王媚瑜 ，張一峰 ，陳 捷，鄭 麗

1.上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院超聲科，上海201999；2.同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，上海200072；3.同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院超聲醫(yī)學(xué)研究所，同濟(jì)大學(xué)癌癥中心，上海超聲診療工程技術(shù)研究中心，上海200072

超聲檢查是乳腺癌的首選篩查方法之一，其便捷、經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)、實時動態(tài)使其在乳腺腫瘤的診斷價值越來越得到臨床的認(rèn)可。由于乳腺導(dǎo)管內(nèi)病變的超聲聲像圖特征復(fù)雜多樣，且良惡性病變之間存在重疊，使得常規(guī)超聲診斷面臨一定困難。超聲造影技術(shù)作為一種純血池顯像技術(shù)，能夠?qū)崟r動態(tài)地顯示腫瘤周邊及內(nèi)部的微小血管，通過顯示微血管在腫瘤內(nèi)的空間分布或血流灌注的時間順序上的差異對其良惡性進(jìn)行鑒別，為超聲醫(yī)師提供了更豐富的信息，對乳腺腫塊良惡性鑒別診斷有著較高的價值[1]。但是目前針對超聲造影在乳腺導(dǎo)管內(nèi)病變的研究較少。因此，本次研究著重探討超聲造影的定量參數(shù)指標(biāo)在鑒別乳腺導(dǎo)管內(nèi)病變良惡性中的應(yīng)用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將2016年1月—2018年12月在同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院手術(shù)治療并經(jīng)病理學(xué)確診的63例乳腺導(dǎo)管內(nèi)病變患者納入本研究。術(shù)前行乳腺常規(guī)超聲及超聲造影檢查，且超聲造影前取得患者同意，患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前未行常規(guī)超聲或超聲造影檢查。② 未經(jīng)手術(shù)病理證實者。③ 影像學(xué)資料不完整。④妊娠或哺乳期婦女。患者均為女性，年齡20～72歲，平均（52.5±11.7）歲，常規(guī)超聲測得病灶最大直徑4～48 mm，平均（15.8±9.9） mm。共71個病灶，良性病灶42個，惡性病灶29個。其中，良性組患者年齡20～70歲，平均（48.7±12.2）歲；病灶最大直徑4～28 mm，平均（11.7±5.8） mm。惡性組患者年齡41～71歲，平均（57.9±8.4）歲；病灶最大直徑8～48 mm，平均（21.7±11.5） mm。

1.2 儀器與方法

采用GE Logiq E9彩色多普勒超聲診斷儀（美國），其具備實時造影功能。探頭診斷頻率為6.5～15 MHz，機(jī)械指數(shù)0.14，動態(tài)范圍（dynamic range，DR）63，輸出功率4%。造影劑為第二代超聲微泡造影劑聲諾維（SonoVue，直徑2.5 μm，Bracco 公司，意大利），主要成分為六氟化硫（SF6）。使用前加入5 mL 0.9% NaCl 溶液并充分振搖成乳狀微泡混懸液。

選取乳腺檢查的預(yù)設(shè)條件，并實時根據(jù)圖像質(zhì)量要求調(diào)節(jié)儀器。受檢者取仰臥位，雙臂平舉，充分暴露雙側(cè)乳房及腋窩。首先采用直接檢查法對雙側(cè)乳腺進(jìn)行常規(guī)二維超聲掃查，發(fā)現(xiàn)乳腺病灶后根據(jù)乳腺影像學(xué)報告及數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BIRADS）評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類，然后選擇病灶最佳切面開始造影。固定探頭位置不變切換至超聲造影模式，造影參數(shù)設(shè)置恒定，經(jīng)肘部靜脈團(tuán)注2.4 mL 造影劑混懸液，注射開始即時啟動動態(tài)采集，保存整個造影過程，采集時間超過3 min。采用超聲診斷儀自帶造影分析軟件進(jìn)行定量分析，手動勾畫全病灶區(qū)為感興趣區(qū)（region of interest，ROI），盡量避開出血、壞死的囊性區(qū)和鈣化區(qū)，并設(shè)置周邊同等深度的正常乳腺組織為參考區(qū)。獲得病灶區(qū)和周圍正常乳腺組織的2條時間-強(qiáng)度曲線（time-intensity curve，TIC），選取造影劑開始增強(qiáng)時間至增強(qiáng)后1 min的超聲造影圖像進(jìn)行定量分析，獲得造影灌注參數(shù)，包括始增時間、達(dá)峰時間、峰值強(qiáng)度、上升支斜率和曲線下面積（area under the curve，AUC）等。常規(guī)超聲及超聲造影動態(tài)資料由2名從事乳腺超聲診斷工作5年以上的超聲醫(yī)師獨(dú)立分析，對于有爭議的病例雙方討論分析，最后得出統(tǒng)一結(jié)論。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。定性資料以百分比表示，定量資料以±s表示。正態(tài)分布定量資料的組間比較使用獨(dú)立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的定量資料，則使用Mann-WhitneyU檢驗。使用MedCalc 18.0軟件繪制常規(guī)超聲、超聲造影定量指標(biāo)及兩者聯(lián)合應(yīng)用的受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線）；使用Delong檢驗比較不同ROC曲線AUC，并評估超聲造影技術(shù)對乳腺導(dǎo)管內(nèi)病變良惡性的診斷效能，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病理結(jié)果

