陳楊 方正

上海長征醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科200003

免疫治療是繼放化療、靶向治療之后，近年來晚期腫瘤治療領(lǐng)域的重大突破。目前應(yīng)用于臨床免疫治療的主要是免疫檢查點(diǎn)抑制劑，它是通過抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，增強(qiáng)T 細(xì)胞的免疫應(yīng)答從而抑制腫瘤[1]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑在增強(qiáng)細(xì)胞免疫抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)，也有可能增強(qiáng)機(jī)體正常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受失衡，出現(xiàn)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)(immune-related adverse events，ir AEs)[2]。ir AEs可以累及人體的任何器官，據(jù)統(tǒng)計(jì)有接近2/3的患者接受免疫治療后出現(xiàn)了不同程度的ir AEs[3-4]，主要包括乏力 (16%～37%)[5]、皮膚毒性 (34%～45%)[6]、結(jié)腸炎 (8%～22%)[7]、肝炎(5%～10%)[8]、垂體炎(1%～18%)[9]及肺炎(2%～4%)[10]等。免疫相關(guān)肺炎總發(fā)生率不高，但對于部分嚴(yán)重病例卻是致死性的，需要引起臨床醫(yī)師足夠關(guān)注。現(xiàn)回顧性分析上海長征醫(yī)院呼吸科收治的1 例晚期食管癌患者在停用pembrolizumab 4周后出現(xiàn)嚴(yán)重免疫相關(guān)肺炎的臨床資料，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

患者男，64歲。2017年6月出現(xiàn)進(jìn)食后哽噎，胃鏡提示食管鱗狀細(xì)胞癌伴壞死 (距門齒31～42 cm)。胸腹部CT 提示：食管下段占位，侵犯左下肺可能，左肺下葉感染性病變，胃小彎側(cè)及腹膜后淋巴結(jié)腫大。于2017年9月在上海市胸科醫(yī)院行“左胸食管癌根治+左肺下葉切除術(shù)”，術(shù)后病理：食管中-高分化鱗狀細(xì)胞癌，大小7 cm×6 cm×3 cm，腫瘤破外膜，食管圈、胃圈及胃切端未見癌累及；胃周淋巴結(jié)1+/1 枚 (1.5 cm)見癌轉(zhuǎn)移，其余淋巴結(jié)均未見癌轉(zhuǎn)移；左肺下葉慢性機(jī)化性肺炎伴小膿腫形成，支氣管殘端慢性炎癥。術(shù)后于2017年12月至2018年4月期間行4次TP方案化療，因Ⅲ度骨髓抑制及反復(fù)房顫停止化療。2018年4月至2018年9月期間定期隨訪，轉(zhuǎn)移性腹腔淋巴結(jié)逐漸增大。2018年9月PET-CT 示食管癌術(shù)后腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)長徑4.4 cm，最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值13.29。2018年9 月至2019 年2 月期間行程序性死亡蛋白1 (programmed cell death-1，PD-1) 抑 制 劑 pembrolizumab 二 線 治 療(Keytruda 200 mg，靜脈注射，每3周1次)8個(gè)周期。治療期間復(fù)查腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶逐漸縮小，至2019 年2 月復(fù)查腹腔超聲，淋巴結(jié)縮小至1.7 cm。

