秦奇?zhèn)?譚佳偉 張才成 聞芳 江梅 聶益軍

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是中老年人群中常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其臨床癥狀以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩和姿勢步態(tài)異常為主要特征。PD發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應(yīng)激等均可能參與PD多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡過程[1-2]。其中在PD的發(fā)病過程中機(jī)體可出現(xiàn)明顯的氧化應(yīng)激反應(yīng)，而尿酸(uric acid ，UA)可通過多種途徑破壞氧化-還原平衡系統(tǒng)，導(dǎo)致機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)。同時高血脂已明確是腦血管疾病的高危因素，但高脂血癥是否與PD存在關(guān)聯(lián)尚存在爭議。因此UA與血脂可能是PD發(fā)病的危險因素之一。在PD的進(jìn)展過程中，PD患者與骨質(zhì)疏松具有高度相關(guān)性，堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，AKP)是成骨細(xì)胞早期分化的標(biāo)志。同時PD 病程中通常還伴隨著免疫炎癥的發(fā)生，多種炎性細(xì)胞激活、浸潤，及其分泌的炎性因子〔如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、趨化因子〔如單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)〕相互作用從而介導(dǎo)了炎性反應(yīng)的激活與放大。

為探討各種生化指標(biāo)及相關(guān)因子水平在PD致病及進(jìn)展過程中的臨床意義，本研究觀察了PD患者多項生化指標(biāo)(血脂、UA、AKP)及相關(guān)因子水平(TNF-α及MCP-1)的變化，以期對PD的診斷及進(jìn)展提供輔助指標(biāo)。

1 對象和方法

1.1 觀察對象選取2017年9月至2018年5月在南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的PD患者110例( PD組)，其中男61 例、 女49 例，年齡45～81歲，平均( 65.38±6.21)歲，體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)平均為20.48±6.27。病程0.1～16.0年，平均(4.10±3.58)年，Hoehn-Yahr(H-Y)分級：1～2級50例，2.5～3級41例，3級及以上19例。其臨床診斷依據(jù)英國帕金森病協(xié)會腦庫標(biāo)準(zhǔn)[3]：(1)緩慢起病，具有靜止性震顫、強(qiáng)直和運(yùn)動遲緩3項癥狀中至少2項；(2)左旋多巴治療有良好反應(yīng)；(3)近期無急性感染疾病者；(4)無合并癥病史者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)惡性腫瘤疾病者；(2)特發(fā)性震顫者；(3)免疫系統(tǒng)疾病者；(4)肝腎功能不全者；(5)其他神經(jīng)退行性疾病者。

另選擇該院同期體檢健康者98例(對照組)，來自本院健康體檢中心，生活規(guī)律、思維正常、精神矍鑠，同時還須滿足彼此無血緣關(guān)系，無PD及其家族史、無阿爾茨海默病、腦血管病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史；其中男55名、女43名，年齡43～79( 64.12±6.62)歲，BMI為21.16±7.32。兩組年齡、性別及BMI相匹配，具有可比性。所有被檢者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1血清生化指標(biāo)水平檢測：停止高脂飲食1 d，晨起空腹采血 5 mL，用OLYMPUS AU5421全自動生化分析儀測定血清UA和三酰甘油(triglyeerides，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL)及AKP。

1.2.2相關(guān)因子血清水平檢測：采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，檢測血清中MCP-1及 TNF-α水平。實(shí)驗(yàn)操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理采用 SPSS17.0 軟件進(jìn)行分析。 數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。兩組間各指標(biāo)比較采用t檢驗(yàn)。 以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果PD組 TG、TC、LDL 及 UA水平低于對照組(P<0.01)，HDL及AKP高于對照組(P<0.01，表 1)。

3 討論目前PD的病因尚未完全明確，其發(fā)生可能是環(huán)境、遺傳等多因素共同作用的結(jié)果[4-5]?，F(xiàn)認(rèn)為除遺傳因素外，氧化應(yīng)激及自由基損害是引發(fā)PD的主要原因。而尿酸作為天然的抗氧化劑，可通過抑制過氧亞硝基陰離子介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用從而減少多巴胺神經(jīng)元死亡[4]。同時尿酸可作為一種抗氧化劑和嘌呤代謝終產(chǎn)物從而對神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用[6]。本次研究發(fā)現(xiàn)PD患者的UA水平顯著低于正常對照組，與文獻(xiàn)報道相符[6]，表明高UA可通過預(yù)防氧化應(yīng)激反應(yīng)從而阻止或延緩PD多巴胺神經(jīng)元的凋亡過程。