71個導(dǎo)管內(nèi)病變中，經(jīng)病理組織學(xué)證實良性42個，均為導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤；惡性29個，其中導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌5個，高級別導(dǎo)管內(nèi)癌14個，中級別導(dǎo)管內(nèi)癌4個，低級別導(dǎo)管內(nèi)癌6個。

2.2 常規(guī)超聲對于乳腺導(dǎo)管內(nèi)病變良惡性的診斷

根據(jù)宋會明等[2]將BI-RADS 4類和5類定為乳腺原位癌的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合切身工作實際，將超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整為：BI-RADS＞4a 類以上者定為惡性病變。常規(guī)超聲診斷乳腺導(dǎo)管內(nèi)病變良惡性的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為31.03%（9/29）、90.48%（38/42）、66.20%（47/71）、69.20%（9/13）、65.50%（38/58）（表1）。

表1 BI-RADS分類鑒別乳腺導(dǎo)管內(nèi)病變良惡性價值（n）Tab 1 Value of BI-RADS classification for the differential diagnosis of benign and malignant intraductal lesions of breast (n)

2.3 良惡性病灶組間TIC定量參數(shù)的比較

通過超聲造影定量分析結(jié)果可以看出，病灶區(qū)達(dá)峰時間（t=2.072，P=0.042）、峰值強(qiáng)度（t=-2.629，P=0.011）、上升支斜率（t=3.015，P=0.004）和AUC（t=3.308，P=0.001）在良惡性病灶組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。惡性病灶的達(dá)峰時間、上升支斜率和AUC均小于良性病灶，而峰值強(qiáng)度大于良性病灶。2例患者的常規(guī)灰階超聲圖像和超聲造影TIC見圖1和圖2。

表2 乳腺導(dǎo)管內(nèi)病變超聲造影TIC定量參數(shù)（±s）Tab 2 TIC quantitative parameters of contrast-enhanced ultrasound in breast intraductal lesions (±s)

表2 乳腺導(dǎo)管內(nèi)病變超聲造影TIC定量參數(shù)（±s）Tab 2 TIC quantitative parameters of contrast-enhanced ultrasound in breast intraductal lesions (±s)

Lesion Benign （N=42） Malignant （N=29） t value P value Arrive time/s 10.90±2.70 11.33±2.83-0.649 0.518 Time to peak/s 9.08±1.80 8.22±1.58 2.072 0.042 Peak intensity/dB-44.47±6.10-40.65±5.92-2.629 0.011 Rising slope 0.26±0.13 0.17±0.09 3.015 0.004 AUC/ （dB·s） 95.30±21.34 77.38±23.96 3.308 0.001

圖1 1例高級別導(dǎo)管內(nèi)癌50歲女性患者的常規(guī)灰階超聲圖像及超聲造影TICFig 1 Conventional ultrasound and the TIC of contrast-enhanced ultrasound of a 50-year-old female patient with high-grade ductal carcinoma in situ

圖2 1例導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤39歲女性的常規(guī)灰階超聲圖像及超聲造影TICFig 2 Conventional ultrasound and the TIC of contrast-enhanced ultrasound of a 39-year-old female patient with intraductal papilloma

