李 藝 楊培培 張 勉 信 楠 黃卓燕 高 陽(yáng)

喉源性咳嗽簡(jiǎn)稱喉咳，是由咽喉疾病引起，呈陣發(fā)性咽癢、干咳主要特征。檢查: 咽部黏膜無(wú)異?；蚩梢?jiàn)咽部黏膜輕度腫脹，微紅。喉鏡及胸片，血常規(guī)、吸入性變應(yīng)原篩查等檢查正常。目前喉源性咳嗽病因尚未研究清楚，但認(rèn)為感染是主要發(fā)病原因，喉源性咳嗽病勢(shì)纏綿，反復(fù)難愈，西藥多采用抗過(guò)敏、止咳、抗生素、糖皮質(zhì)激素等治療，但療效欠佳[1]。而中醫(yī)在臨床治療喉源性咳嗽上取得了顯著療效，不良反應(yīng)少，且中藥治療時(shí)對(duì)病情有針對(duì)性，可根據(jù)患者具體情況辨證施治，效果顯著，且簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)，可見(jiàn)中醫(yī)藥治療本病發(fā)展前景廣大[2]。但目前中藥治療喉源性咳嗽尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范的診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。因此，完善和統(tǒng)一中藥治療喉源性咳嗽的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)十分必要，故本研究收集中藥治療喉源性咳嗽的RCT并對(duì)其進(jìn)行分析，為其在臨床的運(yùn)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索CNKI, VIP, Wanfang data and PubMed,時(shí)間截至2017年12月31日，主要英文檢索詞：“Chinese medicine”“Xingsu powder”“Zhisou powder”“Liuwei decoction”“l(fā)aryngeal cough”“l(fā)arynex derived cough”“ chronic allergic cough ”；主要中文檢索詞：“喉源性咳嗽”“中藥” “杏蘇散” “止嗽散” “六味湯”“喉咳”“慢性過(guò)敏性咽炎”等。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：①研究方法：采用雙盲或單盲的平行隨機(jī)對(duì)照方法進(jìn)行研究；②研究對(duì)象：確診為喉源性咳嗽患者；③干預(yù)方法：對(duì)照組患者采用常規(guī)西藥或加中成藥治療；④試驗(yàn)組以中藥復(fù)方為主方治療；⑤結(jié)局指標(biāo)：有明確效應(yīng)指標(biāo)且數(shù)據(jù)完善；排除標(biāo)準(zhǔn)[3]：①非隨機(jī)對(duì)照研究；②研究對(duì)象非喉源性咳嗽患者；③結(jié)局指標(biāo)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的要求；④無(wú)法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照 2004年普通高等教育“十五”國(guó)家級(jí)規(guī)劃教材《耳鼻咽喉頭頸科學(xué)》[2]慢性變應(yīng)性咽炎的診斷。癥狀: 咽癢、干咳為本病的主要癥狀。其特點(diǎn)為: 咽部緊縮感、癢、刺激性干咳，伴有鼻癢、噴嚏、鼻塞等鼻變態(tài)反應(yīng)性癥狀和喉水腫等喉變態(tài)反應(yīng)性癥狀。體征: 咽部黏膜正常或咽部黏膜水腫、水樣分泌物增多，并可見(jiàn)舌體腫脹、懸雍垂水腫等。慢性變性咽炎的診斷除根據(jù)癥狀、體征外，還要參考以下幾點(diǎn):①病史: 癥狀的季節(jié)性變化情況、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度、加重因素、對(duì)藥物的反應(yīng)、并發(fā)癥；②有無(wú)變應(yīng)性鼻炎、哮喘、皮炎病史；③生活環(huán)境和工作環(huán)境中是否存在致敏因素；④輔助檢查: 血常規(guī)，間接鼻咽喉鏡或纖維鼻咽喉鏡檢查檢，胸片等檢查以排除其它疾病。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)·疾病部分》(GB)及2008年全國(guó)高等院校精編教材《中醫(yī)耳鼻咽喉科學(xué)》“喉咳”各證型[3]。癥狀: 呈陣發(fā)性咽癢，干咳主要特征?；蛏偬?，或咽異物阻塞感等癥狀。體征: 咽部黏膜檢查無(wú)異常?；蚩梢?jiàn)咽部黏膜輕度腫脹，微紅。用喉鏡及胸片等檢查以排除其他疾病。其他: 血常規(guī)、間接鼻咽鏡、間接喉鏡或電子咽喉鏡檢查、吸入性變應(yīng)原篩查、胸片等檢查以排除其它疾病。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 2名研究者對(duì)收集的文獻(xiàn)題目、摘要、內(nèi)容進(jìn)行獨(dú)立閱讀，逐步剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，采用Cochrane 5.2手冊(cè)中隨機(jī)對(duì)照研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量等級(jí)評(píng)價(jià)。如果意見(jiàn)有分歧可以討論或者請(qǐng)專(zhuān)家協(xié)助解決。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 粗略檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)，2名研究員逐步剔除、篩選，交叉核對(duì)并且達(dá)成一致后，最終納入的中藥復(fù)方治療喉源性咳嗽的RCT共55篇。其中以止嗽散的使用頻率最高，共15篇，其藥物組成有桔梗、荊芥、紫菀、百部、陳皮、白前、甘草；其次為六味湯，有8篇，其藥物組成有桔梗、防風(fēng)、荊芥、僵蠶、甘草；杏蘇散4篇，其藥物組成有杏仁、蘇葉、陳皮、蟬蛻、法半夏、桔梗、枳殼、茯苓、前胡、甘草；其余自擬方劑28篇。

