雷程灝

南京鼓樓醫(yī)院集團高新醫(yī)院內(nèi)科，江蘇省南京市 210032

糖尿病是臨床常見病、多發(fā)病，由遺傳和環(huán)境復合病因引起的綜合征，其病因及發(fā)病機制不明確。2型糖尿病的病因和發(fā)病機制目前亦不明確，其顯著的病理生理學特征為胰島素調(diào)控葡萄糖代謝能力的下降(胰島素抵抗)伴隨胰島β細胞功能缺陷所導致的胰島素分泌減少(或相對減少)[1]。因此改善胰島素抵抗或外源性注射胰島素是降糖治療的基本措施。2型糖尿病患者雖不需要依賴胰島素維持生命，但對于口服降糖藥物控糖效果始終不理想的患者，仍有必要使用胰島素或口服藥物聯(lián)合胰島素控制血糖。近年來，新發(fā)現(xiàn)APN是最強的胰島素增敏劑，APN是由脂肪組織分泌的一種細胞因子，可通過過氧化物酶增殖體激活受體γ，發(fā)揮調(diào)控脂肪代謝，改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)血糖、降低血脂、抗氧化及動脈粥樣硬化的作用[2]。為進一步了解二甲雙胍、津力達聯(lián)合胰島素用藥對脂聯(lián)素等指標的影響，本文通過對APN、FINS、HOME-IR等指標的觀察，探討APN在胰島素抵抗中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年5月—2019年2月于我院住院的血糖控制不理想的T2DM患者150例，隨機分為三組，每組50例。治療前三組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 治療前三組患者一般資料比較

1.2 選擇標準 納入標準：符合2型糖尿病的診斷標準 (依據(jù)2017版中華醫(yī)學會糖尿病學分會中國2型糖尿病防治指南關(guān)于T2DM相關(guān)診斷及分型標準)，病程在5～10年，聯(lián)合使用2種或2種以上降糖藥物，血糖仍控制差超過3個月以上，HbA1c≥7.0%，簽署知情同意書者。排除標準:(1)1型糖尿病者；(2)2型糖尿病嚴重慢性并發(fā)癥者；(3)2型糖尿病各種急性并發(fā)癥如糖尿病酮癥酸中毒、高滲高血糖綜合征、乳酸酸中毒者；(4)有明顯的肝腎功能損害、心腦血管疾病和糖尿病足等；(5)有精神類疾病者；(6)試驗中的藥物過敏者；(7)備孕、妊娠、哺乳期女性；(8)特殊類型糖尿病者。

1.3 方法 A組采用皮下注射胰島素(優(yōu)泌樂25)，B組采用二甲雙胍片(廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370,500mg/片)聯(lián)合皮下注射胰島素(優(yōu)泌樂25)治療，二甲雙胍用法：2片/次，2次/d；C組采用津力達顆粒(廠家：石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字 Z20050845，9g/袋)聯(lián)合皮下注射胰島素(優(yōu)泌樂25)治療，津力達顆粒用法：1袋/次，3次/d，飯后溫水送服。連續(xù)給藥12周。

1.4 病例資料收集 收集三組臨床資料，包括年齡、性別、病程、身高、體重、體重指數(shù)，檢驗空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白、空腹血清胰島素、總膽固醇、甘油三酯、脂聯(lián)素，統(tǒng)計治療后胰島素用量。用穩(wěn)態(tài)模型評估法計算胰島素抵抗，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5。

1.5 脂聯(lián)素檢測 所有患者清晨空腹抽靜脈血10ml，室溫靜置30min，3 000r/min 離心15min，收集上層血清，標本保存于-40℃冰箱。血清APN測定采用酶聯(lián)免疫吸附法。試劑盒購自上海森雄生物制劑公司。

2 結(jié)果

經(jīng)過12周的治療，B組BMI較治療前明顯下降(P<0.01)，C組BMI較治療前下降(P<0.05)，與C組相比較，B組BMI下降程度差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，B、C組BMI較A組明顯下降(P<0.01)，A組BMI較治療前升高(P<0.05)；治療后三組的FPG、2hPG、HbA1c、TG、TC、HOME-IR均較治療前明顯下降(P<0.01)；A組FINS下降(P<0.05)，B、C組FINS均明顯下降(P<0.01)，B、C組FINS下降較A組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；治療12周，C組胰島素用量低于B組(P<0.05)，B、C組胰島素用量明顯低于A組(P<0.01)；治療后B、C組的APN均升高(P<0.05)，C組APN升高幅度較B組略高，但APN升高差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，A組APN無明顯改變，B、C組APN較A組明顯升高(P<0.01)。見表2。

