張洋

摘 要 羥氯喹屬于4-氨基喹啉類(lèi)藥物，臨床上主要用于瘧疾、盤(pán)狀紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的治療。因具有多種作用機(jī)制，新的臨床應(yīng)用不斷被發(fā)現(xiàn)。本文對(duì)羥氯喹在新型冠狀病毒肺炎、間質(zhì)性肺炎、抗磷脂綜合征、難治性腎病綜合征、艾滋病和腫瘤等疾病中的應(yīng)用情況進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞 羥氯喹 臨床應(yīng)用 老藥新用

中圖分類(lèi)號(hào)：R978.61 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2020）09-0027-04

Research progress in clinical application of hydroxychloroquine

ZHANG Yang

（Shanghai Zhongxi Sunve Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201419， China）

ABSTRACT Hydroxychloroquine belongs a 4-aminoquinoline drug and is mainly used in the treatment of malaria， discoid lupus erythematosus， systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. New clinical applications have been identified due to its multiple mechanisms of action. Its new uses in COVID-19， interstitial pneumonia， antiphospholipid syndrome， refractory nephrotic syndrome， AIDS and oncology are reviewed.

KEy WORDS hydroxychloroquine； clinical application； new use of conventional drug

羥氯喹（hydroxychloroquine， HCQ）作為傳統(tǒng)的抗瘧疾藥物，最早于1944年合成[1]。1955年4月18日，Sanofi Aventis US LLC研制的硫酸羥氯喹經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名Plaquenil，臨床上用于治療瘧疾的急性發(fā)作和控制，盤(pán)狀紅斑狼瘡及系統(tǒng)性紅斑狼瘡和急、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。目前該品已在歐洲、日本等全球多個(gè)國(guó)家上市。

HCQ屬于4-氨基喹啉類(lèi)磷脂酶A2抑制劑，是目前國(guó)內(nèi)治療紅斑狼瘡的首選藥物，治療口腔盤(pán)狀紅斑狼瘡療效好，患者各種體征較治療前具有顯著改善，不良反應(yīng)輕微；用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效確切，可改善類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀，不良反應(yīng)發(fā)生率極低。HCQ作為經(jīng)典老藥之一，隨著研究的深入，新的臨床應(yīng)用被不斷發(fā)現(xiàn)，基于HCQ的研究現(xiàn)狀，本文擬對(duì)其新的臨床應(yīng)用情況進(jìn)行綜述。

1 臨床應(yīng)用

1.1 新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019， COVID-19）

COVID-19疫情暴發(fā)以來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者致力于對(duì)一批經(jīng)典老藥抗病毒活性的篩選。在多家研究中心開(kāi)展的一項(xiàng)體外研究中，對(duì)不同抗病毒藥物，如利巴韋林、噴昔洛韋、法匹拉韋、萘莫司他、硝唑尼特、瑞德西韋、氯喹（chloroquine， CQ）等7種藥物的體外抗病毒活性進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果表明，CQ和瑞德西韋是體外抗病毒活性最強(qiáng)的兩種藥物。其中，CQ在體外抑制COVID-19的EC50為1.13 μM，CC50為100 μM，SI>88.50[2]。

臨床上，CQ作為抗瘧疾和自身免疫性疾病藥物已有70多年的歷史，其安全性在長(zhǎng)期應(yīng)用中已經(jīng)得到充分證實(shí)。一項(xiàng)36例患者用藥達(dá)18～120個(gè)月的研究發(fā)現(xiàn)，CQ作為一種中等有效的慢作用抗風(fēng)濕藥物，安全性和耐受性極好，不良事件發(fā)生率極低[3]。在國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒感染肺炎診療方案》第六版和第七版中均將磷酸氯喹作為COVID-19的治療藥物。

因HCQ的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制與CQ相似，并且毒性更低，安全性更好，有專(zhuān)家推測(cè)HCQ在COVID-19的治療上可能會(huì)有更好的療效。國(guó)內(nèi)多個(gè)省市的多家醫(yī)院已相繼啟動(dòng)HCQ治療COVID-19的臨床研究工作，試驗(yàn)對(duì)象包括輕中度患者、重癥患者和危重癥患者。截至2020年2月17日，20例COVID-19患者經(jīng)硫酸羥氯喹治療后，1～2 d內(nèi)臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，相關(guān)臨床研究療效可以為臨床醫(yī)生制訂治療方案提供參考。

