何君偉， 甘澍， 黃欽展， 曹家棟， 翁湘濤， 王樹聲

（1.廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，廣東廣州 510405；2.廣東省中醫(yī)院，廣東廣州 510120）

隨著內鏡技術的發(fā)展及碎石設備的完善，目前絕大多數(shù)的尿路結石均可通過腔內手術來達到理想治療效果，而大部分腔內手術治療后的上尿路結石患者需要留置輸尿管支架管2～4 周，以確保腎與輸尿管引流通暢及預防輸尿管的狹窄。由于輸尿管支架管屬于置入異物，留置在人體內難免引起人體不適，引發(fā)一系列癥狀，臨床上統(tǒng)稱為輸尿管支架管綜合征（ureteral stent-related symptoms，USS），又稱輸尿管支架管相關癥狀。為更好地描述及評價輸尿管支架管綜合征，2003年Joshi 及其同事研發(fā)了輸尿管支架癥狀問卷（ureteral stent-related symptoms questionnaire，USSQ）評 分表[1]，進一步量化了輸尿管支架管綜合征的癥狀。他們通過對309 例患者的排尿癥狀、身體疼痛、一般情況、工作能力、性欲水平及其他問題等6個大類38個項目進行研究，制作出USSQ評分表，目前已成為評價輸尿管支架管綜合征的通用量表。尿路結石歸屬于中醫(yī)“石淋”范疇，中醫(yī)學認為，石淋之根本病因病機為腎虛膀胱熱，腎虛為石淋之本，經過手術治療后的尿石癥患者，部分患者會因手術打擊，耗氣傷脾，脾氣虛弱，日久又傷及于腎，加重本虛，導致正氣虛耗而出現(xiàn)精神不振、食欲不佳、噯氣、腰酸、腹瀉等脾腎兩虛癥狀。尤其是留置輸尿管支架管的術后患者，往往伴隨尿頻尿急尿痛、腰痛、血尿、性功能減退等臨床癥狀，甚則嚴重影響患者的生活質量。王樹聲教授結合多年經驗而擬定的通淋固本方用于尿石癥的圍手術期，既可通淋排石，又可益氣固腎，提升患者正氣，有助于患者對抗手術帶來的打擊，減輕圍手術期并發(fā)癥的發(fā)生，從而起整體調理的作用。本研究旨在通過前瞻性隨機對照研究，進一步評價通淋固本方對留置輸尿管支架管患者發(fā)生輸尿管支架管綜合征的防治效果，為通淋固本方在尿路結石圍手術期的運用提供臨床試驗數(shù)據(jù)，以及為該類中藥的開發(fā)提供新的思路，現(xiàn)將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2017年7月至2018年2 月在廣東省中醫(yī)院泌尿外科行軟性輸尿管鏡、負壓組合鏡、輸尿管鏡碎石取石術，術后留置輸尿管支架管并兼有脾腎兩虛證型的上尿路結石患者，共100例。采用信封隨機分組法將患者隨機分為試驗組和對照組，每組各50 例。本研究已取得廣東省中醫(yī)院倫理委員會批準（批件號:Y2017-079-01）。

1.2 診斷標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]中的相關診斷標準，中醫(yī)證型為脾腎兩虛型。主癥:體倦乏力，畏寒肢冷，腰膝酸痛，性欲減退，食少納呆，食后或午后腹脹，大便異常（溏、爛、先硬后溏、時溏時硬）；次癥:精神萎靡或神疲懶言，面色萎黃，動則氣促，口淡不渴，發(fā)槁齒搖，浮腫，腹痛綿綿，惡心嘔吐，脘悶，腸鳴，夜尿頻多，排便無力，舌質淡，舌體或胖或有齒印，苔白或薄白，脈細弱或沉遲無力。主癥和次癥各具備2 項或以上者即可認為兼有脾腎兩虛證型。

1.3 納入標準①在廣東省中醫(yī)院泌尿外科行輸尿管鏡碎石取石術、軟性輸尿管鏡、負壓組合鏡手術治療的上尿路結石患者；②留置4.7 F、28 cm輸尿管支架管，腎臟及膀胱上部（kidney and upper bladder，KUB）平片提示輸尿管支架管位置正常且無須二期手術治療；③兼有脾腎兩虛證型；④年齡在30～50 周歲；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①合并有嚴重心血管疾病、惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、肝功能異常[谷草轉氨酶（AST）或谷丙轉氨酶（ALT）超過正常值上限的1.5 倍或膽紅素升高）和出血性疾病患者；②合并有膀胱過度活動癥（OAB）、下尿路癥狀的患者；③合并有陽痿、早泄中一種或以上疾病的男性患者；④入組前2 周內服用過α1 受體阻滯劑、M 受體阻滯劑、5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑的患者。

