潘野雄 蔣皆恢 王敏 左傳濤

1上海大學(xué)，上海先進(jìn)通信與數(shù)據(jù)科學(xué)研究院 200444；2復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院PET中心，上海 200235

阿爾茲海默癥（Alzheimer disease，AD）是一種老年性神經(jīng)退化性疾病，主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降、記憶力逐漸喪失、精神和日常生活能力顯著降低。目前全球AD患者超過(guò)千萬(wàn)，且預(yù)計(jì)在未來(lái)的幾十年內(nèi)其患病率將急劇增長(zhǎng)[1]。

AD作為一種不可逆神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，涉及到病理、生理系統(tǒng)間的各種相互作用，主要的病因包括腦灰質(zhì)中β-淀粉樣蛋白積聚的淀粉樣蛋白斑塊和與tau蛋白相關(guān)的神經(jīng)纖維纏結(jié)[2]。有研究表明，AD的疾病進(jìn)程與其他類型的分子病理、生理機(jī)制也存在相關(guān)性，如突觸功能障礙、神經(jīng)炎癥和腦代謝功能紊亂等[3-5]。因此，明確AD的發(fā)病進(jìn)程和病理、生理學(xué)特征是一項(xiàng)十分艱巨的挑戰(zhàn)。

近年來(lái)隨著人工智能技術(shù)的興起，各種數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)被廣泛地應(yīng)用于AD早期診斷和對(duì)其機(jī)理的研究中，其中，基于圖論的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法為臨床工作者提供了一個(gè)全新的視角[6]。該方法將大腦看作一個(gè)復(fù)雜的交互網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，將腦區(qū)或神經(jīng)元組視作網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)，通過(guò)對(duì)比觀察AD患者和正常人群中腦網(wǎng)絡(luò)參數(shù)變化，實(shí)現(xiàn)對(duì)AD的早期鑒別和機(jī)理研究。在過(guò)去的十幾年，從動(dòng)物模型到活體人腦的跨物種研究已經(jīng)揭示了AD會(huì)造成腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能變化，如小世界特性、富人俱樂(lè)部和分層模塊化等特性的變化[7-10]。而隨著諸多神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)[如結(jié)構(gòu)磁共振成像（structural magnetic resonance imaging， sMRI）、功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）、PET 等]在 AD臨床的大規(guī)模普及應(yīng)用，基于神經(jīng)影像的AD復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)研究成為可能[7]。

綜上，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)與腦神經(jīng)成像技術(shù)的結(jié)合為AD的早期診斷和明確其病理機(jī)制提供了全新的思路[8-9]。筆者將基于圖論復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)概念，對(duì)其在AD領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展和未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)等方面進(jìn)行綜述。

1 基于圖論的復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)

自Watts和Strogatz[10]首次提出圖論結(jié)合神經(jīng)系統(tǒng)分析框架后，基于圖論的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)被廣泛地應(yīng)用于動(dòng)物和人類的神經(jīng)系統(tǒng)研究。與神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)相類似，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析試圖理解由個(gè)體的功能單元（通常稱為節(jié)點(diǎn)）及其之間的相互作用或連接（通常稱為邊）組成的腦結(jié)構(gòu)或功能系統(tǒng)。這些節(jié)點(diǎn)及其相互作用的邊結(jié)合形成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)模型，這個(gè)網(wǎng)絡(luò)模型可用于描述、解釋或預(yù)測(cè)它所代表的真實(shí)物理網(wǎng)絡(luò)行為。例如，可使用N×N鄰接矩陣來(lái)描述成對(duì)節(jié)點(diǎn)之間的相互作用關(guān)系，其中N是網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)的數(shù)量，鄰接矩陣中第{i，j}個(gè)元素代表了節(jié)點(diǎn)i和節(jié)點(diǎn)j之間的連接強(qiáng)度[11-12]；并使用數(shù)學(xué)方法來(lái)表征鄰接矩陣的體系結(jié)構(gòu)[13]。其他類似的方法，包括超圖（邊可以鏈接任意數(shù)量的頂點(diǎn)）、單純復(fù)形（高階交互項(xiàng)成為基本單位）和非基于圖的技術(shù)，同樣可用于分析構(gòu)成生物腦組織的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)[14-15]。

復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)分析中，由MRI技術(shù)（如sMRI和彌散張量成像等結(jié)構(gòu)成像）構(gòu)建的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)被稱為結(jié)構(gòu)性腦網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)可根據(jù)成像出的腦解剖信息揭示腦結(jié)構(gòu)之間的生理相互關(guān)系；使用fMRI和PET等功能性成像技術(shù)構(gòu)建的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)被稱為功能性腦網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)分析該網(wǎng)絡(luò)各節(jié)點(diǎn)之間的腦血流動(dòng)力學(xué)或腦葡萄糖代謝水平相關(guān)性等，可以反映大腦在進(jìn)行功能活動(dòng)中各腦區(qū)或神經(jīng)元組之間的聯(lián)系。