2.4 3種方法診斷效能比較

常規(guī)超聲、超聲造影定量分析及常規(guī)超聲聯(lián)合超聲造影定量分析診斷乳腺導(dǎo)管病變良惡性的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及ROC 曲線AUC見表3，3種方法之間診斷效能差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。比較常規(guī)超聲、超聲造影定量分析及常規(guī)超聲與超聲造影定量分析聯(lián)合應(yīng)用的ROC曲線AUC（圖3），可見在對乳腺導(dǎo)管內(nèi)良惡性病變的鑒別診斷能力上，超聲造影定量分析的診斷能力要優(yōu)于超聲常規(guī)超聲，而常規(guī)超聲與超聲造影定量分析聯(lián)合應(yīng)用要優(yōu)于單一的常規(guī)超聲或超聲造影定量分析。

表3 常規(guī)超聲、超聲造影定量分析及兩者聯(lián)合對乳腺導(dǎo)管內(nèi)病變良惡性的診斷效能比較Tab 3 Comparison of diagnostic efficacy of conventional ultrasound, quantitative analysis of contrast-enhanced ultrasound and their combination in differentiating benign and malignant intraductal lesions of breast

圖3 常規(guī)超聲、超聲造影定量分析及兩者聯(lián)合診斷乳腺導(dǎo)管內(nèi)病變良惡性的ROC曲線Fig 3 ROC curves of conventional ultrasound, quantitative analysis of contrastenhanced ultrasound and their combination for the differential diagnosis of benign and malignant intraductal lesions of breast

3 討論

常規(guī)超聲是篩查乳腺癌的重要輔助手段，而且它是一種靈敏的檢測導(dǎo)管擴(kuò)張的方法，可以幫助觀察乳腺導(dǎo)管內(nèi)的異常[3]。但是乳腺導(dǎo)管內(nèi)病變體積較小時，良惡性病變之間的超聲聲像圖表現(xiàn)常有重疊，非典型或惡性乳頭狀病變的影像學(xué)特征可能與良性乳頭狀病變類似[4]。本研究中4個導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤病灶被診斷為惡性，皆因聲像圖表現(xiàn)為腫塊外形不規(guī)則及病灶內(nèi)部可見彩色血流信號而誤診，其中2個病灶可見與之相連的擴(kuò)張乳腺導(dǎo)管。而8個乳腺導(dǎo)管內(nèi)惡性病灶被診斷為良性，其中3個為導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌，因病灶最大直徑＜1.5 cm，呈水平位生長，病灶內(nèi)未見彩色血流信號，無明顯惡性特征而誤診；另外5個為導(dǎo)管內(nèi)癌，其中2個病灶因無明顯界限而誤診，1個病灶因無明顯惡性特征而誤診，另2個病灶內(nèi)部可見細(xì)小鈣化，但因?qū)υ摷膊≌J(rèn)識不足而誤診。通過ROC曲線可以看出，常規(guī)超聲診斷乳腺導(dǎo)管病變良惡性的診斷效能較低，ROC曲線AUC僅為0.608。

超聲造影是繼常規(guī)超聲、超聲彈性成像后的超聲診斷技術(shù)上的一次重要飛躍。超聲造影最終正確的診斷依賴于對造影圖像正確的分析和評價。目前國內(nèi)外用于乳腺良惡性腫瘤超聲造影診斷的評價方法主要有：造影增強(qiáng)模式分析、TIC分析。以造影劑信號強(qiáng)度為縱坐標(biāo)，時間為橫坐標(biāo)，描記出一定時間內(nèi)的TIC，再通過擬合公式可得到擬合的TIC，讀取參數(shù)，從而實現(xiàn)定量分析[5]。本研究結(jié)果通過對TIC特定定量參數(shù)的組間比較可以看出，病灶區(qū)達(dá)峰時間（t=2.072，P=0.042）、峰值強(qiáng)度（t=-2.629，P=0.011）、上升支斜率（t=3.015，P=0.004）和AUC（t=3.308，P=0.001）在導(dǎo)管內(nèi)病變良惡性病灶組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，即惡性病灶組織造影劑進(jìn)入及灌注速度更快，腫塊滋養(yǎng)血管內(nèi)血容量更高，故比良性病灶的達(dá)峰時間更早，上升支斜率和AUC要小，增強(qiáng)強(qiáng)度更明顯。這與文獻(xiàn)[6-10]報道的對于乳腺良惡性腫瘤的超聲造影定量分析研究結(jié)果不盡相同，差異主要體現(xiàn)在始增時間、上升支斜率和AUC 3個方面。分析其原因可能由如下因素造成：乳腺癌的病理類型復(fù)雜，文獻(xiàn)[6-10]報道的惡性腫瘤主要為浸潤性癌，本文主要探討導(dǎo)管內(nèi)病變，其病理學(xué)特征與浸潤性癌有著顯著不同；造影劑推注的速度和計時器啟動時間的不匹配。惡性腫瘤內(nèi)新生血管形成的豐富血管網(wǎng)及動靜脈瘺可能是乳腺導(dǎo)管內(nèi)惡性病灶造影劑能迅速進(jìn)入的主要原因[1]，而增強(qiáng)強(qiáng)度高于良性病變的原因可能是由于惡性病灶內(nèi)的病理微血管活性較強(qiáng)，導(dǎo)致造影劑信號回聲也強(qiáng)，故血管內(nèi)造影劑產(chǎn)生的信號則更強(qiáng)[11]。

