文政琦，許寧，黃鑒，周銳澤，何波，梁進(jìn)，李榮清，潘國慶，李碧桃，李文亮△

1 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤外科 云南昆明 650032

2 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像科 云南昆明 650032

3 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 云南昆明 650032

4 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科 云南昆明 650032

5 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫病理科 云南昆明 650032

6 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院預(yù)防保健科 云南昆明 650032

1 初診情況

患者女性，74 歲，因“間歇性便血1 月”于2017 年8 月30 日門診收治入院。既往史否認(rèn)高血壓病、糖尿病等基礎(chǔ)疾病。

入院查體：雙肺呼吸音粗；右下腹可觸及一約4 cm×3 cm包塊，邊界清，活動度差，輕壓痛，余無反跳痛及肌衛(wèi)，移動性濁音（-）；胸膝位肛門指檢無異常。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能及感染性疾病篩查均無異常，CEA 為2.01 ng/mL，CA19-9為29 U/mL。

器械檢查：（1）腸鏡提示距肛門70 cm腸管可見占位性病變（圖1A），侵及腸腔整圈，內(nèi)鏡能夠通過，取材活檢提示中分化腺癌。（2）結(jié)腸鋇灌提示升結(jié)腸占位（圖1B），病變范圍67 mm。（3）雙肺CT 平掃未見異常（圖1C）。肝膽胰脾MRI 平掃+增強(qiáng)+DWI示升結(jié)腸（圖2A）、腎上腺（圖2B）及胰腺占位（圖2C）：升結(jié)腸不均勻增厚，向上侵犯肝臟S6 段；右側(cè)腎上腺見類圓形占位，邊緣輕度強(qiáng)化；胰腺尾部可見不規(guī)則團(tuán)塊，增強(qiáng)呈不均勻強(qiáng)化，邊界不清。

圖1 入院腸鏡+結(jié)腸鋇灌+雙肺CT檢查所見

圖2 入院肝膽胰脾MRI檢查所見

診斷及分期：1.升結(jié)腸癌：cT4b？N0M1？肝轉(zhuǎn)移？2.胰腺、右側(cè)腎上腺病灶：轉(zhuǎn)移？原發(fā)？

2 診療過程

2.1 第1次MDT討論及治療情況

2.1.1 第1次MDT討論

討論提出：本患者初診表現(xiàn)為消化道出血癥狀，腸鏡檢查并取材已確診為升結(jié)腸腺癌，同時(shí)MRI 檢查發(fā)現(xiàn)胰腺及腎上腺占位，原發(fā)性結(jié)腸癌合并胰腺、腎上腺轉(zhuǎn)移亦或多原發(fā)惡性腫瘤，為進(jìn)一步明確診斷、評估手術(shù)指征及治療方案提出MDT討論。

影像科：上腹部MRI 提示升結(jié)腸占位，DWI 呈高信號，增強(qiáng)不均勻強(qiáng)化，符合結(jié)腸惡性腫瘤征象，腫瘤向上侵犯肝臟S6 段，影像分期cT4bN0Mx；胰腺病灶邊界不清，增強(qiáng)有不均勻強(qiáng)化，考慮惡性可能，原發(fā)及轉(zhuǎn)移待鑒別；腎上腺占位病變強(qiáng)化不明顯，邊界清楚，良性可能，不除外轉(zhuǎn)移。

腫瘤外科：考慮升結(jié)腸癌侵犯肝臟的診斷，胰腺病灶惡性可能性大，腎上腺病灶不能除外惡性可能，根據(jù)目前檢查結(jié)果，腫瘤可切除，可行根治性右半結(jié)腸切除+肝臟區(qū)段切除+胰體尾切除+右側(cè)腎上腺占位切除術(shù)。

討論總結(jié)：該患者目前考慮升結(jié)腸癌侵犯肝臟，胰腺及腎上腺系孤立性病灶，評估提示可切除，故可行手術(shù)治療，術(shù)后根據(jù)各部位腫瘤病檢結(jié)果再決定下一步診療方案。

