鄭濤，楊俊，楊簡(jiǎn)，劉曉雯，李奇

近年來，隨著冠心病發(fā)病率的逐年升高，心臟介入手術(shù)和放射診療技術(shù)應(yīng)用越發(fā)普及，含碘對(duì)比劑的使用日益廣泛，由此引起的對(duì)比劑腎病（CIN）已成為醫(yī)院獲得性腎功能衰竭的第三大原因[1]。腎臟的缺血-再灌注損傷在 CIN 的發(fā)生中起著關(guān)鍵作用[2]，而遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理（RIPC）是一種通過對(duì)遠(yuǎn)端非重要組織進(jìn)行短暫的、非致命的缺血預(yù)處理來對(duì)抗相關(guān)器官缺血-再灌注損傷的有效、簡(jiǎn)便的措施[3]。老年冠心病患者常合并腎功能異常、糖尿病等多個(gè)并發(fā)癥，是CIN 發(fā)生的高?；颊遊4-6]。除此之外，急性心肌梗死、高血壓等也逐漸被認(rèn)為是影響CIN 發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[7]。目前，對(duì)CIN 仍以預(yù)防為主，臨床上RIPC 對(duì)于高?；颊逤IN 的發(fā)生是否具有防治作用仍存在爭(zhēng)議。因此，本研究就RIPC 對(duì)行冠狀動(dòng)脈造影（CAG）或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后腎功能影響的臨床試驗(yàn)進(jìn)行Meta 分析，以評(píng)價(jià)RIPC 對(duì)高危患者術(shù)后CIN、腎功能及生存率的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。（2）研究對(duì)象：行CAG 或PCI 的高?；颊遊高?；颊邊⒄?010 年《冠心病介入診療對(duì)比劑應(yīng)用專家共識(shí)》和2013 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《碘對(duì)比劑使用指南（第二版）》][8-9]。（3）不同組別患者的干預(yù)措施：RIPC 組在CAG 或PCI 前采用上肢充放止血帶造成肢體缺血-再灌注的預(yù)處理治療，其致肢體缺血的袖帶壓力200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或高于其收縮壓50 mmHg；對(duì)照組肢體接受輕微的袖帶壓力0～20 mmHg。其他干預(yù)措施在兩組間一致。（4）結(jié)局指標(biāo)：①CIN 的發(fā)生率：CIN 的判斷依據(jù)歐洲泌尿放射協(xié)會(huì)（ESUR）標(biāo)準(zhǔn)[使用對(duì)比劑后3 d 內(nèi)血肌酐（SCr）水平較使用前增加25%，或絕對(duì)值增加44 μmol/L[10]；②術(shù)后24 h、48 h 和72 h SCr 水平變化；③復(fù)合臨床事件（腎臟替代治療、死亡和再次入院）發(fā)生情況[11]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非中英文文獻(xiàn)；（2）腎功能正常且未合并危險(xiǎn)因素患者[危險(xiǎn)因素的定義根據(jù)2010 年《冠心病介入診療對(duì)比劑應(yīng)用專家共識(shí)》和ESUR 專家建議][8，10]；（3）需要透析治療的患者；（4）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（5）原始研究數(shù)據(jù)無法獲取并且聯(lián)系作者后仍無法獲取者。

1.2 資料檢索

計(jì)算機(jī)檢索EMbase、PubMed、Cochrane library、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，查找有關(guān)高危因素患者在CAG 或PCI 前行缺血預(yù)處理后對(duì)腎功能影響的RCT，檢索時(shí)間從2010 年1 月1 日至2019 年3 月1 日，檢索采取主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。中文檢索詞包括：遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理、遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理、冠狀動(dòng)脈造影、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療、冠心病介入治療；英文檢索詞包括：ischemic protection、remote ischemic preconditioning、coronary angiography、percutaneous coronary intervention、coronary stent implantation、coronary stenting、percutaneous coronary revascularization。