2.2 文獻(xiàn)分析結(jié)果

2.2.1 止嗽散治療喉源性咳嗽的分析 納入的篇15[4-18]文獻(xiàn)中，采用隨機(jī)數(shù)字表法分配的文獻(xiàn)有4篇，其余均提到隨機(jī)但未提及具體隨機(jī)方法；所有研究均未交待盲法和隱藏；有7篇文獻(xiàn)對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道，均未提及脫失或隨訪；研究結(jié)局指標(biāo)采用總有效率表示。15項(xiàng)研究共有1513例患者，其中治療組797例，對(duì)照組716例，meta檢驗(yàn)結(jié)果顯示：15項(xiàng)研究之間同質(zhì)性良好(χ2=5.67，P=0.97>0.1，I2=0%)，所以選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，合并效應(yīng)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， Z=10.48，P=<0.01， [OR=5.18，95%CI = (3.81,7.04)]，表明止嗽散對(duì)于喉源性咳嗽的療效顯著優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療。見(jiàn)圖1。從漏斗圖的分布來(lái)看， 大部分研究處于“ 倒漏斗”的上部，且左右數(shù)量不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。 見(jiàn)圖2。

圖1 止嗽散治療喉源性咳嗽臨床療效的meta分析

圖2 止嗽散治療喉源性咳嗽臨床療效的倒漏斗分析

2.2.2 六味湯治療喉源性咳嗽的分析 納入的8篇[19-26]文獻(xiàn)中，采用隨機(jī)數(shù)字表法分配的文獻(xiàn)有3篇，提到隨機(jī)但未提及具體隨機(jī)方法的有5篇；所有研究均未交待盲法和隱藏；有5篇文獻(xiàn)對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道，所有文獻(xiàn)均未提及脫失或隨訪；研究結(jié)局指標(biāo)采用總有效率表示。8項(xiàng)研究共有866例患者，其中治療組493例，對(duì)照組373例，meta檢驗(yàn)結(jié)果顯示：8項(xiàng)研究之間同質(zhì)性良好(χ2=4.16，P=0.76>0.1，I2=0%)，所以選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，合并效應(yīng)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， Z=7.16，P=<0.01， [OR=4.97，95%CI = (3.20,7.71)]，表明六味湯對(duì)于喉源性咳嗽的療效顯著優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療。見(jiàn)圖3。

圖3 六味湯治療喉源性咳嗽臨床療效的meta分析

從漏斗圖的分布來(lái)看， 大部分研究處于“ 倒漏斗”的中下部，且左右數(shù)量不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖4。