1.5 剔除標準①以任何理由主動退出試驗或拒絕隨訪、脫落的受試者；②試驗期間，輸尿管支架管位置移位或因為患者原因提早或延遲（7 d 以上）拔管的受試者。

1.6 干預措施

1.6.1 試驗組 術后給予通淋固本方湯劑口服聯(lián)合行為指導治療。用法:在置入輸尿管支架管后第1 天開始給予通淋固本方湯劑（由金錢草、海金砂、雞內金、牛膝、杜仲等中藥組成，采用廣東省中醫(yī)院中藥飲片小包裝，由廣東康美藥業(yè)股份有限公司生產），每日1 劑，常規(guī)煎取200 mL 后溫服，共服用2周；同時，配合行為指導治療，包括避免劇烈活動、多飲水和勿憋尿等。

1. 6. 2 對照組 術后只給予行為指導治療。用法:在置入輸尿管支架管后第1天開始給予行為指導治療，包括避免劇烈活動、多飲水、勿憋尿等，并于2周后觀察療效。

1.7 觀察指標觀察2 組患者留置輸尿管支架管術后第1天、第2周和第4周，USSQ 評分表的下尿路癥狀、身體疼痛情況、一般情況、性生活滿意度和生活質量指數(shù)等各項評分的變化情況，同時觀察2組患者的不良反應情況。

1. 8 統(tǒng)計方法采用SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)± 標準差(±s) 表示，治療前后比較采用配對樣本t 檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗，多個觀察時點縱向比較采用重復測量方差分析；計數(shù)資料用率或構成比表示，組間比較采用卡方檢驗Fisher法，相關性分析采用線性回歸分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較試驗組50例患者中，男26例，女24例；平均年齡為（36.94±8.53）歲。對照組50例患者中，男23例，女27例；平均年齡為（36.3 ± 8.28）歲。2 組患者的性別、年齡等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者術后不同時間點USSQ 下尿路癥狀評分比較采用重復測量方差分析及多變量方差分析，經協(xié)方差矩陣和球形檢驗結果提示差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），故采用矯正模型G-G（Greenhouse-Geisser）。時間因素方面，F(xiàn)=31.70，P＜0.05，說明時間對2 組評分變化均有影響，表現(xiàn)為術后第2周和第4周，2組患者的USSQ 下尿路癥狀評分均較術后第1 天明顯下降（P＜0.05）；組間因素方面，F(xiàn)=2.62，P=0.11＞0.05，故可認為2 組總體比較差異無統(tǒng)計學意義。而多變量方差分析結果提示，術后第1 天，2 組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），術后第2 周及第4 周，對照組的USSQ 下尿路癥狀評分均較試驗組高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結果見表1。

表1 2組患者術后不同時間點USSQ下尿路癥狀評分比較Table 1 Comparison of the scores of USSQ lower urinary tract symptoms in the two groups at various time points after the surgery（±s，s/分）

表1 2組患者術后不同時間點USSQ下尿路癥狀評分比較Table 1 Comparison of the scores of USSQ lower urinary tract symptoms in the two groups at various time points after the surgery（±s，s/分）

①P＜0.05，與術后第1 天比較；②P＜0.05，與對照組同時間點比較

組別對照組試驗組FP N/例50 50術后第1天14.18±2.97 14.32±2.83 0.06 0.81術后第2周12.82±2.83①11.64±2.46①②4.94＜0.05術后第4周12.90±2.39①11.92±2.25①②4.46＜0.05

2.3 2組患者術后不同時間點USSQ 身體疼痛情況評分比較采用重復測量方差分析及多變量方差分析，經協(xié)方差矩陣和球形檢驗結果提示差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），故采用矯正模型G-G（Greenhouse-Geisser）。時間因素方面，F(xiàn)=35.93，P＜0.05，說明時間對2 組評分變化有影響，表現(xiàn)為術后第2周和第4周，2組患者的USSQ 身體疼痛情況評分均較術后第1 天明顯下降（P＜0.05）；組間因素方面，F(xiàn)=0.07，P=0.79＞0.05，故可認為2 組間總體比較差異無統(tǒng)計學意義。而多變量方差分析結果提示，術后第1 天及第4 周，2 組比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），術后第2 周，對照組的USSQ 身體疼痛情況評分較試驗組高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結果見表2。