為了實(shí)現(xiàn)腦網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，首先應(yīng)對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行定義，現(xiàn)有研究多使用先驗(yàn)解剖模板，如標(biāo)準(zhǔn)的大腦解剖標(biāo)記模板等；而各節(jié)點(diǎn)之間的相互關(guān)系有許多度量方法，其中使用最廣泛的包括皮爾遜相關(guān)和格蘭杰因果相關(guān)等[8-9]。

常規(guī)的復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)分析可以簡(jiǎn)要概括為以下5個(gè)步驟，如圖1所示。

（1）神經(jīng)成像。腦網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建分為兩種：針對(duì)結(jié)構(gòu)成像如sMRI、DTI等構(gòu)建結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)；或針對(duì)功能成像如fMRI、PET等構(gòu)建功能腦網(wǎng)絡(luò)。

（2）腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)定義。對(duì)于腦電圖或腦磁圖數(shù)據(jù)，可以定義為電極的位置；對(duì)于sMRI、fMRI或PET數(shù)據(jù)，可以定義為解剖學(xué)腦區(qū)。

（3）定義節(jié)點(diǎn)的結(jié)構(gòu)或功能連接。連接可以是sMRI數(shù)據(jù)中兩個(gè)腦區(qū)間之間的皮層厚度或灰質(zhì)體積測(cè)量值的相關(guān)性、彌散張量成像數(shù)據(jù)中兩個(gè)腦區(qū)之間的連接概率、腦電圖數(shù)據(jù)中兩個(gè)腦電圖電極信號(hào)之間格蘭杰因果關(guān)系或相位同步性、fMRI數(shù)據(jù)中兩腦區(qū)之間血流動(dòng)力信號(hào)的因果相關(guān)性、PET數(shù)據(jù)中兩腦區(qū)之間的代謝相關(guān)性等。

（4）計(jì)算成對(duì)節(jié)點(diǎn)之間的連接權(quán)重得到鄰接矩陣，通常對(duì)該矩陣進(jìn)行閾值化處理，去除連接較弱的連接，最后生成二值化的連接矩陣。

（5）計(jì)算腦網(wǎng)絡(luò)模型中感興趣的網(wǎng)絡(luò)參數(shù)，如度、聚類系數(shù)、最短路徑長(zhǎng)度、小世界系數(shù)和模塊化系數(shù)等，并將它們與隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)的等效參數(shù)進(jìn)行比較，或與對(duì)照組的網(wǎng)絡(luò)參數(shù)進(jìn)行比較，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)與疾病相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)特性。

圖1 腦網(wǎng)絡(luò)分析流程 圖中，DTI：彌散張量成像；sMRI：結(jié)構(gòu)磁共振成像；fMRI：功能磁共振成像；PET：正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)Fig. 1 The workflow of brain network analysis

2 基于神經(jīng)影像的AD復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)研究

2.1 基于sMRI的結(jié)構(gòu)性AD復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)研究

AD復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)研究主要基于sMRI、fMRI、PET等神經(jīng)影像（表1）。He等[16]基于sMRI影像的結(jié)構(gòu)性腦網(wǎng)絡(luò)研究結(jié)果表明，AD患者較正常對(duì)照組呈現(xiàn)：（1）腦網(wǎng)絡(luò)全局整合能力下降，平均路徑長(zhǎng)度更長(zhǎng)，全局效率降低；（2）網(wǎng)絡(luò)局部處理能力增加，如網(wǎng)絡(luò)具有更高的聚類系數(shù)。部分研究者將這些結(jié)果解釋為AD患者腦內(nèi)神經(jīng)元信息分離和整合平衡發(fā)生改變，導(dǎo)致AD患者的腦網(wǎng)絡(luò)傾向于向規(guī)則網(wǎng)絡(luò)（更高聚類系數(shù)，更長(zhǎng)路徑長(zhǎng)度）方向演變，并進(jìn)一步證明了這些網(wǎng)絡(luò)參數(shù)與認(rèn)知變量和記憶表現(xiàn)之間具有相關(guān)性[26]。