1.3 文獻(xiàn)資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)的初步篩選，同時(shí)閱讀全文以判斷是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)，之后對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)提取數(shù)據(jù)并交叉核對(duì)，如遇分歧，則討論解決或交由第三位研究者裁決。資料提取內(nèi)容主要包括：（1）納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發(fā)表雜志及時(shí)間等；（2）研究設(shè)計(jì)類型及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；（3）研究對(duì)象的基本特征，包括納入例數(shù)、年齡等；（4）干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)；（5）所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)。采用Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏移工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)并行Jadad 評(píng)分[12]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Revman 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)數(shù)資料采用RR 為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%CI。采用 χ2檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.1），并結(jié)合I2定量判斷納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性的大小。當(dāng)P＞0.1 或I2＜50%時(shí)表示各研究間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；若當(dāng)P＜0.1 或I2＞50%時(shí)，提示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。對(duì)存在明顯臨床異質(zhì)性的研究進(jìn)行亞組分析或敏感性分析。Meta 分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初檢獲得文獻(xiàn)445 篇，剔除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)95 篇，經(jīng)閱讀文題和（或）摘要后剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的318 篇，初步篩選出32 篇文獻(xiàn)。對(duì)32 篇文獻(xiàn)閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，排除無相關(guān)結(jié)局指標(biāo)文獻(xiàn)10 篇，排除無法獲得原文文獻(xiàn)3 篇，排除RIPC 聯(lián)合其他干預(yù)方式文獻(xiàn)6 篇，排除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)1 篇，最終納入12 篇RCT 相關(guān)文獻(xiàn)[11，13-23]。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征（表1）

納入的12 項(xiàng)RCT 共包括1 386 例患者，RIPC組687 例患者，對(duì)照組699 例患者。其中6 項(xiàng)RCT[11，17，19，20-23]納入的研究對(duì)象均為中重度腎功能不全患者[估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜60 ml/（min·1.73 m2）]，4 項(xiàng)RCT[14-15，18，21]納入的研究對(duì)象均為糖尿病患者，1 項(xiàng)RCT[16]納入的研究對(duì)象為ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者。根據(jù)Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，11 項(xiàng)研究[11，14-23]報(bào)告了主要結(jié)局指標(biāo)的結(jié)果；10 項(xiàng)研究[11，13，15-18，20-23]均明確不存在選擇性報(bào)告；7 項(xiàng)研究[14，16，18，20-23]詳細(xì)介紹了隨機(jī)序列的產(chǎn)生；5 項(xiàng)研究[11，13，17，21，23]采用分配隱藏；其他偏倚的情況均未進(jìn)行描述。

表1 12 項(xiàng)納入研究的一般情況

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 RIPC 組和對(duì)照組及其中伴有不同高危因素患者的CIN 發(fā)生率 （圖1、2）

納入11 項(xiàng)研究[11，14-23]共包括1 326 例患者，各項(xiàng)研究結(jié)果間異質(zhì)性低（P=0.55，I2=0%）。固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，RIPC 組術(shù)后CIN 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯低于對(duì)照組（RR=0.47，95%CI：0.36～0.62；P＜0.00001）。納入9 項(xiàng)研究伴有不同高危因素的1 125 例患者中，腎功能不全患者總CIN 的發(fā)生率為17.8%（114/642），糖尿病的患者總CIN 的發(fā)生率為9.3%（45/483）。亞組分析顯示，在腎功能不全患者中，RIPC 組CIN 發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（10.8% vs 24.5%，P＜0.00001），在糖尿病患者中兩組CIN 發(fā)生率無顯著差異（7.8% vs 10.9%，P=0.24）。

2.3.2 RIPC 組對(duì)高?；颊咝蠧AG 或PCI 后肌酐清除率的影響（圖3）

共納入8 項(xiàng)研究[11，13，15-16，18-21]，882 例患者。固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，術(shù)后48 h 的血SCr 水平，RIPC 組顯著低于對(duì)照組（MD=-0.11，95%CI：-0.18～-0.05，I2=33%，P=0.0004）；而在24 h 和72 h RIPC 組的血SCr 水平較對(duì)照組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.01，95%CI：-0.09～0.07，I2=17%，P=0.74）和（MD=-0.10，95%CI：-0.22～0.02，I2=49%，P=0.09）。