既往研究發(fā)現(xiàn)脂類和膽固醇代謝也是影響PD發(fā)病機(jī)制的另一因素[7]。有研究結(jié)果表明低血清TC水平可能是PD致病的危險因素之一[8]，其原因可能在于PD患者的低血清TC水平與血清輔酶Q10水平降低有關(guān)。輔酶Q10與血清TC的生物合成途徑有一部分是相同的，因此血清TC是血清輔酶Q10水平的決定因素，同時降TC藥物(如他汀類藥物)亦可顯著降低輔酶Q10水平。輔酶Q10作為電子傳遞體的基礎(chǔ)，其水平降低可導(dǎo)致線粒體功能障礙從而引起多巴胺能神經(jīng)元變性死亡，最終導(dǎo)致PD。α突觸核蛋白作為路易小體的主要成分，其與脂質(zhì)氧化代謝產(chǎn)物共同作用可產(chǎn)生線粒體功能障礙從而可引起多巴胺能神經(jīng)元死亡，導(dǎo)致PD[9]。本次研究發(fā)現(xiàn) PD患者存在TG、TC及LDL升高且HDL下降的脂類代謝特點(diǎn)，表明脂類和膽固醇代謝可能與PD的致病存在關(guān)聯(lián) 。研究發(fā)現(xiàn)PD患者易跌倒發(fā)生骨折，除姿勢異常還與骨質(zhì)改變有關(guān)，其骨質(zhì)代謝同樣存在異常，骨量明顯下降[10]。AKP是臨床常用于篩查肝膽及骨質(zhì)疾病的常用檢測指標(biāo)，主要由肝臟及成骨細(xì)胞合成。當(dāng)體內(nèi)鈣攝入不足時導(dǎo)致成骨細(xì)胞不能轉(zhuǎn)換為骨細(xì)胞，造成成骨細(xì)胞反饋性的增生活躍，同時成骨細(xì)胞分泌大量AKP入血，引起AKP水平升高。本次研究發(fā)現(xiàn)PD患者的AKP顯著高于正常人，表明其骨質(zhì)代謝旺盛以彌補(bǔ)其骨量的不足。以上結(jié)果表明脂類及膽固醇代謝可能與PD的致病過程存在關(guān)聯(lián)，而在PD的病程中骨質(zhì)代謝可發(fā)生改變。

表1 兩組血清生化指標(biāo)和相關(guān)因子水平比較

注：TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；HDL：高密度脂蛋白膽固醇；LDL：低密度脂蛋白膽固醇；UA：尿酸；AKP：堿性磷酸酶；TNF-α：腫瘤壞死因子α；MCP-1：單核細(xì)胞趨化蛋白-1

除氧化應(yīng)激反應(yīng)外，炎性反應(yīng)與PD病的發(fā)病機(jī)制亦密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)PD 病程中通常伴隨著免疫炎癥的發(fā)生，多種炎性細(xì)胞激活、浸潤，及其分泌的炎性因子、趨化因子相互作用從而介導(dǎo)了炎性反應(yīng)的激活與放大[11]。在PD發(fā)病過程中，小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素IL-6、TNF-α等)與PD的發(fā)病密切相關(guān)，且PD患者高水平的TNF-α與PD非運(yùn)動癥狀(如情緒障礙、睡眠障礙等)顯著相關(guān)。PD 患者血液中的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞可通過細(xì)胞因子、趨化因子及黏附因子等相互作用，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性改變。其中MCP-1可通過與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的趨化因子受體結(jié)合從而激活Rho激酶，破壞內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接導(dǎo)致血腦屏障通透性增加引起神經(jīng)系統(tǒng)疾病。本次研究結(jié)果顯示，PD患者血清中 TNF-α及MCP-1水平均顯著高于對照組患者，提示免疫炎性反應(yīng)可能參與了PD患者的進(jìn)展從而導(dǎo)致其機(jī)體炎性細(xì)胞因子及趨化因子水平增加，由此可知PD的發(fā)展過程與機(jī)體內(nèi)的免疫炎性反應(yīng)存在關(guān)聯(lián)。

綜上所述，本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激、脂類代謝等指標(biāo)可作為PD的高危因素應(yīng)用于PD的輔助診斷指標(biāo)，而骨質(zhì)代謝(AKP)及細(xì)胞免疫炎性反應(yīng)(TNF-α及MCP-1)的檢測則可用于監(jiān)測PD的病程進(jìn)展。臨床工作中是否可通過上述指標(biāo)來預(yù)測疾病的發(fā)生、進(jìn)展或病情還有待進(jìn)一步深入研究。