2.1.2 治療情況

患者于2017 年9 月7 日全麻下行“腹腔鏡探查+開腹根治性右半結(jié)腸切除+肝S6 段切除+胰體尾切除+脾臟切除+右側(cè)腎上腺腫物切除術(shù)”，手術(shù)順利，術(shù)后恢復(fù)良好，無特殊并發(fā)癥。

術(shù)后病檢提示：（升結(jié)腸）中分化腺癌，癌組織侵犯腸壁全層并浸潤肝臟組織，未見脈管、神經(jīng)侵犯，查見淋巴結(jié)16 枚，未見癌轉(zhuǎn)移（0/16），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（-），MLH1（+），兩側(cè)切緣（-），見圖3；（胰腺+脾臟）胰腺中分化腺癌，大小2.0 cm×1.5 cm×1.0 cm，神經(jīng)侵犯（+），脈管侵犯（-），CK7（+），CD20（-），CDX2（+），CK19（+），見圖4；（右側(cè)腎上腺）皮質(zhì)結(jié)節(jié)，未見癌組織（圖5）。

術(shù)后分期：升結(jié)腸癌pT4b（G2）N0（0/16）M0ⅡC 期；胰 腺 癌pT1cN0M0ⅠA 期，KRAS、NRAS、BRAF基因均未見突變。

圖3 升結(jié)腸病理檢查結(jié)果（HE）

圖4 胰腺+脾臟病理檢查結(jié)果（HE）

圖5 右側(cè)腎上腺病理檢查結(jié)果（HE，×200）

2.2 第2次MDT討論及治療情況

2.2.1 第2次MDT討論

討論提出：患者術(shù)后恢復(fù)良好，術(shù)后病檢提示多原發(fā)癌，為指導(dǎo)下一步診療方案，再次提出MDT討論。

腫瘤外科：患者行“右半結(jié)腸+肝臟S6段+胰體尾+脾臟+右側(cè)腎上腺腫物切除”，術(shù)中見腫瘤位于結(jié)腸肝曲，突破漿膜并浸及肝臟S6段，約5.0 cm×4.0 cm，胰腺尾部見約3.0 cm×2.0 cm 包塊，現(xiàn)系術(shù)后3 周，恢復(fù)良好。

病理科：該患者結(jié)腸病灶可見腺癌細(xì)胞明顯浸潤腸壁，正常腸上皮少見，并明顯浸潤肝臟實(shí)質(zhì)；胰腺占位切片中間高度異性增生，胰管空腔，并向間質(zhì)浸潤，符合胰腺導(dǎo)管腺癌特點(diǎn)；腎上腺病灶未見異性細(xì)胞，考慮良性。

腫瘤內(nèi)科：結(jié)合病檢結(jié)果，該患者為多原發(fā)惡性腫瘤，升結(jié)腸癌pT4b（G2）N0（0/16）M0ⅡC期、胰腺癌pT1cN0M0ⅠA期，根據(jù)NCCN指南均需接受6個(gè)月術(shù)后輔助治療，化療方案需覆蓋結(jié)腸癌及胰腺癌，可考慮以5-FU 為主方案，患者結(jié)腸病灶T分期較晚（T4b），且手術(shù)對患者體能影響較大，推薦給予XELOX方案化療，同時(shí)密切監(jiān)測患者影像學(xué)復(fù)查結(jié)果。

腫瘤放療科：患者為結(jié)腸+胰腺雙重癌，目前已R0切除，未見腫瘤殘留，目前沒有足夠證據(jù)支持術(shù)后放療有助于改善預(yù)后，故患者目前無術(shù)后放療指征，建議以全身輔助化療為主。

討論總結(jié)：患者術(shù)后恢復(fù)良好，結(jié)合患者術(shù)后病理分期且系多原發(fā)癌的實(shí)際，根據(jù)NCCN 指南意見，建議予XELOX方案化療半年。

