孫科 姚潔 湯婷

摘 要 氨氯地平與辛伐他汀合用的情況非常普遍，但是氨氯地平和辛伐他汀之間的藥物相互作用機(jī)制尚不明確。筆者比較兩種藥物各自的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，并結(jié)合已發(fā)表的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，綜合評(píng)判兩種藥物的相互作用。建議臨床合用氨氯地平和辛伐他汀時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，服用時(shí)間間隔應(yīng)>2 h，且辛伐他汀的日劑量應(yīng)<20 mg。

關(guān)鍵詞 氨氯地平 辛伐他汀 藥物相互作用

中圖分類(lèi)號(hào)：R969.2； R972.6 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2020）09-0036-02

The interaction between amlodipine and simvastatin

SUN Ke1， YAO Jie2， TANG Ting3

（1. Department of Pharmacy， Ouyang Road Community Health Service Center of Hongkou District， Shanghai 200081， China； 2. Department of Pharmacy， Jingan Temple Street Community Health Service Center of Jingan District， Shanghai 200040， China； 3. Department of Pharmacy， Juyuan Community Health Service Center of Jiading District， Shanghai 201800， China）

ABSTRACT The combination of amlodipine and simvastatin is very common， but their drug interaction mechanism is not clear. The interaction between the two drugs was comprehensively evaluated by comparison of the respective pharmacokinetic data based on published clinical trial data. We recommended that great attention should be paid in the combination use of the two drugs， two hour interval should be taken and furthermore the daily dosage of simvastatin should be less than 20 mg.

KEy WORDS amlodipine； simvastatin； drug interactions

中國(guó)經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展以及居民生活條件改善的同時(shí)，高糖、高鹽、高脂飲食導(dǎo)致了腦卒中與缺血性心臟疾病為主的心血管病高居中國(guó)致死性疾病的首位[1]。目前，大部分高血壓患者在二、三級(jí)醫(yī)院經(jīng)過(guò)首次診斷處方后轉(zhuǎn)到社區(qū)基層醫(yī)院進(jìn)行后續(xù)治療。據(jù)上海市靜安寺街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心統(tǒng)計(jì)，高血壓藥物品種數(shù)約占總藥品品種數(shù)的1/10，每年高血壓藥品費(fèi)用約占總費(fèi)用的20%左右，且有逐年增加的趨勢(shì)。其中單氨氯地平一種藥，其費(fèi)用要占到高血壓藥品總費(fèi)用的20%左右。老年高血壓患者常伴有高血脂，對(duì)于該類(lèi)患者在降低血壓水平的同時(shí)降低血脂也十分重要。辛伐他汀作為降血脂的基礎(chǔ)用藥被廣泛使用。在社區(qū)醫(yī)院，作為國(guó)家基本藥物的氨氯地平和辛伐他汀聯(lián)合使用的情況非常普遍。筆者對(duì)兩者的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行比較，探討兩者如何合理應(yīng)用。

1 氨氯地平

口服治療劑量的氨氯地平后，6～12 h血藥濃度達(dá)到高峰，絕對(duì)生物利用度為64%～90%。氨氯地平的生物利用度不受攝入食物的影響，通過(guò)肝臟被廣泛（約90%）代謝為無(wú)活性的代謝產(chǎn)物，其余約10%以原藥形式通過(guò)腎臟排出，60%的代謝物經(jīng)尿液排出。體外研究表明，在高血壓患者中，血漿蛋白結(jié)合率約為93%，其血漿清除率為雙相性，氨氯地平終末消除半衰期為30～50 h，連續(xù)給藥7～8 d后，氨氯地平的血藥濃度達(dá)至穩(wěn)態(tài)。