2.2 基于fMRI的功能性AD復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)研究

Supekar等[17]基于fMRI影像的功能性腦網(wǎng)絡(luò)研究結(jié)果表明，AD患者較正常對(duì)照組呈現(xiàn)：（1）腦網(wǎng)絡(luò)路徑長(zhǎng)度顯著增加，即AD患者大腦加工效率明顯下降，而且該網(wǎng)絡(luò)參數(shù)與患者疾病量表顯著相關(guān)[27]；（2）AD患者腦網(wǎng)絡(luò)局部連接下降[28]，如默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（靜息狀態(tài)下相互聯(lián)系、維持健康代謝活動(dòng)的若干腦區(qū)組成的網(wǎng)絡(luò)）的連接下降。此外，雖然研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦功能網(wǎng)絡(luò)局部功能連接下降，但由于大腦具有可塑性，因此AD患者腦功能網(wǎng)絡(luò)全局功能連接仍保持穩(wěn)定[29]；（3） AD患者腦網(wǎng)絡(luò)遠(yuǎn)距離連接丟失嚴(yán)重[28,30]。研究結(jié)果同樣表明，中心節(jié)點(diǎn)在AD的形成中起著關(guān)鍵性作用。例如，Buckner等[31]發(fā)現(xiàn)，AD患者在靜息態(tài)fMRI網(wǎng)絡(luò)中心節(jié)點(diǎn)腦區(qū)出現(xiàn)較高淀粉樣β-淀粉樣蛋白沉積，這表明AD患者的中心節(jié)點(diǎn)會(huì)受到疾病選擇性攻擊。部分研究結(jié)果同樣表明，AD患者腦網(wǎng)絡(luò)的中心節(jié)點(diǎn)連接減少，特別是在額葉和顳葉區(qū)域[32]。中心節(jié)點(diǎn)的改變?cè)谝欢ǔ潭壬辖忉屃薃D患者腦網(wǎng)絡(luò)中觀察到的較長(zhǎng)路徑長(zhǎng)度和較低局部效率?？傊@些觀察結(jié)果與AD患者腦網(wǎng)絡(luò)小世界屬性減弱和遠(yuǎn)距離連接的丟失是一致的[18,33]。

表1 AD患者的神經(jīng)影像腦網(wǎng)絡(luò)研究Table 1 Brain network studies for AD subjects based on neuroimaging techniques

2.3 基于PET的功能性AD復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)研究

雖然基于PET影像的AD復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)研究起步較晚，但近年來(lái)發(fā)展迅速。基于FDG PET影像的網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果表明：使用稀疏逆協(xié)方差方法可以構(gòu)建代謝腦網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)與正常組的對(duì)比發(fā)現(xiàn)，AD患者在顳葉腦區(qū)內(nèi)的功能連接減少，且額葉內(nèi)和頂葉與枕葉之間的功能連接也有減少[23-24]。Duan等[25]基于匹斯堡復(fù)合物PET影像的腦網(wǎng)絡(luò)分析揭示，AD患者的代謝腦網(wǎng)絡(luò)的小世界屬性增強(qiáng)，集聚系數(shù)降低，最短路徑長(zhǎng)度明顯縮短。此外，基于PET/MRI多模態(tài)影像的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析也提高了AD疾病的早期預(yù)測(cè)能力[34]。

3 復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)技術(shù)在AD應(yīng)用上的發(fā)展趨勢(shì)

基于神經(jīng)影像的復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)研究正逐漸加深學(xué)界對(duì)AD病理的理解，而該技術(shù)的未來(lái)發(fā)展方向?qū)⒅饕性谀X網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能系統(tǒng)化研究、腦網(wǎng)絡(luò)宏觀現(xiàn)象背后的微觀機(jī)制研究、結(jié)合PET/fMRI的多模態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)研究以及結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)和（或）深度學(xué)習(xí)方法的復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)研究等中。

第一，復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)分析的規(guī)范化和系統(tǒng)化。當(dāng)前腦網(wǎng)絡(luò)研究中，研究者常用平均最短距離、中心度、小世界屬性等來(lái)刻畫(huà)腦結(jié)構(gòu)或功能的屬性。隨著對(duì)該領(lǐng)域的不斷探索，近年來(lái)也相繼有研究者提出使用相關(guān)系數(shù)和介數(shù)等參數(shù)，力求更加精準(zhǔn)、全方位地描述腦網(wǎng)絡(luò)[35]。然而，現(xiàn)有的網(wǎng)絡(luò)參數(shù)能否全面刻畫(huà)AD患者的腦網(wǎng)絡(luò)特征，是否存在未知宏觀參數(shù)能更好地描述AD患者腦網(wǎng)絡(luò)特性，都值得進(jìn)一步研究。此外，網(wǎng)絡(luò)分層研究將是一個(gè)重要趨勢(shì)，最近大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明真實(shí)腦網(wǎng)絡(luò)具有分層結(jié)構(gòu)[36]。由于不同網(wǎng)絡(luò)層次對(duì)應(yīng)不同功能單元，因此如何選取特征量來(lái)刻畫(huà)這種分層結(jié)構(gòu)以及分層結(jié)構(gòu)如何影響AD患者腦網(wǎng)絡(luò)是當(dāng)今頗受關(guān)注的一個(gè)問(wèn)題[37]。

