李明麗

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，全世界有3/5的人死于癌癥、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病這4大類疾病，癌癥則是其中最主要的死因之一。據(jù)國(guó)家衛(wèi)生部第三次全國(guó)死因調(diào)查結(jié)果顯示，癌癥僅次于心腦血管疾病，已經(jīng)成為我國(guó)人口第二大死亡原因，占死亡總數(shù)的22.32%。

目前，藥物治療是當(dāng)今臨床治療腫瘤的重要手段之一。隨著分子腫瘤學(xué)、分子藥理學(xué)的發(fā)展，腫瘤背后的本質(zhì)問題正在逐步“透明化”。大規(guī)?？焖俸Y選、組合化學(xué)、基因工程等先進(jìn)技術(shù)的發(fā)明和應(yīng)用也進(jìn)一步加速了藥物的開發(fā)進(jìn)程，標(biāo)志著抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)已進(jìn)入一個(gè)嶄新的時(shí)代。

新時(shí)代迎來(lái)了分子靶向藥物這一研究理念，且已于近年來(lái)滲入全球抗腫瘤藥物開發(fā)的各個(gè)領(lǐng)域，其不僅提高了部分化療耐藥腫瘤的療效，在耐受性方面也具有很大優(yōu)勢(shì)。在已經(jīng)從事多年靶向性金屬抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)、抗腫瘤活性及機(jī)制研究的葉瑞絨看來(lái)，靶向藥物之間的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合極有望進(jìn)一步提高藥物療效。多年來(lái)，她在該領(lǐng)域里潛心研究，已獲得2017年云南省首批“千人計(jì)劃”青年人才稱號(hào)等榮譽(yù)，并將研究重點(diǎn)放在組蛋白去乙?；?、線粒體和溶酶體等與腫瘤密切相關(guān)的蛋白分子和亞細(xì)胞器上，設(shè)計(jì)合成出一系列金屬配合物，將其作為新穎的抑制劑、光動(dòng)力治療試劑，并研究了它們的抗腫瘤機(jī)制，為迎接抗腫瘤藥物研究的新時(shí)代做了十足的準(zhǔn)備。

一切都是最好的安排

葉瑞絨目前所從事的研究屬于生物無(wú)機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，說(shuō)起與該領(lǐng)域的結(jié)緣，她直言自己也有些“稀里糊涂”。“當(dāng)時(shí)我是在導(dǎo)師的建議下，才選擇了無(wú)機(jī)化學(xué)這個(gè)專業(yè)，沒想到越了解越覺得有興趣?！睂?duì)葉瑞絨來(lái)說(shuō)，也許一切都是最好的安排，憑借本科時(shí)期優(yōu)異的成績(jī)，2010年在四川大學(xué)完成本科學(xué)業(yè)后，葉瑞絨被保送到中山大學(xué)無(wú)機(jī)化學(xué)專業(yè)進(jìn)行碩博連讀，自此找到了科研的方向。

博士期間，她長(zhǎng)期致力于靶向型磷光金屬配合物的診療抗腫瘤性質(zhì)研究，在金屬配合物的合成路線設(shè)計(jì)、小分子與生物大分子的相互作用以及抗腫瘤機(jī)制等研究領(lǐng)域，均積累了豐富的理論基礎(chǔ)和研究經(jīng)驗(yàn)。

在無(wú)機(jī)藥物研究上，大名鼎鼎的“貴金屬”鉑除了用于奢侈品制造，還被應(yīng)用在臨床上廣泛使用的抗腫瘤藥物中，可以說(shuō)在該領(lǐng)域里早已“家喻戶曉”了。而除了鉑類藥物，近年來(lái)非鉑類藥物也吸引了科研人員越來(lái)越多的關(guān)注?！胺倾K類藥物具有豐富的光物理和光化學(xué)性質(zhì)、氧化還原性質(zhì)、多樣的幾何構(gòu)型，而且水溶性也很好，我所在的課題組就針對(duì)非鉑類藥物釕（Ⅱ）、銥（Ⅲ）、錸（Ⅰ）配合物進(jìn)行了研究?！比~瑞絨介紹。

葉瑞絨與團(tuán)隊(duì)先后報(bào)道了3個(gè)組蛋白去乙?；赴邢虻尼懀á颍┒噙拎づ浜衔铮趯?duì)此類化合物的體外抗腫瘤活性及組蛋白去乙?；敢种苹钚赃M(jìn)行篩選后，他們最終發(fā)現(xiàn)此系列磷光釕（Ⅱ）多吡啶配合物可能代表了一類潛在的具有成像和治療應(yīng)用雙重功能的靶向組蛋白去乙?；傅目鼓[瘤試劑，研究成果還作為封面文章發(fā)表在Chem.Eur.J.上。