2019年4月初患者出現(xiàn)活動(dòng)后氣急，伴咳嗽，少許咳痰，無發(fā)熱、胸痛。2019年4月15日胸部CT 顯示雙肺多發(fā)磨玻璃影及網(wǎng)格狀影 (圖1)。4月15日出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高37.9 ℃，次日降至正常范圍，此后未再發(fā)熱。經(jīng)舒普深抗感染、米樂松抗炎治療(80 mg，1次/d，7 d)，癥狀未改善。4月23日復(fù)查胸部CT 示實(shí)變范圍擴(kuò)大，彌漫性網(wǎng)格狀影及磨玻璃影未見改善 (圖2)，遂轉(zhuǎn)診上海長征醫(yī)院。入院后查C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原，真菌D 葡聚糖試驗(yàn)、結(jié)核菌感染T 細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)、真菌半乳甘露聚糖均陰性， 內(nèi)毒素升高(149.5 ng/L)，ESR 54 mm/1 h，自身免疫指標(biāo)均陰性，痰培養(yǎng)提示敏感銅綠假單胞菌，考慮PD-1抑制劑Pembrolizumab 所致免疫相關(guān)肺炎合并感染，給予甲強(qiáng)龍(80 mg×6 d)、泰能 (0.5 g，每8小時(shí)1次)聯(lián)合伏立康唑(200 mg，每12小時(shí)1次)抗感染，咳嗽、咳痰好轉(zhuǎn)，但氣急無好轉(zhuǎn)。4月29日復(fù)查胸部CT (圖3)示右下肺野實(shí)變影吸收好轉(zhuǎn)，但磨玻璃影及網(wǎng)格狀影無改善。給予甲強(qiáng)龍減量至40 mg×6 d (后續(xù)美卓樂40 mg 口服，每周減量1 粒，維持至8 mg)，并加用吡非尼酮(起始劑量200 mg，2次/d，2周上升至400 mg，3次/d)。至6月1日停用美卓樂，7月1日停用吡非尼酮。2019 年5 月30 日 (圖4)及6 月30 日(圖5)復(fù)查CT 顯示雙肺磨玻璃影及網(wǎng)格狀影均明顯吸收，癥狀亦明顯改善，門診隨訪至今，永久停用免疫治療。6月30日復(fù)查腹腔超聲提示轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)再次增大至2.5 cm，加用安羅替尼治療。

2 討論

2.1 發(fā)病率 薈萃分析結(jié)果顯示，與化療相比，PD-1/程序性死亡配體1 (programmed death ligand-1，PD-L1)抑制劑會(huì)顯著提高全級(jí)肺炎的風(fēng)險(xiǎn)(nivolumab對比化療：OR=5.49，95%CI為2.15～13.98；pembrolizumab對比化療：OR=5.40，95%CI為2.39～12.17；nivolumab 聯(lián)合ipilimumab 對 比 化 療：OR=7.51，95%CI為2.23～25.22)，其中nivolumab 聯(lián)合ipilimumab方案發(fā)生3級(jí)以上肺炎的風(fēng)險(xiǎn)更高[11]。PD-1抑制劑所致的免疫相關(guān)肺炎總發(fā)生率為2.7%(95%CI：1.9%～3.6%)，其中3級(jí)及以上的免疫相關(guān)肺炎發(fā)生率為0.8% (95%CI：0.4%～1.2%)[12]。不同瘤種使用免疫治療后免疫相關(guān)肺炎的發(fā)生率也有所差異[12]，肺癌患者發(fā)生免疫相關(guān)肺炎的概率高于其他瘤種，食管癌患者免疫相關(guān)肺炎的發(fā)生率尚未見報(bào)道。