圖4 六味湯治療喉源性咳嗽臨床療效的倒漏斗分析

2.2.3 杏蘇散治療喉源性咳嗽的分析 納入的4篇[27-30]文獻(xiàn)中，采用隨機(jī)數(shù)字表法分配的文獻(xiàn)有1篇，提到隨機(jī)但未提及具體隨機(jī)方法的有3篇；所有研究均未交待盲法和隱藏；有1篇文獻(xiàn)對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道，所有文獻(xiàn)均未提及脫失或隨訪；研究結(jié)局指標(biāo)采用總有效率表示。4項(xiàng)研究共有408例患者，其中治療組217例，對(duì)照組191例，meta檢驗(yàn)結(jié)果顯示：4項(xiàng)研究之間同質(zhì)性良好(χ2=0.42，P=0.94>0.1，I2=0%)，所以選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，合并效應(yīng)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， Z=5.25，P=<0.01， [OR=5.79，95%CI = (3.01,11.16)]，表明杏蘇散對(duì)于喉源性咳嗽的療效顯著優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療。見(jiàn)圖5。

圖5 杏蘇散治療喉源性咳嗽臨床療效的meta分析

從漏斗圖的分布來(lái)看， 大部分研究處于“ 倒漏斗”的下部，且左右數(shù)量對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。見(jiàn)圖6。

圖6 杏蘇散治療喉源性咳嗽臨床療效的倒漏斗分析

2.2.4 自擬方治療喉源性咳嗽的分析

2.2.4.1 自擬方劑中常用中藥 對(duì)28篇自擬中藥復(fù)方治療喉源性咳嗽文獻(xiàn)的常用藥物的用藥頻率進(jìn)行了總結(jié)，其中桔梗使用頻率最高，有25次；其次為蟬蛻22次、杏仁21次。

2.2.4.2 自擬方劑中常用中藥類(lèi)型 中藥功效分類(lèi)以止咳祛痰、利咽解痙等喉源性咳嗽基本治法為分類(lèi)原則，參照《中藥學(xué)》分類(lèi)方法，具體分為止咳藥、祛痰藥、利咽藥、祛風(fēng)藥。止咳功效為主中藥中使用率最高的是杏仁21次，其次為百部9次、紫菀8次、枇杷葉5次。祛痰功效為主中藥中使用率最高的桔梗25次，其中包括化痰藥貝母6次、楷把葉5次、前胡4次。利咽藥以蟬蛻使用率最高22次，其次為牛蒡子9次。祛風(fēng)藥中荊芥、防風(fēng)各6次。

2.3 不良反應(yīng) 共有24項(xiàng)研究報(bào)道有不良反應(yīng)的發(fā)生，其中治療組有53例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，對(duì)照組有114例患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，癥狀多以惡心、腹瀉、食欲不振等為主，以上不良反應(yīng)多見(jiàn)于六味湯及杏蘇散，具體原因文獻(xiàn)分析多推測(cè)為蟲(chóng)類(lèi)藥患者心理不耐受。

3 討論

喉源性咳嗽是現(xiàn)代著名醫(yī)家干祖望于1989年在光明中醫(yī)函授大學(xué)教材《中醫(yī)喉科學(xué)講義》中首次提出，1999年在《干氏耳鼻喉口腔科學(xué)》中分析“喉源性咳嗽”的病因主要是“很多醫(yī)家不論什么感冒、咳嗽，不知解表，只懂止咳……終致浮邪不泄，獸困肺經(jīng)，從此即干咳難止?！辈⒅赋觯骸案忻啊L(fēng)寒咳嗽、風(fēng)熱咳嗽等有浮邪的急性病，總以宣散為宜，切忌收斂遏邪?！?/p>