2.2.2 治療情況

根據(jù)MDT討論意見，患者于2017年9月30日至2018年3月30日給予6周期XELOX方案化療（奧沙利鉑130 mg/m2，d1，靜脈滴注；卡培他濱1 000 mg/m2，d1～14，口服），期間未出現(xiàn)明顯骨髓抑制等不良反應(yīng)?；颊咝g(shù)后CEA及CA19-9水平監(jiān)測結(jié)果提示呈進(jìn)行性升高（圖6）。2018 年4 月1 日復(fù)查盆腹腔增強(qiáng)CT檢查未見腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移征象。

圖6 術(shù)后CEA與CA19-9監(jiān)測結(jié)果

2.3 第3次MDT討論及治療情況

2.3.1 第3次MDT討論

討論提出：患者已行6 個(gè)月XELOX 方案輔助化療，期間復(fù)查CT等未見腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，但CEA及CA19-9進(jìn)行性升高，故提出第三次MDT討論下階段診療方案。

影像科：閱患者復(fù)查盆腹腔增強(qiáng)CT檢查及胸部CT資料，均未見確切腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移征象。

腫瘤外科：患者雖然腫瘤標(biāo)志物較前進(jìn)行性升高，但相關(guān)影像學(xué)檢查未見腫瘤確切復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移征象，故無外科干預(yù)指征。

腫瘤內(nèi)科：目前不能除外腫瘤復(fù)發(fā)及微轉(zhuǎn)移可能，建議給予單藥卡培他濱維持治療，規(guī)律復(fù)查腫瘤標(biāo)志物波動情況予適時(shí)干預(yù)，必要時(shí)可行PET/CT等進(jìn)一步檢查。

討論總結(jié)：患者已行半年XELOX 方案的術(shù)后輔助化療，根據(jù)影像學(xué)及CEA、CA19-9監(jiān)測結(jié)果，不能除外腫瘤復(fù)發(fā)及微轉(zhuǎn)移的可能性，建議給予單藥卡培他濱維持治療，并動態(tài)監(jiān)測腫瘤標(biāo)志物波動情況，定期影像學(xué)復(fù)查，嚴(yán)密隨訪。

2.3.2 治療情況

患者于2018 年4 月3 日后因無特殊不適等癥狀，未行規(guī)律復(fù)查及診療，一直失訪。

患者于2019年2月3日因“腹脹、腹痛2月”再次門診收入院。查體：雙肺呼吸音粗；腹膨隆，肝脾未觸及，右側(cè)腹飽滿、壓痛，無反跳痛，移動性濁音（-），腸鳴音活躍。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能及感染性疾病篩查均正常，CEA 為30.59 ng/mL，CA19-9為1 000 U/mL。

器械檢查：（1）急診胸腹盆CT平掃提示：結(jié)腸吻合口見軟組織密度影，考慮復(fù)發(fā)可能，小腸梗阻，肝內(nèi)多發(fā)低密度影，右側(cè)腎盂輸尿管積水，右側(cè)輸尿管盆段與吻合口周圍軟組織分界不清（圖7）；雙肺散在大小不等結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)移可能（圖8）。（2）腸鏡提示吻合口及吻合口旁結(jié)腸病變性質(zhì)待查，腫瘤復(fù)發(fā)可能，取材活檢提示：組織部分腺上皮高級別上皮內(nèi)瘤變（圖9）。（3）腹部MRI平掃+增強(qiáng)+DWI 提示：結(jié)腸吻合口明顯不規(guī)則增厚呈腫塊狀，考慮腫瘤復(fù)發(fā)，肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤（圖10）。（4）PET/CT 提示吻合口復(fù)發(fā)并全身廣泛轉(zhuǎn)移（圖11）：升結(jié)腸吻合口周圍見片狀軟組織影，邊界不清，周圍脂肪間隙模糊，糖代謝異常（SUVmax：11.7），考慮腫瘤復(fù)發(fā)；腸系膜、左側(cè)鎖骨上區(qū)、肺門及縱膈、右側(cè)內(nèi)乳淋巴鏈區(qū)、左側(cè)腋窩、胰腺周圍、腹主動脈旁、雙側(cè)髂血管旁淋巴結(jié)糖代謝異常（SUVmax：8.1），考慮轉(zhuǎn)移；雙肺多發(fā)代謝增高影（SUVmax：2.8），考慮轉(zhuǎn)移；肝臟多發(fā)代謝增高影（SUVmax：8.8），考慮轉(zhuǎn)移；T1椎體代謝增高影（SUVmax：6.5），考慮轉(zhuǎn)移。