表2 2組患者術后不同時間點USSQ身體疼痛情況評分比較Table 2 Comparison of the scores of USSQ body pain in the two groups at various time points after the surgery（±s，s/分）

表2 2組患者術后不同時間點USSQ身體疼痛情況評分比較Table 2 Comparison of the scores of USSQ body pain in the two groups at various time points after the surgery（±s，s/分）

①P＜0.05，與術后第1 天比較；②P＜0.05，與對照組同時間點比較

組別對照組試驗組FP N/例50 50術后第1天15.22±3.10 15.42±3.11 0.10 0.75術后第2周13.26±3.28①12.06±2.15①②4.68＜0.05術后第4周13.28±2.88①13.92±2.78①1.28 0.26

2.4 2組患者術后不同時間點USSQ 一般情況評分比較采用重復測量方差分析及多變量方差分析，經協(xié)方差矩陣和球形檢驗結果提示差異有統(tǒng)計學意 義（P＜0.05）， 故 采 用 矯 正 模 型G - G（Greenhouse-Geisser）。時間因素方面，F(xiàn)=23.07，P＜0.05，說明時間對2 組評分變化有影響，表現(xiàn)為2 組患者的USSQ 一般情況評分均較術后第1 天明顯降低（P＜0.05）；組間因素方面，F(xiàn) = 0.21，P = 0.65＞0.05，故可認為2 組間總體比較差異無統(tǒng)計學意義。而多變量方差分析結果也提示術后第1 天、第2 周和第4 周，2 組患者的USSQ 一般情況評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結果見表3。

表3 2組患者術后不同時間點USSQ一般情況評分比較Table 3 Comparison of the scores of USSQ general status in the two groups at various time points after the surgery（±s，s/分）

表3 2組患者術后不同時間點USSQ一般情況評分比較Table 3 Comparison of the scores of USSQ general status in the two groups at various time points after the surgery（±s，s/分）

①P＜0.05，與術后第1天比較

組別對照組試驗組FP N/例50 50術后第1天8.04±1.84 7.74±2.21 0.54 0.46術后第2周6.52±1.64①6.42±1.83①0.08 0.77術后第4周6.48±1.63①6.56±1.54①0.04 0.80

2.5 2組患者術后不同時間點USSQ 工作能力評分比較采用重復測量方差分析及多變量方差分析，經協(xié)方差矩陣和球形檢驗結果提示差異有統(tǒng)計學意 義（P＜0.05）， 故 采 用 矯 正 模 型G - G（Greenhouse-Geisser）。時間因素方面，F(xiàn)=71.19，P＜0.05，說明時間對2 組評分變化有影響，表現(xiàn)為2 組患者的USSQ 工作能力評分均較術后第1 天明顯提高（P＜0.05）；組間因素方面，F(xiàn) = 0.25，P = 0.62＞0.05，故可認為2 組間總體比較差異無統(tǒng)計學意義。而多變量方差分析結果也提示，術后第1 天、第2 周和第4 周，2 組患者的USSQ 工作能力評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結果見表4。

表4 2組患者術后不同時間點USSQ工作能力評分比較Table 4 Comparison of the scores of USSQ working capacity in the two groups at various time points after the surgery（±s，s/分）

表4 2組患者術后不同時間點USSQ工作能力評分比較Table 4 Comparison of the scores of USSQ working capacity in the two groups at various time points after the surgery（±s，s/分）

①P＜0.05，與術后第1天比較

組別對照組試驗組FP N/例50 50術后第1天3.84±0.98 3.92±1.01 0.16 0.69術后第2周5.72±1.64①5.46±1.42①0.72 0.40術后第4周6.48±1.63①6.62±1.54①0.18 0.67

