(jié)束后1 d發(fā)生藥物不良反應(yīng)，19例在給藥最后1 d發(fā)生藥物不良反應(yīng)，6例在給藥結(jié)束后2 d發(fā)生藥物不良反應(yīng)，6例在給藥結(jié)束后3 d發(fā)生藥物不良反應(yīng)。

所有患者中，未發(fā)現(xiàn)注射用雷貝拉唑鈉導(dǎo)致的視力障礙。8例患者氯吡格雷與注射用雷貝拉唑鈉聯(lián)用，以上聯(lián)合用藥未發(fā)生由于藥物相互作用導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)。本研究中有12例兒童（≤12歲）、1例孕婦應(yīng)用注射用雷貝拉唑鈉，均未發(fā)生藥物不良反應(yīng)。

3 討論

藥品上市后再評(píng)價(jià)是通過(guò)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、藥物流行病學(xué)調(diào)查和臨床試驗(yàn)等方法，對(duì)藥品在使用過(guò)程中的療效、藥物不良反應(yīng)、藥物相互作用、特殊人群的用藥情況及藥物風(fēng)險(xiǎn)-效益比等進(jìn)行監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)，主要包括藥品有效性研究（療效評(píng)價(jià)）、藥物不良反應(yīng)研究（安全性評(píng)價(jià)）、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究（經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)）等方面［9］。藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)是藥品再評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容之一，其需要考察長(zhǎng)期用藥人群藥品使用中的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況、停藥后藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況以及引起藥物不良反應(yīng)發(fā)生的因素如機(jī)體因素、遺傳因素、給藥方法、藥物相互作用等。

目前，國(guó)內(nèi)外均對(duì)上市后藥物展開(kāi)了多種安全性再評(píng)價(jià)方法，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的有開(kāi)放性非隨機(jī)多中心臨床試驗(yàn)［10］、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）使用的黑箱預(yù)警系統(tǒng)（black box warning system）［11］等方法；國(guó)內(nèi)對(duì)藥品上市后再評(píng)價(jià)的方法有文獻(xiàn)評(píng)價(jià)-藥理研究-臨床經(jīng)驗(yàn)相結(jié)合的 方 法（literature-evaluation-pharmacology research-clinical expertise）［12］、系統(tǒng)評(píng)價(jià)法［13］、登記式研究［14］、回顧性調(diào)查法［15］等。

近30年來(lái)，隨著HIS系統(tǒng)的建立和發(fā)展，患者的檢查和診療過(guò)程已經(jīng)逐步電子化，且HIS系統(tǒng)中各項(xiàng)數(shù)據(jù)均有相應(yīng)的時(shí)間標(biāo)記，并記載了患者大量的臨床信息，如個(gè)人基本信息、診斷信息、醫(yī)囑信息、理化檢查信息等，將這些信息提取、整合、形成數(shù)據(jù)庫(kù)，利用數(shù)據(jù)挖掘方法在海量的臨床用藥信息中更容易找出藥物不良反應(yīng)發(fā)生的趨勢(shì)及規(guī)律，可以為藥品上市后臨床再評(píng)價(jià)提供寶貴的研究資料。

雷貝拉唑?qū)儆谫|(zhì)子泵抑制劑，具有抑制胃酸分泌作用靶點(diǎn)多、起效時(shí)間快、持續(xù)作用時(shí)間長(zhǎng)、癥狀緩解率高、安全性高等特點(diǎn)［16-19］。注射用雷貝拉唑鈉為注射劑型，其相較于口服雷貝拉唑具有起效迅速、對(duì)胃腸黏膜刺激少、無(wú)口服劑型的首過(guò)效應(yīng)等特點(diǎn)［20-22］。目前雷貝拉唑鈉的已知臨床不良反應(yīng)主要來(lái)源于藥品說(shuō)明書(shū)、國(guó)家藥物不良反應(yīng)中心反饋及現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道，缺乏真實(shí)世界廣泛人群應(yīng)用的安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)。

本研究基于5家研究中心的HIS系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)，采用單臂開(kāi)放、非干預(yù)性、病例登記、多中心臨床研究的設(shè)計(jì)方法對(duì)3 004例使用注射用雷貝拉唑鈉的住院患者病歷信息進(jìn)行收集、整理和分析，結(jié)果顯示，61例（2.03%）患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)，其中白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、肌酸激酶升高、收縮壓升高、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板計(jì)數(shù)降低、舒張壓升高的發(fā)生率均介于0.10%～0.50%，在注射用雷貝拉唑鈉的藥物不良反應(yīng)說(shuō)明書(shū)提供的參考范圍內(nèi)；活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)的發(fā)生率為0.03%，低于注射用雷貝拉唑鈉的藥物不良反應(yīng)說(shuō)明書(shū)提供的參考值（0.10%）；注射用雷貝拉唑鈉的藥物不良反應(yīng)說(shuō)明書(shū)中未提供肌酸激酶升高發(fā)生率的參考值，本研究中患者肌酸激酶升高的發(fā)生率為0.30%。所有藥物不良反應(yīng)表現(xiàn)為說(shuō)明書(shū)上載明的已知藥物不良反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)、新的、非預(yù)期的藥物不良反應(yīng)。本研究收集的信息中，發(fā)現(xiàn)8例氯吡格雷與雷貝拉唑聯(lián)用的情況，均未發(fā)生藥物不良反應(yīng)；有12例兒童（年齡≤12歲）、1例孕婦，也未發(fā)生藥物不良反應(yīng)；未收集到哺乳期婦女及肝功能障礙患者用藥信息。

綜上所述，本次基于HIS系統(tǒng)的多中心真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)，3 004例使用注射用雷貝拉唑鈉的住院患者無(wú)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)發(fā)生；未發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)、新的、非預(yù)期的藥物不良反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的藥物間相互作用，說(shuō)明注射用雷貝拉唑鈉臨床應(yīng)用安全性高，可滿(mǎn)足臨床用藥安全需求。

志謝:感謝哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院、新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院工作人員協(xié)助整理數(shù)據(jù)。

作者貢獻(xiàn):寧美英、陳虎負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，論文修訂；寧美英、房太勇、尹忠鵬進(jìn)行數(shù)據(jù)收集與整理，結(jié)果分析與解釋?zhuān)粚幟烙⒆珜?xiě)論文；房太勇負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；陳虎負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)及監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。