圖7 再次入院胸腹盆CT所見

圖8 再次入院雙肺CT所見

圖9 再次入院腸鏡檢查所見

圖10 再次入院腹部MRI所見

圖11 再次入院PET/CT所見

2.4 第4次MDT討論及治療情況

2.4.1 第4次MDT討論

討論提出：患者失訪近1年，未行任何進(jìn)一步檢查及維持治療，現(xiàn)結(jié)合目前相關(guān)檢查，考慮腫瘤全身廣泛轉(zhuǎn)移可能，特再次提出MDT 討論進(jìn)一步診療方案。

腫瘤外科：患者現(xiàn)出現(xiàn)吻合口復(fù)發(fā)，肝臟、肺、骨及全身多處淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移，合并不完全性腸梗阻，可給予積極營養(yǎng)支持治療，無根治性手術(shù)指征，考慮患者存在梗阻進(jìn)行性加重風(fēng)險(xiǎn)，可行姑息性腸造瘺術(shù)予解除梗阻。

腫瘤內(nèi)科：因患者存在雙重原發(fā)惡性腫瘤，現(xiàn)出現(xiàn)全身廣泛轉(zhuǎn)移，可考慮姑息性全身化療，但需完善肝臟穿刺活檢進(jìn)一步明確轉(zhuǎn)移性病灶來源，明確錯(cuò)配修復(fù)基因（MSI） 情況及腫瘤突變負(fù)荷（TMB），予定姑息性治療方案及評估免疫治療的可能性。若為胰腺轉(zhuǎn)移來源，考慮患者體力情況欠佳，可暫給予單藥吉西他濱方案化療，若耐受性改善可聯(lián)合治療。若為結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移，可考慮給予FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗方案化療。

討論總結(jié)：給予最佳姑息性營養(yǎng)支持治療，聯(lián)系肝臟病灶穿刺病檢明確轉(zhuǎn)移性病灶來源及MSI、TMB 情況，再決定是否化療以及聯(lián)合靶向治療或免疫治療的干預(yù)。但目前患者為惡性腫瘤晚期，病情進(jìn)展迅速，治療效果可能不理想，需再次詳細(xì)向患者和家屬告知病情。

2.4.2 治療情況

患者于2019年2月17日在局部麻醉下行“CT引導(dǎo)下肝轉(zhuǎn)移性病灶穿刺活檢術(shù)”，術(shù)后病檢提示：腺癌，結(jié)合免疫組化結(jié)果考慮胰腺來源可能（圖12）。

圖12 肝臟穿刺病理檢查所見（HE，×200）

患者于2019年2月27日、3月6日及3月14日給予單藥吉西他濱方案化療（1 000 mg/m2，d1、d8、d15，靜脈滴注）。

患者于2019年3月21日出現(xiàn)多器官功能衰竭死亡。

3 討論

多原發(fā)惡性腫瘤（multiple primary malignant neoplasms，MPMNs）指同一患者體內(nèi)一個(gè)或者多個(gè)器官、組織同時(shí)或先后發(fā)生2種或2種以上的原發(fā)惡性腫瘤，又稱為多原發(fā)癌、重復(fù)癌等。多原發(fā)癌可出現(xiàn)三重癌、四重癌，甚至六重癌[1]，其發(fā)病率依次呈逐漸降低趨勢，二重癌最常見[2]。MPMNs 在臨床診療中容易被誤診為惡性腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移而影響治療方案的選擇及延誤最佳的診療時(shí)機(jī)。