超聲造影定量分析診斷乳腺導(dǎo)管內(nèi)病變的ROC曲線AUC為0.776，雖高于常規(guī)超聲的診斷能力，但其診斷效能僅為中等水平。分析原因：其一，定量分析中的參數(shù)指標(biāo)受到外在因素干擾，如造影劑的劑量與推注速度、讀片醫(yī)生對于ROI的主觀判斷等；其二，除了上述外在因素還受患者個體差異的影響。減少個體差異較為有效的方法是應(yīng)用相對參數(shù)研究，即病灶區(qū)與周邊正常乳腺組織區(qū)的對比，但是本研究因造影后乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌的病灶范圍較造影前顯著增大（12/29），為選取同一深度的周圍正常乳腺組織造成了極大的困難，故未能使用相對參數(shù)研究。

既往文獻(xiàn)[4,11-13]對于導(dǎo)管內(nèi)惡性病變的超聲造影分析（如導(dǎo)管內(nèi)癌），多著重于造影的增強(qiáng)模式。少數(shù)對于導(dǎo)管內(nèi)癌超聲造影的定量分析有的缺少對照組[14]，有的則是與浸潤性癌相鑒別[1]。關(guān)于導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤的超聲研究[15-17]多著眼于常規(guī)超聲聲像圖特征表現(xiàn)，超聲造影方面的研究[3,18]主要以增強(qiáng)模式為主。本組良性病灶42個，均為乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤，始增時間（10.90±2.70） s，達(dá)峰時間（9.08±1.80） s，峰值強(qiáng)度（-44.47±6.10） dB，上升支斜率0.26±0.13，AUC（95.30±21.34） （dB·s）。通過3種檢查方法的ROC 曲線對比可以看出，常規(guī)超聲聯(lián)合造影定量分析的診斷效能最高，ROC曲線AUC為0.943，遠(yuǎn)高于單純運(yùn)用單一的方法。這說明對于乳腺導(dǎo)管內(nèi)病變在仔細(xì)分辨常規(guī)聲像圖特征的基礎(chǔ)之上，輔以超聲造影定量分析結(jié)果，可以使術(shù)前對導(dǎo)管內(nèi)病變良惡性定性診斷準(zhǔn)確性大大提高，能大大降低對良性病變的不必要穿刺，減少患者痛苦，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

本研究尚存在一些不足：①回顧性分析易造成選擇偏倚，可能會導(dǎo)致研究結(jié)果的不準(zhǔn)確。②未應(yīng)用相對參數(shù)研究，使得患者的個體差異對定量分析的結(jié)果產(chǎn)生了干擾。

綜上所述，常規(guī)超聲對于乳腺導(dǎo)管內(nèi)病變診斷價值有限，超聲造影定量分析對于鑒別乳腺導(dǎo)管內(nèi)病變的良惡性有著重要意義，為診斷導(dǎo)管內(nèi)病變的良惡性提供了快速、準(zhǔn)確的診斷信息。常規(guī)超聲與超聲定量分析聯(lián)合應(yīng)用可以明顯提高診斷價值，是值得在臨床推廣應(yīng)用的分析方法。