圖1 遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理對(duì)高?；颊咝泄跔顒?dòng)脈造影或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后對(duì)比劑腎病發(fā)生率影響的Meta 分析

圖2 伴有不同高危因素患者術(shù)后對(duì)比劑腎病發(fā)生率比較

圖3 遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理對(duì)高危患者行冠狀動(dòng)脈造影或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后肌酐清除率的影響

2.3.3 RIPC 對(duì)高危因素患者行CAG 或PCI 復(fù)合臨床事件的影響（圖4）

共納入7 項(xiàng)研究[11，16-17，20-23]，828 例患者。固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，RIPC 組術(shù)后6 周內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯低于對(duì)照組（RR=0.25，95%CI：0.07～0.88，I2=0%，P=0.03），而術(shù)后患者腎臟替代治療需要可能性和再次入院可能性兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.57，95%CI：0.12～2.63，I2=0%，P=0.47）和（RR=0.65，95%CI：0.42～1.01，I2=29%，P=0.06）。

2.4 Meta 分析敏感性分析和發(fā)表偏倚的漏斗圖（圖5）

敏感度分析采用固定效應(yīng)模型分析和隨機(jī)效應(yīng)模型分析比較的方法進(jìn)行，兩者結(jié)果近似，表明本研究 Meta 分析的結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性。對(duì)納入研究的術(shù)后CIN 發(fā)生率行漏斗圖分析，結(jié)果顯示納入資料所對(duì)應(yīng)的點(diǎn)均位于倒置漏斗的下方，大致均分布于中線兩側(cè)，提示存在發(fā)表偏倚的可能性小。

圖4 遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理對(duì)高危因素患者行冠狀動(dòng)脈造影或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療復(fù)合臨床事件的影響

圖5 Meta 分析敏感性分析和發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討論

RIPC 是一項(xiàng)簡(jiǎn)便可行的干預(yù)措施，最初被用于保護(hù)心肌組織減輕缺血性損傷，隨后的研究逐漸發(fā)現(xiàn)RIPC 在腦、肺、腎等器官的缺血性損傷中也能發(fā)揮保護(hù)作用，提示RIPC 具有較廣泛的臨床應(yīng)用潛力[24]。

本Meta 分析共納入12 項(xiàng)RCT 共1 386 例患者，主要比較了RIPC 對(duì)高危因素患者行CAG 或PCI 后CIN 發(fā)生的影響，結(jié)果顯示RIPC 能顯著降低高危因素患者術(shù)后CIN 的發(fā)生率以及改善術(shù)后短期SCr 的升高水平，同時(shí)亦能降低近期死亡率。亞組分析進(jìn)一步提示RIPC 能顯著降低合并腎功能不全患者CIN 的發(fā)生，但是在糖尿病患者中CIN 的發(fā)生率兩組卻未見明顯差異。糖尿病患者病情復(fù)雜，合并腎功能不全者其基礎(chǔ)腎功能差，使得腎組織對(duì)對(duì)比劑引起的毒性反應(yīng)清除能力差。研究發(fā)現(xiàn)，RIPC 可能是通過內(nèi)源性介質(zhì)的釋放并傳導(dǎo)于靶組織的細(xì)胞膜，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮對(duì)靶器官的保護(hù)效應(yīng)[3]。然而，Tyagi 等[25]認(rèn)為糖尿病病理狀態(tài)下，可能減少由RIPC 誘導(dǎo)所產(chǎn)生的保護(hù)性體液因子的釋放，從而影響遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理發(fā)揮對(duì)靶器官的保護(hù)效果。結(jié)合本次Meta 分析，可能是由于本次納入的關(guān)于糖尿病患者的臨床研究偏少，暫未發(fā)現(xiàn)RIPC 對(duì)糖尿病患者CIN 的發(fā)生是否有顯著影響，因此，進(jìn)一步研究RIPC 在糖尿病患者中對(duì)腎功能的影響是非常必要的。