多重癌的診斷現(xiàn)多采用Warren等[3]修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）每一腫瘤必須是惡性的；（2）每一腫瘤各自獨(dú)立存在，彼此無關(guān)；（3）癌灶間必須有一定距離的正常組織；（4）一個(gè)腫瘤必須排除為其它腫瘤的轉(zhuǎn)移灶。本病例初次入院評估提示結(jié)腸、胰腺及腎上腺均有占位性病變，經(jīng)術(shù)后病檢證實(shí)為雙重癌，符合此診斷標(biāo)準(zhǔn)。

MPMNs 的發(fā)生與多因素持續(xù)作用有關(guān)，特別是基因及遺傳因素方面，分子遺傳學(xué)研究為癌基因的遺傳提供了證據(jù)，其中p53基因是目前研究最深入的癌基因，p53突變導(dǎo)致的細(xì)胞周期與細(xì)胞凋亡失控是產(chǎn)生絕大多數(shù)惡性腫瘤的重要機(jī)制之一[4]。PTEN 基因是繼p53基因發(fā)現(xiàn)的又一在腫瘤中缺失和突變率較高的抑癌基因。Bubien 等[5]研究發(fā)現(xiàn)高登綜合征（Cowden syndrome）是因PTEN 基因突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳病，此類患者常合并甲狀腺癌、乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌。加之近年來對于BRCA1-2基因的突變以及ALDH2基因的失活、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性等方面的研究取得突破[6]，為我們進(jìn)一步研究MPMNs 發(fā)病機(jī)制及診斷治療提供了新方向。

MPMNs 預(yù)后受各個(gè)癌灶病理類型、病理分期及惡性程度等因素影響，重復(fù)癌發(fā)病時(shí)間及位置的不確定性增加了診斷的難度及治療的復(fù)雜性。付金金等[7]研究發(fā)現(xiàn)異時(shí)性多原發(fā)癌比同時(shí)性多原發(fā)癌的預(yù)后好，兩原發(fā)癌間隔時(shí)間越長，預(yù)后越好。對于有手術(shù)指征的非轉(zhuǎn)移性多原發(fā)癌，應(yīng)盡早手術(shù)根治，術(shù)后進(jìn)一步明確診斷及分期。在此病例中，術(shù)前經(jīng)MDT 討論考慮存在二重癌亦或三重癌，雖無法進(jìn)一步明確診斷，但經(jīng)評估三個(gè)位置的腫瘤均為可切除，故存在根治性手術(shù)指征，通過手術(shù)，術(shù)后病檢進(jìn)一步證實(shí)為結(jié)腸+胰腺雙重癌，腎上腺病灶則為良性，為后續(xù)治療提供依據(jù)。術(shù)后輔助化療方面，應(yīng)根據(jù)術(shù)后病理分期對多個(gè)癌種分期進(jìn)行分析，應(yīng)側(cè)重考慮分期較晚的癌種，在此病例中，經(jīng)MDT 會診專家綜合胰腺癌及結(jié)腸癌診療指南及相關(guān)臨床研究分析，考慮結(jié)腸癌分期較晚，且NCCN指南中單藥氟尿嘧啶類藥物對于胰腺癌亦有作為輔助化療的推薦，故選用XELOX 方案進(jìn)行術(shù)后輔助治療?；颊咴掷m(xù)失訪一段時(shí)間，后于術(shù)后1年余檢出胰腺癌肝轉(zhuǎn)移及結(jié)腸癌局部復(fù)發(fā)，腫瘤負(fù)荷較大，經(jīng)姑息性治療無法控制病情進(jìn)展，患者最終死亡，表明多重癌出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后病情進(jìn)展迅速，抗腫瘤治療的權(quán)衡難度大，且患者治療耐受性差，生存期縮短，預(yù)后極差。

綜上所述，多原發(fā)癌的發(fā)病率較低，但診斷及治療難度大，疾病進(jìn)展迅速，預(yù)后差。隨著腫瘤診斷及治療技術(shù)水平的提高，加之MDT 的規(guī)范實(shí)施，有助于提高多重癌患者的診斷準(zhǔn)確率。根據(jù)患者病情給予積極的手術(shù)、放化療、靶向治療等抗腫瘤綜合干預(yù)措施，有望提高疾病治愈率、延長患者的生存時(shí)間。