王榮 覃海媚 廖碧云 陸安 彭業(yè)鳳 浦昌克 馮小雄 王俊利

【摘要】 目的 闡明TRIM31在肺腺癌中表達(dá)及臨床意義。

方法 通過(guò)Oncomine數(shù)據(jù)庫(kù)獲取和分析TRIM31在肺腺癌和正常組織中的表達(dá)。從UALCAN數(shù)據(jù)庫(kù)分析TRIM31表達(dá)和與之相關(guān)的臨床病理特征關(guān)系。在Kaplan-Meier Plotter數(shù)據(jù)庫(kù)分析TRIM31基因表達(dá)和肺腺癌預(yù)后的關(guān)系。

結(jié)果 TRIM31在肺腺癌的癌組織和正常組織中的表達(dá)存在差異（P<0.01）。TRIM31表達(dá)在肺腺癌各個(gè)分期之間有顯著差異，男性患者的表達(dá)水平高于女性患者（P<0.01）。TRIM31表達(dá)越高，生存狀態(tài)較差。此外，TRIM31高表達(dá)的女性患者預(yù)后較差（P<0.01）。

結(jié)論 TRIM31在肺腺癌組織中表達(dá)高于正常組織，與患者性別、肺腺癌分期和預(yù)后有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 TRIM31基因;肺腺癌;預(yù)后

中圖分類號(hào)：R734.2?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.04.004

Analysis of the expression and clinical significance of TRIM31 in lung adenocarcinoma based on the database

WANG Rong1，QIN Haimei2，LIAO Biyun2，LU An1， PENG Yefeng1，PU Changke1，F(xiàn)ENG Xiaoxiong1，WANG Junli2

（1.Department of Clinical Laboratory，2.Reproductive Center，Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities，Baise 533000，Guangxi，China）

【Abstract】 Objective To illuminate the expression and clinical significance of TRIM31 in lung adenocarcinoma.

Methods TRIM31 expression in lung adenocarcinoma and normal tissues was acquired and analyzed through Oncomine database.The relationship between TRIM31 expression and related clinicopathological features was analyzed from the UALCAN database.And relationship between TRIM31 gene expression and prognosis of lung adenocarcinoma was analyzed in Kaplan-Meier Plotter database.

Results Difference of TRIM31 expression in tumor tissues of lung adenocarcinoma and normal tissues was found（P<0.01）.The expression of TRIM31 was significantly different among different tumor stages and the expression levels of male patients were higher than those of female patients（P<0.01）.The higher expression of TRIM31 displayed the worse survival status.Additionally，the prognosis of female patients with high TRIM31 expression was bad（P<0.01）.

Conclusion Expression of TRIM31 in lung adenocarcinoma tissues is higher than that in normal tissues，which is related to gender，stage and prognosis of lung adenocarcinoma.

【Key words】 TRIM31 gene;lung adenocarcinoma;prognosis

肺癌是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，有著極高的發(fā)病率和死亡率，嚴(yán)重危害人們的健康。如今，手術(shù)是治療肺癌的主要方法，可提高患者的生存時(shí)間。但是肺癌病人發(fā)現(xiàn)卻在晚期，錯(cuò)過(guò)了最佳手術(shù)時(shí)期，往往選擇放療和化療等保守治療方式[1]。肺癌包括小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌。肺腺癌是非小細(xì)胞肺癌中的一個(gè)常見(jiàn)類型，發(fā)病率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，也是肺癌相關(guān)研究的主要對(duì)象。目前認(rèn)為，基因突變、吸煙和遺傳等相關(guān)因素是肺腺癌發(fā)病的主要原因，但是仍需要篩選更多的肺腺癌標(biāo)志物和靶基因。三結(jié)構(gòu)域 （Tripartite motif，TRIM）家族蛋白是一個(gè)龐大的家族，有80多種蛋白。它們一共有三個(gè)結(jié)構(gòu)域，為無(wú)名指區(qū)鋅-指結(jié)構(gòu)域、B-box結(jié)構(gòu)域、螺旋-螺旋結(jié)構(gòu)域[2]。這些蛋白參與許多病理生理過(guò)程，比如細(xì)胞增殖、DNA的損傷修復(fù)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等過(guò)程。此外，也涉及多種疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程，包括腫瘤、炎癥疾病和免疫疾病等。由于他們具有重要功能，逐漸成為腫瘤相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。近年研究表明TRIM31的表達(dá)與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展和預(yù)后有關(guān)。尚未見(jiàn)通過(guò)數(shù)據(jù)分析來(lái)闡明TRIM31與肺腺癌的關(guān)系。本研究分析Oncomine數(shù)據(jù)庫(kù)中TRIM31在肺腺癌中的表達(dá)及臨床意義，有可能為深入研究TRIM31在肺腺癌中的作用機(jī)制提供線索。

