張 銘，蒲 琳，熊號(hào)峰，向 攀，劉景院

急性腎損傷(AKI)是肝硬化的常見(jiàn)并發(fā)癥，約占住院肝硬化患者的19%[1]。AKI在入ICU的肝硬化患者中更為普遍，發(fā)生率高達(dá)50%～80%[2-5]。AKI是肝硬化患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，AKI的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致肝硬化患者預(yù)后顯著惡化[6]。危險(xiǎn)損傷衰竭喪失終末期腎病(RIFLE)、急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)(AKIN)和改善全球腎臟病預(yù)后(KDIGO)標(biāo)準(zhǔn)一直以來(lái)都廣泛用于肝硬化患者AKI的診斷。Pan H et al在重癥肝硬化患者中比較了RIFLE、AKIN和KDIGO標(biāo)準(zhǔn)診斷AKI的效能，發(fā)現(xiàn)KDIGO標(biāo)準(zhǔn)要優(yōu)于RIFLE和AKIN標(biāo)準(zhǔn)[3]。最近，國(guó)際腹水俱樂(lè)部(ICA)針對(duì)肝硬化人群提出了一項(xiàng)新的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，其中取消了尿量這一指標(biāo)，可能是由于肝硬化合并腹水患者通常都存在水鈉潴留，導(dǎo)致尿量不能準(zhǔn)確地反映真實(shí)的腎功能狀況[8]。此外，在普通病房住院的肝硬化患者通常很少被監(jiān)測(cè)每小時(shí)尿量。重癥肝病患者出現(xiàn)少尿會(huì)導(dǎo)致住院病死率增加3倍[9]。因此，每小時(shí)尿量可能更加重要[10]。本研究探討了應(yīng)用ICA和KDIGO標(biāo)準(zhǔn)診斷重癥肝硬化患者AKI的效能，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究在設(shè)計(jì)和實(shí)施的過(guò)程中都嚴(yán)格遵守了《赫爾辛基宣言》，本研究方案經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。2010年～2015年北京地壇醫(yī)院ICU收治的245例肝硬化患者，入住ICU的標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《ICU患者轉(zhuǎn)入、轉(zhuǎn)出和分類(lèi)指南》[11]。排除標(biāo)準(zhǔn)為：慢性腎病、尿路梗阻、肝癌破裂出血、急性心腦血管事件、急性胰腺炎、胃腸道穿孔、腸梗阻和妊娠。本研究收集的臨床數(shù)據(jù)主要包括人口學(xué)資料、主要診斷、肝硬化相關(guān)并發(fā)癥、血生化、尿量、APACHE II評(píng)分、SOFA評(píng)分、Child評(píng)分、住院時(shí)間、住ICU時(shí)間。主要結(jié)局事件為住院死亡。

1.2 定義 肝硬化診斷主要依據(jù)肝活檢、內(nèi)鏡和影像學(xué)檢查或者既往病史[12]。膿毒癥定義為感染導(dǎo)致SOFA評(píng)分急性升高大于或等于2分[13]。自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)定義為腹水中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)大于250/μL[14]。根據(jù)West Haven標(biāo)準(zhǔn)診斷肝性腦病[15]。根據(jù)超聲和體格檢查診斷腹水[16]。根據(jù)ICA標(biāo)準(zhǔn)[7]和KDIGO標(biāo)準(zhǔn)[17]診斷AKI?；€(xiàn)肌酐定義為入院前3個(gè)月內(nèi)最近一次肌酐水平。對(duì)3個(gè)月內(nèi)無(wú)肌酐檢測(cè)結(jié)果者，則以入院后第一次肌酐值為基線(xiàn)肌酐[7]。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 納入245例肝硬化患者，男性200例，女性45例；平均年齡為56.1±5.3歲。肝硬化的病因?yàn)橐倚透窝?5例(38.8%)、酒精性肝病64例(26.1%)、丙型肝炎12例(4.9%)、自身免疫性肝炎24例(9.8%)、多種病因24例(9.8%)和病因不明26例(10.6%)。入住ICU的主要原因?yàn)樯舷莱鲅?6例(22.9%)、膿毒癥50例(20.4%)、肝性腦病47例(19.2%)、呼吸衰竭30例(12.2%)、肝衰竭36例(14.7%)和急性腎衰竭26例(10.6%)。住院死亡156例(63.7%)。生存組和死亡組臨床資料見(jiàn)表1。