近期，國(guó)內(nèi)研究者[4]發(fā)現(xiàn)，HCQ（EC50=0.72 μM）的體外抗SARS-CoV-2活性高于CQ（EC50=5.47 μM）。基于PBPK模型，建議HCQ給藥維持劑量為2次/d，200 mg/次，連續(xù)口服4 d。另外，有研究[5]表明，阿奇霉素與HCQ聯(lián)合給藥對(duì)COVID-19有顯著的清除效果。研究中納入了36例COVID-19患者，包括無(wú)癥狀者6例，上呼吸道感染癥狀者22例，下呼吸道感染癥狀者8例。其中，20例患者接受了600 mg/d HCQ的治療，與對(duì)照組的16例患者相比，試驗(yàn)組在治療后第6天病毒攜帶量顯著減少。但是，該研究采用的臨床樣本數(shù)較小，仍需開(kāi)展大樣本試驗(yàn)對(duì)HCQ的臨床療效進(jìn)行確認(rèn)。國(guó)外學(xué)者[6]認(rèn)為，HCQ將會(huì)成為治療COVID-19的首選藥物。為了達(dá)到最佳治療效果，他們建議可先給藥負(fù)荷劑量，然后給藥維持劑量。

近日，美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心指出，即將開(kāi)展HCQ用于預(yù)防或治療新冠病毒感染的臨床試驗(yàn)[7]。在美國(guó)當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月29日，F(xiàn)DA緊急授權(quán)HCQ和CQ用于COVID-19的治療。雖然沒(méi)有足夠的臨床數(shù)據(jù)表明HCQ和CQ在治療COVID-19患者中的療效，但是FDA表示，其中已知和潛在的利益大于風(fēng)險(xiǎn)[8]。

1.2 間質(zhì)性肺炎（interstitial lung disease， ILD）

ILD是以彌漫性肺泡炎、肺實(shí)質(zhì)和間質(zhì)纖維化為基本病理改變，以活動(dòng)性呼吸困難、限制性通氣障礙、低氧血癥為主要的臨床表現(xiàn)。ILD是兒科比較常見(jiàn)疾病，由于其會(huì)導(dǎo)致咳嗽頗劇，遷延難愈，屬“頑咳”之證。目前尚無(wú)特效的治療方法，臨床治療中首選藥物為免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素，治療中為了控制肺泡炎并使之逆轉(zhuǎn)，進(jìn)而防止其進(jìn)一步惡化，發(fā)展為不可逆的肺纖維化。

1984—2013年間，國(guó)外學(xué)者報(bào)告共85例用CQ和HCQ，或聯(lián)合其他藥物用于ILD患者的治療情況。根據(jù)回顧性病例報(bào)告及可能有偏倚的臨床應(yīng)用結(jié)果證明了兒童ILD患者在使用HCQ治療時(shí)的安全性[9]。研究者[10]發(fā)現(xiàn)，HCQ在治療ILD中可能有良好療效。研究者對(duì)多篇關(guān)于SFTPC基因突變致ILD病例使用HCQ的治療情況進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)在單獨(dú)使用HCQ治療時(shí)有12例患者均取得良好療效，治療過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)或者因不良反應(yīng)輕微而未提及；而HCQ與全身糖皮質(zhì)激素合用，聯(lián)合治療ILD患者39例，其中33例（84.6%）臨床表現(xiàn)有效。另外，對(duì)于SFTPC基因突變引起的嬰兒 ILD，在臨床中如及早使用HCQ治療可以改善患兒的臨床癥狀、體征以及生長(zhǎng)發(fā)育情況，有效減少終末肺的發(fā)生，并提高治療效果。

1.3 抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome， APS）

APS是一組與抗磷脂抗體有關(guān)的自身免疫性疾病，主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)動(dòng)脈或者靜脈血栓形成和病態(tài)妊娠（妊娠早期流產(chǎn)、中晚期死胎等）以及血小板減少等，女性的發(fā)病率明顯高于男性。目前治療APS的方法主要是運(yùn)用常規(guī)抗凝藥物，如低劑量阿司匹林、普通肝素及低分子肝素等，該治療方案下仍有20%～30%的APS患者治療失敗。在第13屆抗磷脂綜合征國(guó)際研討會(huì)中，研究者提出建議給予APS合并血栓病史患者硫酸羥氯喹輔助治療，可以改善患者的妊娠結(jié)局[11]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[12]表明，HCQ可以降低抗磷脂抗體誘導(dǎo)形成的小鼠血栓的范圍和大小。臨床研究[13]表明，HCQ具有免疫調(diào)節(jié)功能，可以聯(lián)合常規(guī)抗凝治療改善難治性APS患者的妊娠結(jié)局，有效降低早期流產(chǎn)率，并且HCQ毒副作用較小，耐受性較好；HCQ還可以防止患者骨質(zhì)疏松，可以協(xié)同低分子肝素的抗凝作用。目前研究尚沒(méi)有明顯證據(jù)顯示HCQ對(duì)胎兒存在不良影響，所以對(duì)于常規(guī)抗凝治療效果不佳的APS患者，建議聯(lián)合使用HCQ治療。