2.6 2組患者術后不同時間點USSQ 性生活滿意度評分比較采用重復測量方差分析及多變量方差分析，經協(xié)方差矩陣和球形檢驗結果提示差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），故采用矯正模型G-G（Greenhouse-Geisser）。時間因素方面，F(xiàn)=24.93，P＜0.05，說明時間對于2 組評分變化有影響，表現(xiàn)為2 組患者的USSQ 性生活滿意度評分均較術后第1 天明顯提高（P＜0.05）；組間因素方面，F(xiàn) =0.05，P=0.83＞0.05，故可認為2 組間總體比較差異無統(tǒng)計學意義。而多變量方差分析結果也提示，術后第1 天、第2 周和第4 周，2 組患者的USSQ 性生活滿意度評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結果見表5。

表5 2組患者術后不同時間點USSQ性生活滿意度評分比較Table 5 Comparison of the scores of USSQ sexual life satisfaction in the two groups at various time points after the surgery（±s，s/分）

表5 2組患者術后不同時間點USSQ性生活滿意度評分比較Table 5 Comparison of the scores of USSQ sexual life satisfaction in the two groups at various time points after the surgery（±s，s/分）

①P＜0.05，與術后第1天比較

組別對照組試驗組FP N/例50 50術后第1天2.02±0.80 2.18±0.87 0.92 0.34術后第2周2.86±1.03①2.52±0.97①2.88 0.09術后第4周2.66±0.94①2.74±1.05①0.16 0.69

2.7 2組患者術后不同時間點USSQ 生活質量指數(shù)評分比較采用重復測量方差分析及多變量方差分析，經協(xié)方差矩陣和球形檢驗結果提示差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），故采用矯正模型G-G（Greenhouse-Geisser）。時間因素方面，F(xiàn)=19.90，P＜0.05，說明時間對2 組評分變化有影響，表現(xiàn)為2 組患者的USSQ 生活質量指數(shù)評分均較術后第1 天降低（P＜0.05）；組間因素方面，F(xiàn) = 0.19，P = 0.67＞0.05，故可認為2 組間總體比較差異無統(tǒng)計學意義。而多變量方差分析結果提示，術后第1天及第4周，2組患者的USSQ 生活質量指數(shù)評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），術后第2周，試驗組的USSQ生活質量指數(shù)評分較對照組高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結果見表6。

2. 8 安全性分析2 組患者在用藥過程中均未訴不適，也未報告局部皮膚過敏、胃腸反應、眩暈等不良反應。

3 討論

輸尿管支架管綜合征（USS）的產生機制尚不完全明確，目前普遍認為尿頻、尿急、尿痛等下尿路癥狀可能與輸尿管下段平滑肌痙攣、刺激局部神經豐富的膀胱三角區(qū)黏膜有關，這些部位均含有豐富的α-1D 受體，產生膀胱不穩(wěn)定收縮，使得癥狀類似前列腺增生癥[3]。USS 困擾著許多留置輸尿管支架管的患者，部分患者生活質量受嚴重影響。近10 年來，已有多項RCT 及Meta 分析表明，α受體阻滯劑可以有效減少輸尿管支架管置入帶來的下尿路癥狀。2011 年的一項Meta 分析[4]指出，α受體阻滯劑可以減輕輸尿管支架管置入術后帶來的不適。2016 年的一項Meta 分析[5]指出，與對照組相比，α 受體阻滯劑能夠顯著降低USSQ 評分表中的排尿癥狀評分、身體疼痛評分、一般健康評分與性活動評分，但在工作能力與附加問題上無顯著性差異。Abdelaal A M 等[6]研究指出，坦索羅辛聯(lián)合索利那新，可以安全并有效地管理雙J管置入患者的USS。一項來自伊朗的雙盲RCT 研究[7]認為，特拉唑嗪聯(lián)合托特羅定治療，可以減輕雙J管置入術后并發(fā)癥，包括膀胱刺激癥狀，以及腰痛癥狀，并可減少止痛藥物用量和提高生活質量，但并不能減輕恥骨上的疼痛及梗阻性癥狀。另一項多中心RCT 研究[8]也表明，坦索羅辛聯(lián)合索利那新與單獨用藥相比，可明顯減少輸尿管支架管患者下尿路癥狀的發(fā)生。α1 受體阻滯劑是目前主流的治療輸尿管支架管綜合征的首選藥物，聯(lián)合使用M 受體阻滯劑也是一種可選擇治療方法，但均存在低血壓等副作用，且只能緩解尿頻尿急尿痛、排尿困難、尿失禁等下尿路癥狀及膀胱刺激癥狀，在腰痛、肉眼血尿和性能力方面，治療效果仍不明顯；5 型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑可以在一定程度上減輕USS 的發(fā)生率及嚴重程度，尤其是改善輸尿管支架管置入術后患者的性能力[9-10]，但還有待大樣本的臨床試驗加以驗證，且價格較為昂貴，從而在一定程度上制約其臨床應用。