生存(n=89)死亡 (n=156)年齡 (歲)52.89±13.057.94±12.6男性(%)86.578.8肌酐 (μmol/L)79.7(65.1～125.0)153.5(90.8～259.4)白蛋白(g/L)29.4(25.4～33.8)27.7(24.7～31.4)總膽紅素(μmol/L)51.7(25.2～177.6)119.6(51.5～351.7)INR1.66(1.36～2.05)1.96(1.60～2.64)尿量 (L/24h)1.80(1.42～2.32)0.89(0.30～1.63)腹水 (%)89.996.2肝性腦病 (%)51.768.6SBP (%)53.978.2上消化道出血 (%)38.247.4膿毒癥 (%)16.950.6SOFA評(píng)分7(5～9)11(8～13)APACHE II評(píng)分14(10～20)22(16～28)Child評(píng)分11(9～12)13(12～14)

2.2 基于ICA和KDIGO標(biāo)準(zhǔn)診斷的AKI發(fā)生率比較 以ICA標(biāo)準(zhǔn)和KDIGO標(biāo)準(zhǔn)診斷的AKI情況見(jiàn)表2。根據(jù)ICA標(biāo)準(zhǔn)，重癥肝硬化患者AKI發(fā)生率為58.4%；根據(jù)KDIGO標(biāo)準(zhǔn)，這些患者AKI發(fā)生率為63.3%。根據(jù)ICA標(biāo)準(zhǔn)有102例無(wú)AKI，但在這些無(wú)AKI的患者中，根據(jù)KDIGO標(biāo)準(zhǔn)，有3例被診斷為1期AKI，5例被診斷為2期AKI，還有5例被診斷為3期AKI。根據(jù)ICA標(biāo)準(zhǔn)診斷為1期AKI的患者64例，其中10例根據(jù)KDIGO標(biāo)準(zhǔn)被診斷為2期AKI，11例根據(jù)KDIGO標(biāo)準(zhǔn)診斷為3期AKI。根據(jù)ICA標(biāo)準(zhǔn)診斷為2期AKI患者有38例，其中13例根據(jù)KDIGO標(biāo)準(zhǔn)被診斷為3期AKI。根據(jù)ICA標(biāo)準(zhǔn)診斷為3期AKI的患者有41例。在入組的245例患者中，有198例患者的AKI分期無(wú)論用ICA標(biāo)準(zhǔn)還是KDIGO標(biāo)準(zhǔn)都是一致的，占總?cè)虢M患者人數(shù)的80.8%。通過(guò)相關(guān)性分析顯示ICA標(biāo)準(zhǔn)和KDIGO標(biāo)準(zhǔn)診斷有很強(qiáng)的相關(guān)性(斯皮爾曼等級(jí)相關(guān)系數(shù)r=0.855，P<0.01)。根據(jù)KDIGO標(biāo)準(zhǔn)有13例患者被診斷，而根據(jù)ICA標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有被診斷為AKI。但是，在13例沒(méi)有被ICA標(biāo)準(zhǔn)診斷為AKI的患者中，有11例在住院期間死亡，其病死率要顯著高于那些沒(méi)有發(fā)生AKI的患者(84.6%對(duì)37.1%，P<0.001)。