關(guān)于CIN 的判斷標(biāo)準(zhǔn)，目前普遍接受的是ESUR 給出的定義，但SCr 有可能無法及時(shí)反映腎臟損傷的情況，從而影響對(duì)CIN 的診斷。目前大量研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白 (NGAL)、腎損傷分子-1（KIM-1）和胱抑素C（Cys C）等相關(guān)腎臟損傷新型標(biāo)記物能及時(shí)反映腎臟損傷情況，被用于CIN 的診斷[26]。本研究?jī)H以術(shù)后SCr 升高的相對(duì)值或絕對(duì)值來定義CIN，可能對(duì)結(jié)果造成偏倚。Zhou 等[27]的Meta 分析結(jié)果顯示，在48 h 時(shí)RIPC組SCr 水平明顯低于對(duì)照組，且差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這也與本Meta 分析的結(jié)果一致。

CIN 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能與對(duì)比劑介導(dǎo)的腎臟血流量減少、直接腎毒性損傷、氧自由基的增多等密切相關(guān)。目前在對(duì)RIPC 的機(jī)制研究中，發(fā)現(xiàn)RIPC 能對(duì)抗缺血再灌注引起的氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)等病理過程，從而發(fā)揮保護(hù)作用[28]。Elbadawi 等[29]的Meta 分析顯示，RIPC 能顯著減小STEMI 患者心肌梗死面積，對(duì)抗缺血再灌注損傷，減少臨床主要心血管不良事件的發(fā)生。同時(shí)，馮林娟等[30]在納入的7 項(xiàng)RCT 共1 198 例患者的Meta 分析發(fā)現(xiàn)，RIPC 組4a 型心肌梗死發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，且RIPC 組術(shù)后心肌肌鈣蛋白亦低于對(duì)照組，提示RIPC 能夠減輕PCI 圍手術(shù)期心肌損傷，發(fā)揮對(duì)心肌的保護(hù)作用。綜上所述，由于RIPC 對(duì)器官的保護(hù)效應(yīng)具有普遍性，不僅能保護(hù)CAG 或PCI 后腎臟對(duì)抗對(duì)比劑毒性反應(yīng)，也能發(fā)揮對(duì)心肌組織保護(hù)的積極作用，給患者帶來更多的臨床獲益，值得在日常工作中大力推廣。

本研究的局限性包括：（1）納入各研究的水化方法存在差異，可能對(duì)RIPC 的作用產(chǎn)生影響，造成結(jié)果偏倚；（2）本研究主要以SCr 指標(biāo)評(píng)判CIN 的發(fā)生，未采用更具靈敏度、特異度的指標(biāo)，如KIM-1、Cys C 等；（3）在部分亞組中納入的研究較少，且未進(jìn)行更多的高危因素指標(biāo)的分析。

雖有大量研究已證實(shí)某些藥物能有效防治CIN，但是RIPC 所具備的可行度高、安全無創(chuàng)、費(fèi)用低廉等特點(diǎn)是藥物干預(yù)措施無法比擬的，同時(shí)，本研究結(jié)合在高危人群中經(jīng)Meta 分析發(fā)現(xiàn)RIPC 能有效防治其CAG 或PCI 后CIN 的發(fā)生，發(fā)揮對(duì)腎功能的保護(hù)作用[7，31]。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于中-重度腎功能不全患者CIN 防治的Meta 分析鮮有報(bào)道，本Meta 分析進(jìn)一步在合并腎功能不全患者的亞組發(fā)現(xiàn)RIPC組CIN 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是，本研究暫未揭示RIPC 對(duì)合并糖尿病患者是否具有同樣的作用，因此，也值得在糖尿病患者中開展多中心、大樣本的RCT 進(jìn)一步驗(yàn)證。