周婷　蔡天亮　謝鑫　何倩　張泉

【摘要】2018年12月～2019年10月，成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科3例有慢性腎功能不全等基礎(chǔ)疾病的心衰患者因肺部感染住院，均聯(lián)用頭孢哌酮他唑巴坦與鹽酸左氧氟沙星抗感染治療后出現(xiàn)繼發(fā)性癲癇，繼而死亡。結(jié)合既往臨床案例報(bào)道分析喹諾酮類及β內(nèi)酰胺類抗生素致繼發(fā)性癲癇的用藥分析及臨床用藥建議。

【關(guān)鍵詞】頭孢哌酮他唑巴坦;鹽酸左氧氟沙星;繼發(fā)性癲癇

【中圖分類號(hào)】R749 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095.6681.2020.7..01

1 病例資料

患者，男，56歲。因“反復(fù)胸悶、氣緊4余年，加重6天”住入我院心內(nèi)科。既往史：高血壓病病史20+年、糖尿病史20+年、慢性腎衰尿毒癥期5年;否認(rèn)癲癇病史;否認(rèn)藥物及食物過敏史。入院胸部CT提示雙肺少許感染，WBC、NEUT%、CRP升高兩倍，BNP>35000 pg/mL。冠脈造影提示三支病變。入院診斷：（1）冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病急性下壁ST段抬高型心肌梗死;（2）肺部感染;（3）高血壓病3級(jí)很高危;（4）慢性腎功能不全（尿毒癥期）腎性貧血 腎性骨病;（5）2型糖尿?。ù嘈裕┨悄虿∧I病。治療上予阿司匹林腸溶片及硫酸氫氯吡格雷片抗血小板聚集、注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦抗感染（q8h）、管理血糖及血壓、腹透等對(duì)癥支持治療。治療第3天，感染指標(biāo)上升，加用鹽酸左氧氟沙星注射液抗感染，第6天，肌酐持續(xù)升高，最高達(dá)637.4 umol/L，家屬拒絕行血透治療，治療第12天凌晨五點(diǎn)家屬訴其突發(fā)全身抽搐、伴意識(shí)喪失，持續(xù)約20秒后意識(shí)恢復(fù)，神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診后予地西泮（5mg iv）、丙戊酸鈉（1mg/kg/h iv泵入）處理后患者仍反復(fù)發(fā)作，行頭顱CT未提示腦血管病變，停用鹽酸左氧氟沙星注射液（因查閱文獻(xiàn)提示左氧氟沙星可誘發(fā)繼發(fā)性癲癇），患者受涼后呈上呼吸道感染癥狀，其家屬自行外購感冒制劑（具體不詳）服用后稍好轉(zhuǎn)，第16天，仍反復(fù)癲癇大發(fā)作十余次，神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診后加用左乙拉西坦（0.5 po bid），次日凌晨四點(diǎn)患者癲癇大發(fā)作，血壓、血氧飽和度持續(xù)下降，患者死亡。

2 討 論

我科近半年住院病人類似案例2例，均死亡。其共性：（1）否認(rèn)癲癇病史;（2）腎功能不全、肺部感染較重;（3）治療中均使用頭孢哌酮鈉他唑巴坦+鹽酸左氧氟沙星，（4）均已排除腦血管意外所致癲癇。

（1）藥物、毒物及代謝紊亂是繼發(fā)性癲癇的病因中包括的一個(gè)因素[1]。

從其病理機(jī)制來看，動(dòng)物細(xì)胞中GABA受體是一個(gè)氯離子通道，其抑制性或興奮性依賴于細(xì)胞膜內(nèi)外的氯離子濃度，該受體被激活后，氯離子通道開放，增加細(xì)胞膜對(duì)氯離子通透性，使氯離子流入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，引起細(xì)胞膜超極化，抑制神經(jīng)細(xì)胞元激動(dòng)，從而達(dá)到減少運(yùn)動(dòng)量的作用。

（2）結(jié)合共性查閱相關(guān)資料：氟喹諾酮抗生素能阻斷GABA與其受體結(jié)合，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增加，靜脈給藥可能誘發(fā)腦電圖興奮性改變[2]。2014年“藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告”提示喹諾酮類病例報(bào)告次數(shù)排第二;按品種統(tǒng)計(jì)， 左氧氟沙星嚴(yán)重報(bào)告病例次數(shù)排第一[3]。左氧氟沙星致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)嚴(yán)重可致癲癇大發(fā)作。機(jī)制可能為：其分子結(jié)構(gòu)中的氟原子易透過血腦屏障， 抑制 GABA與其受體結(jié)合， 使中樞神經(jīng)的興奮性增加。左氧氟沙星70%經(jīng)腎臟代謝，3例患者均有腎功能不全，藥物在體內(nèi)蓄積時(shí)間相對(duì)延長(zhǎng)，血腦屏障受損，腦脊液內(nèi)血藥濃度上升，更易誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。β-內(nèi)酰胺類抗生素?fù)p害神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重者可抽搐甚至死亡。其機(jī)制可能為 β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)與γ-氨基丁酸相似，主要通過干擾γ-氨基丁酸受體的功能，導(dǎo)致神經(jīng)元過度興奮和突觸后膜去極化，使神經(jīng)系統(tǒng)刺激閾下降而引起驚厥;同時(shí)抑制其他神經(jīng)遞質(zhì)，導(dǎo)致突觸水平氯傳導(dǎo)下降，從而出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。頭孢哌酮為肝腎雙途徑排泄，當(dāng)腎功能嚴(yán)重下降時(shí)（肌酐清除率<7m L·min-1）， t1/2會(huì)延長(zhǎng);他唑巴坦主要通過腎臟代謝， 當(dāng)肌酐清除率<20 mL/min時(shí)他唑巴坦的t1/2延長(zhǎng)4倍。此外，亦有報(bào)道談到復(fù)方感冒制劑中金剛烷胺可能引發(fā)精神癥狀，可能與其可促使神經(jīng)末梢釋放多巴胺， 并減少多巴胺的攝取有關(guān)。

3 小 結(jié)

使用抗生素要結(jié)合感染、細(xì)菌譜及肌酐清除率來選擇種類及劑量。2、腎功能不全患者可參考以下防治措施： 1）盡量選用不經(jīng)腎代謝或經(jīng)腎臟排泄較少的抗生素，并按腎功能調(diào)整劑量; 2）一旦發(fā)生抗生素腦病，及時(shí)停藥并對(duì)癥治療，控制癲癇、恢復(fù)大腦神經(jīng)細(xì)胞功能;3）加強(qiáng)透析治療，，普通血透效果不佳可選用、血液透析濾過。4）去除誘因，停用抗生素，若需繼續(xù)抗感染治療，應(yīng)盡量避免碳青酶烯類和丙戊酸鈉合用; 當(dāng)二者聯(lián)用不可避免時(shí)，應(yīng)合用其他酶誘導(dǎo)的抗癲癇藥物如左乙拉西坦;5）如果癲癇持續(xù)發(fā)作丙戊酸鈉可聯(lián)用氯丙嗪，因氯丙嗪可增加丙戊酸鈉的血藥濃度，抗癲癇治療效果更佳;或?qū)⒈焖徕c換為苯巴比妥片[2]。

參考文獻(xiàn)

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[2] 聞 靜，芮月琴，彭 楊.1例肺部感染合并繼發(fā)性癲癇患者的抗感染用藥分析[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2019，19（05）：224-224.

[3] 張曉穎，葉曉蘭，林 譽(yù).莫西沙星引起神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)分析[J].海峽藥學(xué)，2009，04（07）：33-34.