何 艷，錢朝霞，方 陳，陳 永，吳龍云

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstruction pulmonary disease，COPD)是常見肺部疾病，以氣流受限為特征，肺功能進(jìn)行性進(jìn)展，且氣流受限不完全可逆[1]。目前為止，COPD仍然是一個嚴(yán)重并且日益突出的全球性健康問題。據(jù)統(tǒng)計，我國≥20歲人群中COPD患病率為8.6%，依次估算我國有近1億COPD病人，COPD已成為中國三大最常見慢性病之一，嚴(yán)重增加社會及家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。根據(jù)疾病臨床表現(xiàn)，COPD可分為穩(wěn)定期及急性加重期，并且絕大部分病人處于穩(wěn)定期。2018年修訂的GOLD指南根據(jù)COPD病人癥狀及急性加重頻率將COPD進(jìn)行綜合評估可分為A、B、C、D 4組[3]。由于吸煙和空氣環(huán)境污染等原因，COPD病人氣道炎癥反應(yīng)明顯，氣流受限及臨床癥狀明顯，急性加重風(fēng)險高，病情危重，大多數(shù)病人屬于D組。對于D組穩(wěn)定期病人治療及預(yù)防急性加重風(fēng)險顯得尤為重要。噻托溴銨為新型抗膽堿能藥物，通過阻滯膽堿能受體而發(fā)揮長效擴(kuò)張支氣管的作用，因此可作為COPD的一線治療用藥。本研究旨在探索肺功能聯(lián)合激素/長效β2激動劑(布地奈德/福莫特羅)及噻托溴銨吸入治療穩(wěn)定期D組COPD病人的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1-7月在我院住院治療緩解出院或者門診隨訪的穩(wěn)定期D組COPD病人92例作為研究對象，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(2018年修訂版)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為穩(wěn)定期的D組COPD病人(指咳嗽、咳痰和氣短癥狀穩(wěn)定或癥狀輕微，僅需接受吸入治療)；(2)病人自愿配合完成試驗并能正確掌握所用藥物的使用方法；(3)參加研究前須簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)支氣管哮喘、活動性肺結(jié)核、變應(yīng)性鼻炎等；(2)入選前6周內(nèi)有上呼吸道感染史或近2周篩選期內(nèi)有上呼吸道感染；(3)患有嚴(yán)重臟器功能不全如心、肝、腎、造血系統(tǒng)、神經(jīng)精神系統(tǒng)疾??；(4)有全身性慢性疾病如未控制的高血壓、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)等；(5)對噻托溴銨、阿托品、阿托品衍生物過敏者；(6)青光眼。

1.2 方法

1.2.1 治療情況 按隨機(jī)數(shù)字表法將研究對象分為觀察組和對照組，各46例。記錄2組病人的性別、年齡、體質(zhì)量、病程和吸煙指數(shù)等一般資料。對照組病人行肺功能鍛煉[4-5]及單獨吸入布地奈德/福莫特羅(信必可，英國阿斯利康公司)治療，劑量160 μg/ 4.5 μg，吸入，2吸/次，2次/天；觀察組病人在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合吸入噻托溴銨干粉劑(速樂，江蘇正大天晴)，劑量18 μg，1吸/次，1次/天。允許病人按需使用吸入沙丁胺醇以緩解COPD急性癥狀以及祛痰藥。2組病人共治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 運動耐量測定 在治療前、治療后6個月測定6 min步行距離(6MWD)。選擇平直堅硬的路面，劃出一段長30 m的距離，在醫(yī)護(hù)人員的陪同及監(jiān)護(hù)下病人用各自的步伐在其間往返行走，計算出在不引起胸痛、無法忍受的呼吸困難情況下病人能行走的最長距離。兩次步行距離取平均值。

1.3.2 肺功能測定 采用肺功能測定儀(德國耶格)測定研究對象第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC) 。

1.3.3 臨床癥狀及呼吸困難評分 采用醫(yī)學(xué)研究委員會推薦的臨床癥狀評分標(biāo)準(zhǔn)(CAT評分)及英國呼吸困難嚴(yán)重程度分級評分標(biāo)準(zhǔn)(mMRC評分)對研究對象治療前后的臨床癥狀和呼吸困難程度進(jìn)行評分。

1.3.4 生活質(zhì)量評分 采用圣喬治問卷(SGRQ)對病人治療前后生活質(zhì)量進(jìn)行評價：分為3部分，共計50個問題，為呼吸癥狀(咳嗽、咳痰、呼吸氣促等)、疾病影響(痛苦、疲倦、焦慮等)、活動受限(穿衣、家務(wù)、爬坡、體育運動等)，3部分分?jǐn)?shù)總和為總分，分值0～100分，分值越低，病人健康狀況越好。

1.3.5 不良反應(yīng) 記錄研究對象治療期內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用t檢驗和χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的基本資料 2組病人中因各種疾病另需治療、失訪等共有9例退出研究，其中觀察組4例，對照組5例。最終選定研究的D組COPD穩(wěn)定期病人為觀察組病人42例，對照組病人41例，2組病人在年齡、性別、體質(zhì)量、身高、病程、吸煙指數(shù)、COPD分級等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 2組病人的一般資料比較