表2 ICA標(biāo)準(zhǔn)和KDIGO標(biāo)準(zhǔn)診斷AKI及其分期(%)比較

2.3 住院死亡的危險(xiǎn)因素分析 經(jīng)單因素分析，年齡、血清肌酐、總膽紅素、INR、入ICU 24 h尿量、腹水、肝性腦病、SBP、膿毒癥、SOFA評(píng)分、APACHE II評(píng)分和Child-Pugh評(píng)分這些指標(biāo)在住院死亡組和生存組之間存在顯著差異(P<0.05)。將這些指標(biāo)納入Logistic回歸模型行多因素分析，結(jié)果ICA標(biāo)準(zhǔn)診斷的AKI(OR=1.547)、膿毒癥(OR=4.330)、尿量(OR=0.368)和Child-Pugh評(píng)分(OR=1.286)是重癥肝硬化患者住院死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。當(dāng)采用KDIGO標(biāo)準(zhǔn)診斷AKI時(shí)，其OR值會(huì)從1.547增加到1.703。隨著AKI分期的升高，住院死亡的風(fēng)險(xiǎn)隨之增加(表4)。

表3 重癥肝硬化患者住院死亡獨(dú)立危險(xiǎn)因素

*以ICA標(biāo)準(zhǔn)診斷，而應(yīng)用KDIGO標(biāo)準(zhǔn)診斷時(shí)，其OR值會(huì)增加到1.703

表4 不同標(biāo)準(zhǔn)診斷的AKI分期患者住院病死率及其OR值比較

2.4 不同標(biāo)準(zhǔn)診斷AKI對(duì)住院死亡的預(yù)測(cè)能力 根據(jù)Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)的擬合優(yōu)度結(jié)果，ICA標(biāo)準(zhǔn)(x2=2.600，P=0.273)和KDIGO標(biāo)準(zhǔn)(x2=0.235，P= 0.889)對(duì)重癥肝硬化患者住院死亡都有很好的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。ICA標(biāo)準(zhǔn)對(duì)重癥肝硬化患者住院死亡預(yù)測(cè)能力的AUROC為0.708，而KDIGO標(biāo)準(zhǔn)為0.762，兩者差異顯著(P< 0.05)。因此，與ICA標(biāo)準(zhǔn)比，應(yīng)用KDIGO標(biāo)準(zhǔn)對(duì)肝硬化患者住院死亡的預(yù)測(cè)能力更強(qiáng)(圖1)。

圖1 KDIGO標(biāo)準(zhǔn)和ICA標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測(cè)住院死亡的受試者工作特征曲線(xiàn) KDIGO: AUROC=0.762 (95%CI 0.701～0.824, P<0.001)；ICA: AUROC=0.708 (95%CI 0.641～0.775，P<0.001) KDIGO對(duì)ICA， * P=0.014

3 討論

自2010年到2015年，在北京地壇醫(yī)院ICU收治的肝硬化患者中，根據(jù)ICA標(biāo)準(zhǔn)診斷的AKI發(fā)生率為58.4%，而根據(jù)KDIGO標(biāo)準(zhǔn)診斷則為63.3%。AKI是肝硬化患者住院死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。AKI的嚴(yán)重程度與住院死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。KDIGO標(biāo)準(zhǔn)與住院死亡的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)程度更高。KDIGO標(biāo)準(zhǔn)比ICA標(biāo)準(zhǔn)對(duì)入住ICU的肝硬化患者住院死亡的預(yù)測(cè)能力更強(qiáng)。