隨后，她對(duì)金屬銥（Ⅲ）展開研究，通過(guò)報(bào)道出3個(gè)組蛋白去乙酰化酶靶向的環(huán)金屬銥（Ⅲ）配合物，她驚奇地發(fā)現(xiàn)此類配合物還是個(gè)“兩面派”。當(dāng)其面對(duì)癌細(xì)胞時(shí)，會(huì)具有較低的暗毒性，而一旦當(dāng)其進(jìn)入細(xì)胞，經(jīng)過(guò)紫外光或可見光的照射后，就會(huì)變得“活潑”，其抗腫瘤活性會(huì)大大提升。這就說(shuō)明這些配合物通過(guò)抑制去乙?；福M(jìn)行光照后會(huì)產(chǎn)生活性氧并損傷線粒體，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。繼而，她又報(bào)道了一系列具有雙光子成像能力的環(huán)金屬銥（Ⅲ）配合物，可以作為一類新的診療試劑，用于誘導(dǎo)及實(shí)時(shí)跟蹤線粒體的形態(tài)變化，結(jié)果發(fā)表在Dalton Trans.上，得到廣泛關(guān)注。

興趣是葉瑞絨科研路上巨大的推動(dòng)力，在完成對(duì)金屬銥的研究后，她興致勃勃地報(bào)道了一個(gè)線粒體靶向的三羰基錸（Ⅰ）—組蛋白去乙酰化酶抑制劑?！斑@種配合物能通過(guò)副凋亡的途徑來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡?！睋?jù)葉瑞絨介紹，只要結(jié)合這種配合物本身所具有的獨(dú)特成像和抗腫瘤的性質(zhì)，就能實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)副凋亡過(guò)程中線粒體的形態(tài)變化。

博士期間取得的一系列成果給葉瑞絨帶來(lái)很大鼓勵(lì)，也讓她更有信心面對(duì)接下來(lái)的研究。

深入探索 積淀前行

興趣一旦開始，便會(huì)相伴一生。自從接觸到生物無(wú)機(jī)化學(xué)，它便在葉瑞絨心中生根發(fā)芽，隨著研究程度的逐步深入，各種金屬配合物的研發(fā)總能為她帶來(lái)思維的碰撞，幫助她找到科研的自信。越是深入，她越是能感受到其中的魅力。

在博士后工作期間，她進(jìn)一步對(duì)金屬配合物進(jìn)行了深入挖掘，在“靶向組蛋白去甲基化酶的磷光金屬配合物的診療性質(zhì)研究”這一項(xiàng)目中，她基于組蛋白去乙?；敢种苿┍焖?，構(gòu)建了系列丙戊酸偶聯(lián)的環(huán)金屬銥（Ⅲ）配合物，并在體外借助熒光光譜和質(zhì)譜研究了該系列配合物的酯酶水解斷裂活性。經(jīng)研究，她發(fā)現(xiàn)上述配合物均能快速水解，釋放出活性藥物丙戊酸和環(huán)金屬銥部分。在進(jìn)行體外HDAC活性抑制實(shí)驗(yàn)后，證實(shí)了釋放出的丙戊酸對(duì)酶具有明顯的抑制效果。接下來(lái)，葉瑞絨還進(jìn)一步對(duì)配合物的抗腫瘤機(jī)制展開研究，印證了配合物能定位于線粒體，可以通過(guò)提高細(xì)胞內(nèi)的活性氧水平、誘導(dǎo)線粒體通路的凋亡來(lái)發(fā)揮作用。

在對(duì)各種金屬配合物的診療抗腫瘤性質(zhì)進(jìn)行研究后，葉瑞絨又有了新的研究想法。2017年，在完成博士后工作后，她來(lái)到昆明理工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院任職，開始針對(duì)抗腫瘤藥物的主要來(lái)源——天然產(chǎn)物進(jìn)行研究。她以天然來(lái)源小分子喜樹堿作為研究對(duì)象，將這種具有生物活性的天然小分子引入到發(fā)光的金屬配合物上。她表示，發(fā)光的金屬配合物可作為指示燈，來(lái)幫助找到天然小分子藥物潛在的抗腫瘤靶點(diǎn)。而且她還打算結(jié)合她在博士期間的研究，從金屬部分的特定修飾入手，實(shí)現(xiàn)化合物的細(xì)胞器靶向，從而實(shí)現(xiàn)靶向性治療。此外，葉瑞絨認(rèn)為還可以結(jié)合金屬配合物特有的抗腫瘤活性，將天然小分子與其合二為一，最終開發(fā)出診療一體化藥物，提高治療效果。

目前相關(guān)研究還在順利進(jìn)行中，回望已經(jīng)取得的多項(xiàng)突破，葉瑞絨沒有覺得輕松，感受更多的是收獲了滿滿的研究動(dòng)力。她表示，接下來(lái)會(huì)乘勝追擊，首先要篩選化合物的抗腫瘤活性，而后要尋找切實(shí)可行的天然小分子修飾策略，進(jìn)而還要探究金屬中心對(duì)天然小分子抗腫瘤活性及抗腫瘤機(jī)制的影響。面對(duì)多項(xiàng)研究任務(wù)，葉瑞絨充滿激情，也期待在抗腫瘤藥物的研究上再創(chuàng)輝煌。