圖1 2019年4月15日胸部CT 平掃 A、B：不同橫斷層的肺窗

圖2 2019年4月23日胸部CT 平掃 A、B：不同橫斷層的肺窗

圖3 2019年4月29日胸部CT 平掃 A、B：不同橫斷層的肺窗

2.2 發(fā)病時(shí)間及發(fā)病機(jī)制 通常各系統(tǒng)的ir AEs都是在治療開始后的最初幾周到幾個(gè)月內(nèi)發(fā)生[13]。Naidoo等[14]報(bào)道包括接受抗PD-1/PD-L1單藥治療或與細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4聯(lián)合治療的915 例患者，免疫治療相關(guān)肺炎發(fā)作的時(shí)間為0.3～19.2個(gè)月不等，中位時(shí)間為2.8個(gè)月。本例患者是在治療開始后約7個(gè)月 (停用免疫治療4周)出現(xiàn)免疫相關(guān)肺炎，與文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)病時(shí)間窗一致。研究顯示免疫相關(guān)肺炎組織病理學(xué)多表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞浸潤為主的間質(zhì)性肺炎[15]。免疫治療相關(guān)肺炎患者支氣管鏡肺活檢術(shù)結(jié)果顯示肺泡腔內(nèi)存在大量PD-L1 高表達(dá)的巨噬細(xì)胞[16]。Koelzer等[17]在1例尸檢病例中發(fā)現(xiàn)，免疫相關(guān)肺炎的肺組織內(nèi)存在大量CD8+T 細(xì)胞，且高表達(dá)PD-1。這些病理發(fā)現(xiàn)支持上述免疫相關(guān)肺炎的發(fā)生機(jī)制。de Jong等[18]報(bào)道1例晚期非小細(xì)胞肺癌患者在使用免疫治療期間出現(xiàn)3級(jí)免疫相關(guān)肺炎并在停用免疫治療后，激素減量治療期間肺炎仍在反復(fù)發(fā)生，與本例患者有相似之處，這提示即使在停用免疫治療后仍然存在持續(xù)的PD-1/PD-L1信號(hào)通路被阻斷和效應(yīng)T 細(xì)胞過度活化，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

圖4 2019年5月30日胸部CT 平掃 A、B：不同橫斷層的肺窗

圖5 2019年6月30日胸部CT 平掃 A、B：不同橫斷層的肺窗

2.3 高危因素 目前已有文獻(xiàn)總結(jié)了免疫相關(guān)肺炎的高危因素，但其預(yù)測因子尚未完全明確。Sul等[19]研究顯示，既往存在哮喘或COPD 基礎(chǔ)疾病以及既往接受過胸部放療的患者更容易發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎。對非小細(xì)胞肺癌小樣本臨床研究發(fā)現(xiàn)，抗生素的使用和繼發(fā)性腸道菌群失調(diào)與免疫治療臨床療效以及免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)[13，20]。de Jong等[18]報(bào)告晚期非小細(xì)胞肺癌在免疫治療過程中癌胚抗原升高提示疾病進(jìn)展并可能與免疫相關(guān)肺炎的發(fā)生有關(guān)，但仍需基礎(chǔ)研究及大樣本臨床研究數(shù)據(jù)支持這一論點(diǎn)。目前尚未有不同瘤種之間在免疫治療后發(fā)生免疫相關(guān)肺炎高危因素的比較，也尚未見食管癌患者群體發(fā)生免疫相關(guān)肺炎的高危因素報(bào)道。

2.4 診斷 免疫相關(guān)肺炎是藥物所致繼發(fā)性間質(zhì)性肺疾病的一種類型，臨床表現(xiàn)主要包括不同程度的氣短和呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱和低氧血癥，約25%的患者可無任何癥狀[15]。與普通感染性肺炎相比，其發(fā)熱相對少見，缺氧表現(xiàn)更加突出，符合間質(zhì)性肺炎的臨床特點(diǎn)。影像表現(xiàn)多為雙肺多發(fā)磨玻璃影、實(shí)變影、網(wǎng)格狀影，多為雙肺多發(fā)病灶。來自國外眾多報(bào)道均顯示機(jī)化性肺炎是最常見的影像學(xué)模式[21-22]，其次可表現(xiàn)為腫瘤周圍浸潤，即圍繞腫瘤的磨玻璃密度影[23]，或者出現(xiàn)似于強(qiáng)化感染或放射性纖維化的惡化征象，尤其是在既往做過放療并出現(xiàn)過放射性肺炎的患者中，要高度警惕在使用免疫治療后導(dǎo)致放射性纖維化的進(jìn)一步惡化。Baba等[21]研究指出影像表現(xiàn)為腫瘤周圍浸潤的患者預(yù)后較好。免疫相關(guān)肺炎病理學(xué)表現(xiàn)多為淋巴細(xì)胞浸潤、肺泡壁增厚、纖維組織增生，可伴有肉芽腫形成[23]。由于僅少數(shù)患者可得到病理學(xué)依據(jù)，因此免疫相關(guān)肺炎需要結(jié)合病史及影像學(xué)特征進(jìn)行臨床綜合判斷。因此，遇到以下情況要考慮免疫相關(guān)肺炎： (1)有使用PD-1/PD-L1 抑制劑病史；(2)咳嗽、氣短、呼吸困難伴或不伴發(fā)熱；(3)影像表現(xiàn)為快速進(jìn)展的磨玻璃影、實(shí)變影或網(wǎng)格影，雙肺多葉受累常見；(4)抗感染治療無效，但激素治療有效；(5)再次使用PD-1/PD-L1抑制劑或者停用激素后疾病復(fù)發(fā)。一旦免疫相關(guān)肺炎臨床診斷確立，就要對其嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，臨床分級(jí)參考美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南。1級(jí) (輕度)：無癥狀，局限于單個(gè)肺葉或累及小于25%肺實(shí)質(zhì)；2級(jí)(中度)：出現(xiàn)新的癥狀/癥狀惡化，包括呼吸短促、咳嗽、胸痛、發(fā)熱和氧氣需求增加；3級(jí) (重度)：嚴(yán)重的癥狀、累及所有肺葉或＞50%的肺實(shí)質(zhì)、限制自我照顧性日常生活及活動(dòng)；4級(jí) (重度)：危及生命的呼吸并發(fā)癥。