表6 2組患者術后不同時間點USSQ生活質量指數(shù)評分比較Table 6 Comparison of the scores of QOL index in the two groups at various time points after the surgery（±s，s/分）

表6 2組患者術后不同時間點USSQ生活質量指數(shù)評分比較Table 6 Comparison of the scores of QOL index in the two groups at various time points after the surgery（±s，s/分）

①P＜0.05，與術后第1 天比較；②P＜0.05，與對照組同時間點比較

組別對照組試驗組FP N/例50 50術后第1天3.98±1.22 3.82±1.44 0.36 0.55術后第2周3.16±1.58①2.58±1.16①②4.36＜0.05術后第4周3.06±1.41①3.54±1.45①2.83 0.10

關于中醫(yī)藥治療輸尿管支架管綜合征，國內已有少量文獻報道。黃霆等[11]使用甲磺酸多沙唑嗪控釋片聯(lián)合復方金錢草顆粒治療女性患者輸尿管支架管綜合征，結果表明，治療組USSQ 各項評分均低于對照組，說明兩藥聯(lián)用能明顯緩解女性患者輸尿管支架管綜合征，臨床療效確切，認為復方金錢草顆粒的作用機制可能為方中的金錢草、石韋、車前草等中藥具有清熱利濕、利尿通淋、稀釋尿液作用，在一定程度上減少輸尿管支架管上繼發(fā)結石的形成，從而減輕癥狀。楊超[12]曾使用四妙丸（由黃柏、蒼術、牛膝、薏苡仁等中藥組成）治療濕熱蘊結型輸尿管結石術后雙J 管相關癥狀，研究結果表明四妙丸可顯著減輕濕熱蘊結型輸尿管結石術后雙J管相關癥狀。輸尿管支架管屬于置入異物，留置在人體內難免引起人體不適。傳統(tǒng)中醫(yī)認為，石淋的根本病因病機為腎虛膀胱熱，腎虛為本，經過手術治療后的尿石癥患者，因手術打擊，耗氣傷脾，脾氣虛弱，加重本虛，正氣虛耗，尤其是在留置輸尿管支架管術后，往往伴隨尿頻尿急尿痛、腰痛、血尿、性功能減退等臨床癥狀，嚴重影響患者的生活質量。前期研究[13-16]表明，采用王樹聲教授經驗方益氣固腎排石方治療尿石癥效果顯著。本研究發(fā)現(xiàn)，術后第1 天，2 組患者的USSQ 各項評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。而在術后第2周，2組患者的下尿路癥狀和身體疼痛情況評分均出現(xiàn)下降，而性生活滿意度評分則出現(xiàn)上升，考慮到對照組的自身耐受性等因素影響，剔除對照組的自身耐受性干預因素影響，多變量方差分析結果表明，試驗組對下尿路癥狀、身體疼痛情況、生活質量指數(shù)評分的改善作用均優(yōu)于對照組（P＜0.05）；因此可以認為，排除行為指導療法及自身耐受性等因素對評分的影響，連續(xù)服用通淋固本方可改善留置輸尿管支架管患者的下尿路癥狀、身體疼痛情況和生活質量指數(shù)評分，但在一般情況、工作能力、性生活滿意度評分上未見顯著性影響；停藥2 周后（即術后第4 周時），試驗組僅對下尿路癥狀評分的改善作用優(yōu)于對照組（P＜0.05），而在身體疼痛情況、性生活滿意度、工作能力、一般情況和生活質量指數(shù)評分方面，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可見在停藥2 周后，通淋固本方的療效有所減退，輸尿管支架管綜合征部分癥狀再次出現(xiàn)反彈。

綜上所述，本研究采用王樹聲教授的經驗方通淋固本方作為干預措施，運用于尿石癥的圍手術期，結果表明，該方既可通淋排石，又可益氣固腎，提升患者正氣，協(xié)助患者對抗手術帶來的打擊，減輕輸尿管支架管留置術后出現(xiàn)的輸尿管支架管綜合征相關癥狀，尤其在改善下尿路癥狀、身體疼痛情況以及提高性生活滿意度方面，療效顯著，可明顯提高患者的舒適度。