1 資料與方法

1.1 從數(shù)據(jù)庫(kù)獲取數(shù)據(jù)

進(jìn)入數(shù)據(jù)庫(kù)，根據(jù)目的設(shè)定研究的基因?yàn)門(mén)RIM31、類型分為腫瘤組織和正常組織、所選腫瘤為肺腺癌（Lung adenocarcinoma），后續(xù)得到所需數(shù)據(jù)采用箱式圖展示。UALCAN整合了TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)的癌癥數(shù)據(jù)。我們?cè)赨ALCAN數(shù)據(jù)庫(kù)中再次分析TRIM31表達(dá)，了解表達(dá)和臨床病理特征的關(guān)系。采用Kaplan-Meier Plotter分析TRIM31是否與肺腺癌預(yù)后有關(guān)。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

TRIM31在正常組織和肺腺癌組織之間表達(dá)差異使用t檢驗(yàn)。TRIM31表達(dá)和肺腺癌間預(yù)后用Kaplan-Meier法分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)? 果

2.1 TRIM31在多種腫瘤中的表達(dá)

在數(shù)據(jù)庫(kù)中總共分析得425項(xiàng)關(guān)于TRIM31基因與腫瘤的研究。有12項(xiàng)是腫瘤中表達(dá)增高，5項(xiàng)腫瘤中的表達(dá)水平狀態(tài)為降低。其中，在肺癌中表達(dá)較高，見(jiàn)圖1。

2.2 TRIM31在肺腺癌中表達(dá)情況

對(duì)Oncomine數(shù)據(jù)庫(kù)中的表達(dá)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TRIM31在肺腺癌中表達(dá)顯著高于正常組織（P<0.01），見(jiàn)圖2。同時(shí)，我們分析UALCAN數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于肺腺癌和正常樣本的數(shù)據(jù)，也發(fā)現(xiàn)TRIM31在肺腺癌中表達(dá)顯著高于正常組織（P<0.05），見(jiàn)圖3。

2.3 TRIM31表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系

從UALCAN數(shù)據(jù)庫(kù)獲得TRIM31表達(dá)和與之相關(guān)的臨床病理資料。分析顯示，TRIM31表達(dá)在不同腫瘤分期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），見(jiàn)圖4。不同性別的肺腺癌中TRIM31表達(dá)水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見(jiàn)圖5。

2.4 TRIM31與肺腺癌預(yù)后間的關(guān)系

Kaplan-Meier Plotter發(fā)現(xiàn)TRIM31基因表達(dá)和肺腺癌預(yù)后有高度相關(guān)關(guān)系?；颊叩腡RIM31表達(dá)越高，生存狀態(tài)越差，低表達(dá)患者的預(yù)后相對(duì)較好（P<0.05），見(jiàn)圖6。進(jìn)行性別亞組分析，發(fā)現(xiàn)TRIM31高表達(dá)的女性患者比低表達(dá)者預(yù)后差（P<0.01），見(jiàn)圖7。然而，男性亞組的不同表達(dá)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)圖8。

3 討? 論

腫瘤是一種嚴(yán)重影響人類健康的重大疾病，而且其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制始終困擾著研究者。腫瘤流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)肺癌位居我國(guó)腫瘤死亡首位[3]。因此，尋找肺癌相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)基因及研究肺癌的發(fā)病分子機(jī)制顯得特別重要。它的鋅-指結(jié)構(gòu)域大多始于N端10到20個(gè)氨基酸殘基，可以結(jié)合2個(gè)鋅原子，參與蛋白質(zhì)泛素化的過(guò)程。B-box包括B-box1和B-box2兩種類型，功能尚不明確。螺旋-螺旋結(jié)構(gòu)域往往位于B-box2后面，主要使同源二聚體相互作用，涉及大分子復(fù)合物的形成和蛋白在亞細(xì)胞中的定位[4]。TRIM家族蛋白中很多成員在腫瘤中呈現(xiàn)異常表達(dá)，在腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為中發(fā)揮重要作用。