1.4 難治性腎病綜合征（refractory nephrotic syndrome， RNS）

RNS屬于臨床常見(jiàn)腎臟病癥，發(fā)病率高，且臨床上復(fù)發(fā)率高，長(zhǎng)時(shí)間不能治愈可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)急性腎功能衰竭、嚴(yán)重感染、血栓栓塞綜合癥等致命并發(fā)癥，從而變成為慢性腎衰竭后危及生命。目前臨床治療該病多采用免疫抑制劑聯(lián)合激素治療。

臨床研究[14]表明，在RNS治療中，環(huán)磷酰胺聯(lián)合HCQ與激素共同給藥時(shí)，可降低患者的尿蛋白定量、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase， ALT），升高白蛋白（albumin， ALB），減少不良反應(yīng)的發(fā)生。另外，HCQ和免疫抑制劑來(lái)氟米特均具有免疫調(diào)節(jié)功能，在RNS患者治療中，采用HCQ聯(lián)合來(lái)氟米特給藥可以發(fā)揮協(xié)同作用，患者后期不良反應(yīng)發(fā)生率大幅度降低[15]。

1.5 艾滋病（AIDS）

AIDS是由于感染了HIV病毒引起，HIV是一種攻擊人體免疫系統(tǒng)的病毒。它可以把人體免疫系統(tǒng)中最重要的CD4+ T淋巴細(xì)胞作為主要攻擊目標(biāo)，并大量破壞CD4+ T淋巴細(xì)胞，從而使人體喪失免疫功能，目前主要的治療方法是抗病毒治療。

HCQ作為免疫調(diào)節(jié)劑可以抑制AIDS病毒感染引起的免疫活化，可能會(huì)對(duì)AIDS患者的治療有積極的作用。在臨床使用濃度下，CQ對(duì)不同HIV-1和HIV-2分支的主要分離物具有體外活性。其抗炎能力可能會(huì)緩和AIDS特有的有害免疫抑制。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的小型試驗(yàn)性研究[16]中，將40名患者（其中27名患者是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療初期患者）分為兩組分別給予HCQ和安慰劑。在HCQ給藥8周后，血漿中HIV-1 RNA拷貝數(shù)平均下降0.6 log，白細(xì)胞介素6濃度下降，而安慰劑則對(duì)HIV-1 RNA和白細(xì)胞介素6無(wú)影響。另外，在一項(xiàng)對(duì)20名HIV感染的免疫無(wú)應(yīng)答（CD4計(jì)數(shù)<200個(gè)細(xì)胞/ml或CD4在過(guò)去12個(gè)月內(nèi)增加<5%）患者給予每天400 mg的HCQ治療6個(gè)月的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，HCQ誘導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)與循環(huán)CD4+ T細(xì)胞百分比的增加有關(guān)，并且可以降低脂多糖/TLR介導(dǎo)的免疫激活，對(duì)免疫激活有顯著影響[17]。

HCQ可抑制HIV感染引起的持續(xù)性免疫活化、減少HIV病毒庫(kù)[18]，與cART聯(lián)合使用可能通過(guò)影響免疫活化而對(duì)AIDS治療產(chǎn)生積極的推動(dòng)作用[17]，意義重大。

1.6 腫瘤

近幾年的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究結(jié)果表明，HCQ在治療非小細(xì)胞肺癌、頭頸部的腫瘤、結(jié)直腸癌、人乳腺癌以及轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤等方面有療效[19-20]。

楊濤等[21]在CCK-8法測(cè)定不同濃度HCQ對(duì)6株腫瘤細(xì)胞（A549細(xì)胞、HepG2細(xì)胞、HT-29細(xì)胞、K562細(xì)胞、Hela細(xì)胞、B16細(xì)胞）的體外抑制作用的研究中發(fā)現(xiàn)，不同濃度HCQ對(duì)6種腫瘤細(xì)胞的增殖抑制率明顯升高，表明HCQ可能用于肺癌、直腸腺癌、肝癌、宮頸癌、黑色素瘤和紅白血病等的治療。