表2 三組治療前、后各項指標的比較

注: 與治療前比較，*P<0.01，#P<0.05；C組與B組治療后比較，aP<0.05，B、C組與A組治療后比較，bP<0.01。

3 討論

脂聯(lián)素是由脂肪細胞特異性分泌的一種內(nèi)源性生物活性激素蛋白，主要存在于血液中，在血漿中有相對較高的濃度，APN與性別和體重指數(shù)等有關(guān)，與年齡無關(guān)。有研究顯示[3]，APN主要從尿液中代謝。作為一種脂肪細胞因子，脂聯(lián)素具有胰島素增敏、促進脂肪酸氧化、加速葡萄糖轉(zhuǎn)運、減少肝糖源輸出、減輕血管內(nèi)皮炎癥反應、改善血管內(nèi)皮舒張功能、抗凋亡等作用[4]。同時脂聯(lián)素水平可作為老年T2DM認知損害程度的生物標志物[5]。脂聯(lián)素水平也可作為糖尿病患者肺功能損害的早期標志物[6]。有研究顯示[7]，隨高脂血癥發(fā)生進展，APN水平降低。APN水平升高，可為臨床診斷高脂血癥提供有力依據(jù)。但也有研究者持不同觀點，Maria等[8]研究表明,總APN和高分子量APN與代謝產(chǎn)物之間均無因果關(guān)系, APN并非2型糖尿病等代謝性疾病的關(guān)鍵因素，僅是其附屬產(chǎn)物。

胰島素對APN的作用存在一定爭議，在本試驗中，胰島素組治療前后APN未見明顯變化，結(jié)果提示胰島素對APN水平無明顯改變。

二甲雙胍是臨床應用最為廣泛的一線降糖藥物，關(guān)于二甲雙胍對APN的水平改變存在不同的觀點。有研究[9]認為，二甲雙胍對血清APN水平表達未見明顯改變。然而也有研究[10]顯示：二甲雙胍能增加脂肪細胞和脂肪組織中APN的表達。在本試驗中，二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療12周，結(jié)果顯示，治療后能提高血脂聯(lián)素水平(P<0.05)。二甲雙胍降糖途徑較多，有可能通過APN途徑發(fā)揮改善胰島素抵抗、控糖、增加胰島素敏感性、降脂等作用。

津力達顆粒主要由人參、黃精、麥冬、葛根等17味中藥組成，人參具有益氣健脾作用，為全方君藥，臣藥黃精、苦參、蒼術(shù)清熱滋陰，燥濕健脾，佐藥佩蘭、麥冬、知母、丹參化濕醒脾，養(yǎng)陰暢脈，使藥葛根、荔枝核引經(jīng)上行，調(diào)暢氣機有健脾助運、益氣養(yǎng)陰的功效，同時配伍淫羊藿、何首烏、山茱萸補肝腎之陰、固護下焦。該藥物具有改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)脂肪因子、抗炎、保護胰島β細胞、降糖調(diào)脂、抗氧化應激、改善胰島微循環(huán)等多重功能[11]。有研究顯示[12]：運用津力達干預后的糖尿病大鼠，血清胰高血糖素、生長激素水平顯著降低，血清胰島素水平升高，同時增加胰島組織中胰島素表達，并減少胰高血糖素表達。由此，可改善糖尿病代謝紊亂。中成藥津力達的功效接近于二甲雙胍，能夠明顯降低瘦素、抵抗素和 游離脂肪酸水平，提高脂聯(lián)素水平，改善胰島素抵抗[13]。在本試驗中，津力達聯(lián)合胰島素治療12周后，能提高脂聯(lián)素水平(P<0.05)，考慮津力達可通過提高脂聯(lián)素水平增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，同時也可通過APN途徑對降低血脂產(chǎn)生積極影響。二甲雙胍組較津力達組胰島素用量減少有統(tǒng)計學意義，結(jié)果顯示，津力達對減少胰島素用量較二甲雙胍具有其獨特優(yōu)勢?？紤]津力達通過改善胰島素抵抗、保護胰島β細胞等多種途徑，達到減低胰島素用量。津力達對于病史不超過10年、口服藥物控制不理想的糖尿病患者仍有良好的改善胰島素功能，此外認為津力達通過提高脂聯(lián)素水平，達到降低BMI、改善血脂代謝等降糖以外的多種貢獻。

許多國家和國際組織制定的糖尿病診治指南中均推薦二甲雙胍作為2型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥和藥物聯(lián)合中的基本用藥[1]。但二甲雙胍的突出副作用表現(xiàn)在胃腸道反應，很多患者不能耐受，限制了該部分患者的用藥。根據(jù)血糖、血脂、HOMA-IR等統(tǒng)計結(jié)果，津力達在降糖、降脂、改善胰島功能、明顯減少胰島素用量方面非劣于二甲雙胍，對二甲雙胍片副作用不耐受患者或二甲雙胍失效患者，可考慮更換津力達，為臨床部分藥物選擇受限的患者提供更多的降糖方案的選擇。