第二，探尋AD患者腦網(wǎng)絡(luò)宏觀現(xiàn)象背后的微觀機(jī)制也備受關(guān)注。雖然現(xiàn)在對(duì)網(wǎng)絡(luò)的無(wú)標(biāo)度性質(zhì)、小世界性質(zhì)的微觀機(jī)制已有一定了解，但是，對(duì)度相關(guān)、模塊結(jié)構(gòu)等更為復(fù)雜、宏觀性質(zhì)的微觀生成機(jī)制與AD病理關(guān)聯(lián)之間的探索還處于起步階段。

第三，PET/fMRI相結(jié)合的AD患者腦網(wǎng)絡(luò)研究。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，基于PET/fMRI成像的網(wǎng)絡(luò)分析正在成為腦網(wǎng)絡(luò)分析的主流方法。PET/fMRI的結(jié)合研究中，有不少研究關(guān)注PET檢測(cè)的局部腦活動(dòng)（常用的指標(biāo)是每個(gè)體素的測(cè)量值）與fMRI網(wǎng)絡(luò)屬性的關(guān)聯(lián)性分析[38-39]。因此，如何充分發(fā)揮PET/fMRI的成像優(yōu)勢(shì)，也是AD患者腦網(wǎng)絡(luò)研究的重要方向之一。

第四，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)和（或）深度學(xué)習(xí)方法的腦網(wǎng)絡(luò)分析研究。在過(guò)去的研究中，基于機(jī)器學(xué)習(xí)和（或）深度學(xué)習(xí)的分類與預(yù)測(cè)模型已廣泛應(yīng)用到AD早期診斷，模型框架主要包括：基于機(jī)器學(xué)習(xí)和（或）深度學(xué)習(xí)的影像特征提??；基于回歸模型的特征降維、選擇以及疾病分類與預(yù)測(cè)。例如，該框架在輕度認(rèn)知障礙的轉(zhuǎn)換預(yù)測(cè)以及AD、輕度認(rèn)知障礙、正?？刂平M的分類中獲得了較高的準(zhǔn)確率，其中支持向量機(jī)是最常見(jiàn)的分類與預(yù)測(cè)模型[38-40]。今后，是否能通過(guò)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析獲取高維度影像特征，并結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)和（或）深度學(xué)習(xí)進(jìn)行疾病分類與預(yù)測(cè)，仍需要研究者進(jìn)一步探索。

4 小結(jié)

雖然復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)分析方法已經(jīng)被應(yīng)用于AD早期診斷和對(duì)其的病理生理學(xué)探索，但是此方面研究仍處于初級(jí)階段，還存在許多亟待解決的難題。例如，AD患者腦網(wǎng)絡(luò)參數(shù)改變規(guī)律無(wú)法完全解釋其大腦結(jié)構(gòu)和功能變化；網(wǎng)絡(luò)分析方法不夠完善；現(xiàn)有結(jié)果無(wú)法歸納腦功能的動(dòng)態(tài)變化和結(jié)構(gòu)變化之間的相互影響等。今后的研究一方面需要完善復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)分析方法，使神經(jīng)影像能為臨床提供反映AD患者腦結(jié)構(gòu)和功能變化的更多定量指標(biāo)，為AD早期診斷提供更具敏感性和特異性更高的腦網(wǎng)絡(luò)影像學(xué)標(biāo)記物；另一方面還需要深入研究AD患者網(wǎng)絡(luò)參數(shù)改變與認(rèn)知功能變化之間的關(guān)系，進(jìn)一步解釋AD病理機(jī)制?？傊?，復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)技術(shù)為臨床進(jìn)一步了解大腦的結(jié)構(gòu)和功能提供了新的解決方法，因而基于神經(jīng)影像的AD復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)研究將會(huì)帶來(lái)廣闊的臨床應(yīng)用前景。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開(kāi)展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明潘野雄負(fù)責(zé)論文的撰寫(xiě)；蔣皆恢負(fù)責(zé)命題的提出和論文的審閱；王敏負(fù)責(zé)資料的整理和論文的修改；左傳濤負(fù)責(zé)命題的提出和論文的審閱。