依維莫司抑制mTOR，激活細(xì)胞保護(hù)性自噬，而HCQ抑制自噬。臨床前數(shù)據(jù)表明當(dāng)mTOR抑制劑與自噬抑制劑結(jié)合時(shí)具有協(xié)同細(xì)胞毒性。Haas等[22]在3個(gè)中心對(duì)晚期透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（clear cell renal cell carcinoma， ccRCC）患者中展開(kāi)的I/II期臨床試驗(yàn)中，進(jìn)行10 mg/d依維莫司和羥氯喹聯(lián)合用藥，用以評(píng)價(jià)二者在ccRCC患者體內(nèi)的活性和安全性，確定與依維莫司聯(lián)用時(shí)，羥氯喹的最大耐受劑量，并估計(jì)在1～3個(gè)治療方案后接受依維莫司/羥氯喹的ccRCC患者的6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free-survival， PFS）率。結(jié)果顯示，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中未觀察到劑量限制性毒性。Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，與依維莫司聯(lián)合用藥時(shí)，推薦的羥氯喹HCQ劑量為600 mg，2次/d。33例可評(píng)估患者中共有22例（67%）達(dá)到疾病控制（疾病穩(wěn)定+部分緩解），其中2例（6%）患者達(dá)到部分緩解，15例（45%）患者PFS≥6個(gè)月。這表明，上述HCQ給藥方式與10 mg依維莫司聯(lián)合給藥是耐受的。

基于目前的研究發(fā)現(xiàn)，HCQ可以通過(guò)多重作用，對(duì)部分腫瘤起到防治作用，臨床上，羥氯喹可作為潛在治療藥物，防止腫瘤進(jìn)一步惡化，或可作為一種可耐受的自噬抑制劑用于癌癥治療中。

2 作用機(jī)制

HCQ是一種安全有效的抗炎藥，同時(shí)還具有抗病毒作用，具有多種作用機(jī)制：其在溶酶體和自噬空泡中的積聚可抑制細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌的生長(zhǎng)，并將其作為降解細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器的靶點(diǎn)；下調(diào)促炎細(xì)胞因子；抑制TLR4和NF-κβ的活性，并調(diào)節(jié)抗原呈遞。HCQ可以預(yù)防炎癥性疾病[23]，在臨床研究中表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)代謝、抗血栓等作用[24]。

臨床研究[25]發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2感染的危重患者血漿中存在高濃度的細(xì)胞因子，這提示細(xì)胞因子風(fēng)暴與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。HCQ屬于親脂類(lèi)弱堿，可引起酸性細(xì)胞器（包括核內(nèi)體、溶酶體等）內(nèi)pH的升高[26]，影響蛋白酶的活性，干擾細(xì)胞器的正常功能，進(jìn)而發(fā)揮抗病毒作用。有研究[27]表明，在COVID-19患者的治療中，CQ可通過(guò)減少促炎細(xì)胞因子和/或激活抗SARS-CoV-2 CD8+ T細(xì)胞間接起到抗病毒作用。

HCQ抗HIV病毒的作用機(jī)制需進(jìn)一步研究。研究者[26]認(rèn)為，其療效可歸因于對(duì)gp120包膜糖蛋白糖基化的轉(zhuǎn)錄后抑制，并通過(guò)降低新產(chǎn)生病毒離子的傳染性實(shí)現(xiàn)的。Savarino等[28]指出，CQ的抗HIV病毒作用與減少重糖基化表位2G12的產(chǎn)生有關(guān)，而該表位位于gp120包膜糖蛋白表面，是HIV病毒感染的基礎(chǔ)。由于病毒包膜糖基化是由細(xì)胞酶介導(dǎo)的，而CQ對(duì)細(xì)胞酶具有抑制作用，進(jìn)而達(dá)到了抗HIV病毒的療效。這也為HCQ用于AIDS的治療指引了方向。

CQ類(lèi)似物（包括HCQ）用于治療高度侵襲性和轉(zhuǎn)移性癌癥，如復(fù)發(fā)性白血病、黑色素瘤、骨肉瘤和頭頸部、腦、肺、乳腺、卵巢、前列腺和胰腺癌，以及胃腸道癌癥等，在這些腫瘤的治療中，CQ類(lèi)似物（包括HCQ）會(huì)影響腫瘤細(xì)胞的潛在生物學(xué)效應(yīng)，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和（或）自噬依賴(lài)性調(diào)節(jié)并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死。同時(shí)，可抑制腫瘤細(xì)胞自體吞噬和對(duì)放、化療藥物的敏感性。因此，HCQ通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤對(duì)抗腫瘤藥物的反應(yīng)，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤作用[29-30]。

3 結(jié)語(yǔ)

HCQ作為經(jīng)典老藥，臨床應(yīng)用時(shí)間較長(zhǎng)，不良反應(yīng)明確，同時(shí)具有多種免疫調(diào)節(jié)和抗炎活性，因此，近年來(lái)，其在抗血小板、代謝和抗腫瘤，甚至在COVID-19等不同疾病治療中的療效被不斷發(fā)現(xiàn)。但是，HCQ在新的治療領(lǐng)域中的作用機(jī)制及臨床療效尚不明確，仍需進(jìn)一步研究。

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