2 辛伐他汀

辛伐他汀經(jīng)口服后對(duì)肝臟有高度的選擇性，其在肝臟中的濃度明顯高于其他組織，辛伐他汀大部分在肝臟進(jìn)行廣泛地首過(guò)吸收，主要作用在肝臟，隨后經(jīng)膽汁排泄，只有<5%劑量的辛伐他汀活性成份在肝臟以外的組織中發(fā)現(xiàn)，而其中95%可與血漿蛋白結(jié)合入肝臟被吸收。辛伐他汀是CYP3A4的底物，人血漿中辛伐他汀的主要代謝產(chǎn)物為β-羥基酸和4個(gè)額外的活性代謝物，男性口服具有放射性的辛伐他汀后，在96 h內(nèi)13%的放射物質(zhì)經(jīng)尿排出，60%經(jīng)糞便排出，在糞便中回收到的藥量代表吸收并排泄到膽汁中的藥量以及未被吸收的藥量，β-羥基酸代謝物經(jīng)靜脈注射后，平均半衰期為1.9 h，平均只有0.3%的靜脈注射劑量作為抑制劑被排泄到尿中。

3 氨氯地平與辛伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)比較

從藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)看，辛伐他汀和氨氯地平都是通過(guò)CYP3A4代謝（表1）。

辛伐他汀為前體藥物，本身無(wú)活性，必須在肝臟通過(guò)CYP3A4代謝水解才能發(fā)揮降脂作用，但它沒(méi)有CYP3A4抑制活性，因此不會(huì)影響通過(guò)CYP3A4代謝的其他藥物的血漿濃度，有效的CYP3A4抑制劑通過(guò)減少辛伐他汀的消除而增加辛伐他汀肌病的風(fēng)險(xiǎn)。氨氯地平為CYP3A4抑制劑，可能增加CYP3A4底物濃度。因此，從理論上來(lái)說(shuō)，兩者同時(shí)應(yīng)用會(huì)有相互作用，增加了辛伐他汀暴露量，有可能會(huì)增加辛伐他汀引起的肌病/橫紋肌溶解的危險(xiǎn)。

4 臨床試驗(yàn)證據(jù)

辛伐他汀的說(shuō)明書(shū)指出，連續(xù)使用氨氯地平（10 mg，1次/d）10 d，第10日加用辛伐他汀80 mg，與單用辛伐他汀相比，可使辛伐他汀的AUC增加77%[2]，Cmax增加47%，辛伐他汀酸（主要活性代謝物）的AUC增加了58%，Cmax增加了56%。

氨氯地平（絡(luò)活喜）說(shuō)明書(shū)指出，多劑量10 mg氨氯地平和80 mg辛伐他汀合用時(shí)，辛伐他汀的暴露量比單獨(dú)使用辛伐他汀增加了77%[2]。

基于大量的病例和回顧性研究，美國(guó)FDA于2011年6月發(fā)出關(guān)于辛伐他汀肌毒性的黑框警告，其中提及辛伐他汀與氨氯地平合用時(shí)，辛伐他汀日劑量不得超過(guò)20 mg。應(yīng)提高對(duì)大劑量的辛伐他汀和氨氯地平聯(lián)用導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，這些不良反應(yīng)可以通過(guò)降低辛伐他汀的劑量來(lái)減輕。

有研究提示，氨氯地平（5 mg/d）和辛伐他?。? mg/d）合用，會(huì)輕微地增加辛伐他汀的暴露量。所以，非同時(shí)合用可能是解決患者需要多種藥物合用（特別是合用藥物可能存在不良藥物相互作用時(shí)）的一種安全有效的辦法。臨床合用氨氯地平和辛伐他汀時(shí)，應(yīng)間隔2 h以上，且辛伐他汀的日劑量應(yīng)<20 mg，同時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)辛伐他汀的肌肉毒性和肝臟毒性[3]。

參考文獻(xiàn)

[1] 陳源源， 王增武， 李建軍， 等. 高血壓患者血壓血脂綜合管理中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)[J]. 中華高血壓， 2019， 27（7）： 605-614.

[2] 李萍， 王春燕. 他汀類(lèi)藥物與常見(jiàn)心血管藥物的相互作用分析[J]. 中國(guó)藥業(yè)， 2019， 28（7）： 82-84.

[3] 馮廣偉， 翁感， 李鳳前， 等. 辛伐他汀與氨氯地平聯(lián)用致肌毒性風(fēng)險(xiǎn)升高1例[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2016， 35（S1）： 166-167.