△示χ2值

2.2 2組病人運動耐量的比較 2組病人在治療6個月后6MWD均較治療前有所增加，觀察組增加顯著高于對照組(P<0.01)(見表2)。

2.3 2組病人治療前后肺功能變化比較 治療前，2組病人FEV1和FVC值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組FEV1和FVC值均顯著增加(P<0.01)，且觀察組高于對照組(P<0.01)(見表3)。

2.4 2組病人治療前后臨床癥狀及呼吸困難評分比較 在治療6個月后，2組病人的CAT評分及mMRC評分均明顯低于治療前，觀察組病人的評分降幅高于對照組(P<0.01)(見表4)。

表2 2組病人運動耐量的比較

組內(nèi)比較：**P<0.01

表3 2組病人治療前后肺功能變化比較

組內(nèi)比較：**P<0.01

表4 2組病人臨床癥狀及呼吸困難評分比較分)

組內(nèi)比較：**P<0.01

2.5 2組治療前后SGRQ量表評分比較 治療后，2組病人各部分評分均低于治療前，且觀察組各部分評分降幅高于對照組(P<0.01)(見表5)。

2.6 不良反應(yīng) 2組病人共有3例發(fā)生輕度口干，未提前終止試驗。

3 討論

COPD是一種以氣流受限不完全可逆為特征的疾病，可以預(yù)防和可以治療，穩(wěn)定期病人可通過藥物及相關(guān)恰當(dāng)?shù)墓芾磉_(dá)到減緩急性發(fā)作頻次的目的?！堵宰枞苑渭膊∪蚍乐纬h(GOLD)》推薦穩(wěn)定期COPD病人長期給予支氣管擴(kuò)張劑治療，且長效的支氣管擴(kuò)張劑比短效支氣管擴(kuò)張劑更有效地松弛支氣管平滑肌，并顯著緩解氣道的氣流受限。COPD病人氣道痙攣、氣流受限、肺過度充氣及黏液高分泌等病理生理學(xué)改變的重要機(jī)制之一是膽堿能神經(jīng)張力增高，也是發(fā)病機(jī)制中唯一可逆性因素。人體氣道內(nèi)有3種毒蕈堿(M)受體亞型，抗膽堿能藥物阻斷了乙酰膽堿毒蕈堿樣受體M3的支氣管收縮作用[6]。噻托溴銨是一種長效抗膽堿能藥物(LAMA)，它能夠持久地結(jié)合到M1、COPD受體，快速與M2受體分離，避免了因M2受體阻滯而導(dǎo)致的唾液分泌和引起瞳孔散大等不良反應(yīng)，可持久地擴(kuò)張支氣管，緩解呼吸困難，有效改善肺功能，降低COPD加重的概率，阻止病情惡化，提高生活質(zhì)量[7]。同時，噻托溴銨還具有抗炎作用，它使氣道24 h保持開放，避免了氣道反復(fù)的塌陷和開放以及氣道之間的摩擦對氣道帶來的損害，有效地阻止氣道炎癥的發(fā)生[8]。研究[9]表明，聯(lián)合使用抗膽堿能藥物及β2受體激動劑，有協(xié)同作用，增強(qiáng)其治療效果，從而使肺功能得到明顯改善。

表5 2組治療前后SGRQ量表評分比較分)

組內(nèi)比較：**P<0.01

本研究選取穩(wěn)定期D組COPD病人為研究對象，隨機(jī)化分成觀察組和對照組，2組間性別、年齡、病程、吸煙史、體質(zhì)量、COLD分級等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義。采用2018版GOLD推薦的分組標(biāo)準(zhǔn)選取D組穩(wěn)定期病人，肺功能鍛煉基礎(chǔ)上，給予支氣管擴(kuò)張藥物吸入治療，觀察療效。2組病人吸入相等劑量的布地奈德/福莫特羅，觀察組病人聯(lián)合使用噻托溴銨吸入劑。對比2組病人間6MWD、肺功能、臨床癥狀、生活質(zhì)量指標(biāo)的改善情況[10]。

本文研究結(jié)果顯示，觀察組和對照組在治療6個月后，6MWD、肺功能指標(biāo)FEV1、FVC及生活質(zhì)量指標(biāo)明顯優(yōu)于治療前，且觀察組改善程度為優(yōu)于對照組；而臨床癥狀和呼吸困難程度評分指標(biāo)明顯低于治療前，且觀察組的評分降幅高于對照組。這與曹春強(qiáng)等[11-13]的研究結(jié)果一致。以上結(jié)果說明，肺功能鍛煉聯(lián)合布地奈德/福莫特羅及噻托溴銨吸入對老年COPD病人肺功能改善效果顯著，治療組在隨訪6個月過程中療效保持穩(wěn)定，而且聯(lián)合吸入優(yōu)于噻托溴銨優(yōu)于單獨吸入組。

綜上所述，肺功能鍛煉聯(lián)合噻托溴銨及布地奈德/福莫特羅吸入對COPD穩(wěn)定期病人臨床療效顯著，可改善病人6MWD、肺功能相關(guān)指標(biāo)，減少病人的臨床癥狀、減輕呼吸困難，改善生活質(zhì)量，且使用安全，值得臨床推廣。