近年來(lái)，已有關(guān)于TRIM31基因和腫瘤關(guān)系的報(bào)道。通過(guò)使用定量PCR陣列技術(shù)檢測(cè)到miR-551b在卵巢癌干細(xì)胞中高表達(dá)。miR-551b促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的增殖、侵襲和耐藥。而這一作用是通過(guò)抑制Foxo3和TRIM31發(fā)揮作用[5]。通過(guò)對(duì)ArrayExpress數(shù)據(jù)庫(kù)作生物信息學(xué)分析，ZHANG等[6]對(duì)比膀胱癌組織和正常組織中一些差異基因，經(jīng)RT-qPCR技術(shù)驗(yàn)證得到5個(gè)關(guān)鍵基因。其中包括TRIM31基因，認(rèn)為是膀胱癌診治的潛在生物標(biāo)志物。與肝癌患者的配對(duì)癌旁組織相比，肝癌組織TRIM31表達(dá)顯著上調(diào)，其表達(dá)與晚期疾病狀態(tài)顯著相關(guān)。分子機(jī)制實(shí)驗(yàn)表明TRIM31直接與mTORC1通路上游抑制因子TSC1和TSC2復(fù)合物相互作用，從而促進(jìn)該復(fù)合物E3連接酶介導(dǎo)的k48相關(guān)的泛素化和降解，起到致癌作用[7]。TRIM31在結(jié)腸癌細(xì)胞中的表達(dá)升高，與結(jié)腸癌惡性程度呈正相關(guān)。TRIM31可以作為上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)因子促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，主要是介導(dǎo)TNF、IL-1β和IL-6，通過(guò)NF-κB通路影響上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程[8]。TRIM31在胰腺癌細(xì)胞系和組織中表達(dá)上調(diào)，與侵襲性表型和不良預(yù)后密切相關(guān)。TRIM31過(guò)表達(dá)可使胰腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱產(chǎn)生耐藥[9]。沉默TRIM31可能抑制胰腺癌細(xì)胞的EMT過(guò)程，進(jìn)而抑制其侵襲遷移。蔡坤等學(xué)者[10]發(fā)現(xiàn)下調(diào)TRIM31抑制膽囊癌細(xì)胞的增殖能力、遷移能力和侵襲能力，也抑制腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。TRIM31在膽囊癌和膽囊上皮中表達(dá)有顯著差異。女性及高TNM分期和N分期表達(dá)明顯較高，還和膽囊癌患者預(yù)后有顯著相關(guān)性[11]。此外，TRIM31的下調(diào)降低了MMP2、MMP9和p-Akt的表達(dá)[12]。TRIM31在膠質(zhì)瘤細(xì)胞及組織中表達(dá)升高，過(guò)表達(dá)促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖及侵襲，而表達(dá)下調(diào)起到抑制作用。TRIM31提升NF-κB途徑活性和增加其靶標(biāo)分子表達(dá)[13]。TRIM31敲除后，凋亡細(xì)胞比例及活性氧水平增加，存活率下降。DNA損傷蛋白質(zhì)、DNA蛋白激酶和γ-H2AX水平增高[14]。這些研究均表明TRIM31作為促癌基因與癌癥預(yù)后、遷移和侵襲等密切相關(guān)。十分遺憾的是目前研究?jī)H從數(shù)據(jù)庫(kù)分析該分子和肺腺癌之間的關(guān)系。

總之，我們研究結(jié)果表明TRIM31在肺腺癌組織中表達(dá)高于正常組織，和預(yù)后有密切關(guān)系。同臨床病理特征相關(guān)，特別是女性肺腺癌患者高表達(dá)TRIM31提示預(yù)后不良。我們篩選得到了作用于肺腺癌的新基因，也為今后研究TRIM31在肺腺癌中的具體分子機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-01-18 修回日期：2020-03-09）

（編輯：梁明佩）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81560461）

作者簡(jiǎn)介：王榮，男，檢驗(yàn)師，醫(yī)學(xué)碩士，研究方向：腫瘤學(xué)、免疫學(xué)。E-mail：rongwang50@163.com

通信作者：王俊利。E-mail：baisewangjunli@163.com

[本文引用格式]王榮，覃海媚，廖碧云，等.基于數(shù)據(jù)庫(kù)分析TRIM31在肺腺癌中表達(dá)及臨床意義[J].右江醫(yī)學(xué)，2020，48（4）：257-260.