2.5 治療及預(yù)后 美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南建議當(dāng)出現(xiàn)ir AEs時(shí)首先停用PD-1/PD-L1抑制劑，針對免疫相關(guān)肺炎，輕度 (1級(jí))僅需要停藥后臨床觀察；中度 (2 級(jí))建議停藥，口服潑尼松(1～2 mg·kg-1·d-1)，若糖皮質(zhì)激素治療48～72 h后沒有緩解，則按照3～4 級(jí)毒性反應(yīng)處理；重度(3～4級(jí))建議永久停用免疫治療，口服潑尼松(1～2 mg·kg-1·d-1)直至癥狀改善、毒性反應(yīng)小于1級(jí)，維持6周后激素逐漸減量，若激素使用48 h后無改善可考慮免疫抑制劑治療英夫利昔單抗/麥考酚酸嗎乙酯或靜脈用丙種球蛋白[2]。1～2級(jí)ir AEs預(yù)后相對較好，可再次嘗試免疫治療，3級(jí)以上建議永久停用免疫治療[2，13]。在此基礎(chǔ)上，國內(nèi)外學(xué)者對ir AEs的管理仍在進(jìn)行不斷探索。Brahmer等[24]建議3 級(jí)及以上肺炎開始服用糖皮質(zhì)激素(潑尼松1 mg·kg-1·d-1)，激素應(yīng)在至少4 個(gè)療程中逐漸減量 (5～10 mg/周)至6周，難治性病例需要英夫利昔單抗或其他免疫抑制劑治療。

本病例為免疫治療用藥7 個(gè)月后 (停藥4 周后)出現(xiàn)免疫相關(guān)肺炎，發(fā)生的時(shí)間窗符合已知文獻(xiàn)報(bào)道。然而本病例報(bào)告指出，即使在停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑一段時(shí)間后仍可能發(fā)生免疫相關(guān)肺炎，仍應(yīng)該定期隨訪胸部CT。本病例主要臨床表現(xiàn)為氣急、呼吸困難和一過性發(fā)熱，單純抗感染治療無效，影像表現(xiàn)為雙肺多發(fā)磨玻璃影、實(shí)變影及網(wǎng)格影，上述特點(diǎn)與文獻(xiàn)報(bào)道一致，但該患者對激素治療反應(yīng)欠佳。后期患者腹腔轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)已出現(xiàn)增大趨勢，考慮PD-1抑制劑抗腫瘤效應(yīng)已消退，即免疫激活作用已消退，故未再繼續(xù)加用免疫抑制劑，患者雙肺間質(zhì)性改變明顯改善。這提示免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不良反應(yīng)與其抗瘤活性并存，因此筆者建議即使在停止免疫治療后，也應(yīng)定期隨訪各系統(tǒng)的ir AEs，直至腫瘤進(jìn)展。由于該患者病程初期有難以糾正的低氧血癥，加之間斷發(fā)作的心房顫動(dòng)，未取得病理學(xué)依據(jù)是本病例的遺憾之處。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突