在本研究中，根據(jù)KDIGO標(biāo)準(zhǔn)可以診斷為AKI的有13例患者，但是根據(jù)ICA標(biāo)準(zhǔn)卻不能診斷AKI。這些病人的住院病死率與無(wú)AKI患者之間有明顯差異。他們的血清肌酐水平都不符合AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是他們可以通過(guò)KDIGO標(biāo)準(zhǔn)中的尿量標(biāo)準(zhǔn)被診斷為AKI。尿量之所以被納入了KDIGO標(biāo)準(zhǔn)作為AKI的診斷指標(biāo)之一，是因?yàn)橹霸S多研究發(fā)現(xiàn)尿量的減少通常是腎損傷發(fā)生之后第一時(shí)間出現(xiàn)的征象[17]。但是，對(duì)于肝硬化患者，尿量這一指標(biāo)存在一些問(wèn)題。肝硬化患者通常都會(huì)存在水鈉潴留，從而導(dǎo)致尿量不能準(zhǔn)確地反映腎功能[8]。因此ICA標(biāo)準(zhǔn)取消了尿量這一指標(biāo)。但是最近一項(xiàng)研究顯示，存在少尿的重癥肝病患者住院病死率會(huì)增加3倍[9]。在我們的研究中尿量也是肝硬化患者住院死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于取消了尿量這一重要的預(yù)后因素，從而導(dǎo)致ICA標(biāo)準(zhǔn)對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)能力不如KDIGO標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)。盡管如此，基于ICA標(biāo)準(zhǔn)診斷的AKI仍然是肝硬化患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19-22]。雖然本研究顯示ICA標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)后預(yù)測(cè)能力不如KDIGO標(biāo)準(zhǔn)，但我們?nèi)皂氁髦刈龀鲞@一論斷。本研究作為一個(gè)小樣本的回顧性隊(duì)列研究，證據(jù)級(jí)別有限，不足以在ICA標(biāo)準(zhǔn)和KDIGO標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)劣比較方面作出一錘定音的結(jié)論。事實(shí)上，急性透析質(zhì)量倡議(ADQI)和ICA專(zhuān)家在2010年3月的時(shí)候就已經(jīng)組成了一個(gè)工作組，討論肝硬化患者的腎功能損傷的定義[23]。在那次討論中，肝硬化患者的AKI于2011年首次被定義，但是尿量標(biāo)準(zhǔn)并沒(méi)有被納入其中。其實(shí)無(wú)論是肌酐還是尿量都不是理想的AKI指標(biāo)，但是由于目前缺乏AKI診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，血清肌酐和尿量仍然在AKI診斷中占有核心地位。也許尿量不適用于肝硬化患者AKI的診斷，但是我們也很難忽視這一事實(shí)，即少尿與肝硬化患者的預(yù)后有很強(qiáng)的相關(guān)性。也許尿量對(duì)于診斷肝硬化患者的AKI并不準(zhǔn)確，但是，我們不能否認(rèn)尿量仍能夠成為ICU肝硬化患者預(yù)后預(yù)測(cè)的一項(xiàng)重要的指標(biāo)。

我們的研究仍然存在一些局限性。首先，本研究是一項(xiàng)單中心研究，需要多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)一步確證；第二，本研究是一項(xiàng)回顧性研究，不過(guò)由于本研究對(duì)象為ICU患者，ICU病歷資料記錄十分詳實(shí)，能在一定程度上避免回顧性研究經(jīng)常會(huì)遇到的信息不全等問(wèn)題；第三，本研究的人群為重癥肝硬化人群，本研究結(jié)論對(duì)于非重癥肝硬化患者是否適用，仍需進(jìn)一步研究。

肝硬化患者AKI的發(fā)生率非常高，發(fā)生AKI時(shí)會(huì)導(dǎo)致預(yù)后明顯惡化。ICA標(biāo)準(zhǔn)和KDIGO標(biāo)準(zhǔn)都能很好地預(yù)測(cè)肝硬化患者的住院死亡。通過(guò)進(jìn)一步的分析研究，我們發(fā)現(xiàn)KDIGO標(biāo)準(zhǔn)比ICA標(biāo)準(zhǔn)對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)能力更強(qiáng)。我們相信KDIGO標(biāo)準(zhǔn)是一項(xiàng)很好的臨床評(píng)分系統(tǒng)，能夠?qū)CU肝硬化人群的預(yù)后進(jìn)行很好地分層，為我們?cè)谂R床醫(yī)療活動(dòng)中提供了一個(gè)很好的評(píng)估患者病情的預(yù)后模型。