喉源性咳嗽即喉咳，作為病名首見(jiàn)于1997年國(guó)家技術(shù)監(jiān)督局發(fā)布的《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)·疾病部分》。2008年熊大經(jīng)主編的全國(guó)普通教育中醫(yī)藥類(lèi)精編教材《中醫(yī)耳鼻咽喉科學(xué)》中首次將喉咳寫(xiě)入教材，并將喉咳定義為“以突然和反復(fù)發(fā)作的咽喉干癢、咳嗽痰少為主要臨床表現(xiàn)之咽喉疾病”。2016年劉蓬主編的全國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中醫(yī)耳鼻咽喉科學(xué)》將喉咳定義為“以陣發(fā)性咽喉奇癢、干咳連連為主要特征的疾病”。常因外邪侵襲，稟質(zhì)特異、衛(wèi)表不固，臟腑虛損，或臟腑功能失調(diào)，氣候、飲食、情志等因素誘發(fā)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的“過(guò)敏性咽炎”與喉源性咳嗽相似?！昂碚叻沃?，所以司呼吸也”，咽喉與肺相通，為肺系所屬，風(fēng)熱之邪侵犯咽喉，引動(dòng)肝火犯肺，致使肺經(jīng)郁熱，宣降功能受限，肺氣上逆而致咳嗽?！夺t(yī)學(xué)三字經(jīng)》有“肺為臟腑之華蓋，呼之則虛，吸之則滿，只受得本臟之正氣，受不得外來(lái)之客氣，客氣干之則嗆咳矣”的描述，提出外邪襲肺是引起咳嗽的重要病因之一，痰氣交結(jié)，肺氣的宣發(fā)、肅降受阻，風(fēng)邪攣急導(dǎo)致氣閉咽癢、咳嗽陣作，病情遷延日久，部分患者會(huì)出現(xiàn)虛實(shí)夾雜證候，故治療應(yīng)以止咳利咽，祛風(fēng)止癢為主。目前將喉源性咳嗽多辨證為風(fēng)邪犯肺、肺衛(wèi)不固、脾氣虛弱、陰虛火旺等證型，相應(yīng)衍生出疏風(fēng)散邪、宣肺止咳；益氣固表、祛風(fēng)止咳；健脾益氣、利咽止咳；滋陰降火、潤(rùn)肺止咳等止咳四法，均不離“止咳”二字，隨著對(duì)本病的深入認(rèn)識(shí)及重視，臨床中治療方法涌現(xiàn)，包羅針灸、耳針、皮內(nèi)針、穴位貼敷、霧化吸入、灼烙法等，整體仍以中醫(yī)辨證論治為主。

本研究通過(guò)對(duì)中醫(yī)藥治療喉源性咳嗽進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果表明：對(duì)于喉源性咳嗽的治療主要以中藥湯劑為主，自擬方劑常用藥以止咳祛痰、利咽解痙等功效為主，其中桔梗、蟬蛻、杏仁的使用率較高；成方的選擇以止嗽散、六味湯、杏蘇散較多，meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組常規(guī)治療相比，止嗽散、六味湯、杏蘇散等中藥復(fù)方治療組的治療有效率顯著升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，而目前多數(shù)臨床療效評(píng)價(jià)文章對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生原因多表述為患者不耐受，未曾從藥理毒理機(jī)制詳細(xì)闡述，但從臨床療效分析結(jié)論來(lái)看，中藥治療喉源性咳嗽的用藥、療效存在一定的一致性，且較西醫(yī)常規(guī)治療具有一定的優(yōu)勢(shì)。

本研究存在的問(wèn)題：本次評(píng)價(jià)因?yàn)榉蠗l件的單項(xiàng)治療方式的文獻(xiàn)樣本量不足，因而選題范圍較廣，研究?jī)?nèi)容和方法存在一定的差異，故進(jìn)行分組比較，組間可比性較低，且meta分析所納入研究的樣本量較小，文獻(xiàn)研究質(zhì)量較低，對(duì)于隨機(jī)分組、分配隱藏等的干預(yù)方法存在缺陷，導(dǎo)致數(shù)據(jù)的真實(shí)性下降，所以本研究結(jié)果僅能為喉源性咳嗽的臨床用藥提供初步的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。今后還需進(jìn)一步提高研究的質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)更加重視科研方法，臨床研究方案的設(shè)計(jì)更加規(guī)范化，以保證研究結(jié)論的客觀性、真實(shí)性及可靠性，為喉源性咳嗽的臨床治療提供更準(zhǔn)確的指導(dǎo)依據(jù)。