米懷雪 張申 (濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院心外科，山東 濟(jì)寧 272011)

目前，我國心血管疾病及糖尿病人數(shù)逐年增長。對于合并2型糖尿病的穩(wěn)定性心絞痛患者，非體外循環(huán)冠脈搭橋術(shù)(OPCABG)已成為當(dāng)下冠脈血運(yùn)重建的首選治療方案之一〔1〕，優(yōu)化術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療對于降低此類患者因抗血小板抵抗導(dǎo)致高心血管事件尤為重要〔2〕。研究顯示：相比氯吡格雷，替格瑞洛具有更顯著的抗血小板聚集作用，可以明顯改善冠脈心肌梗死溶栓治療(TIMI)血流，增加冠脈心肌灌注，可以明顯降低主要終點(diǎn)事件發(fā)生率，且不增加主要出血事件〔3〕，而且不受糖尿病患者血糖水平及波動(dòng)的影響。本研究旨在通過觀察替格瑞洛應(yīng)用于OPCABG治療2型糖尿病合并穩(wěn)定性心絞痛的患者臨床參數(shù)，總結(jié)其抗血小板聚集的療效和心血管不良事件。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年1月至2018年1月濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院心外科行OPCABG治療2型糖尿病合并穩(wěn)定性心絞痛患者216例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①3個(gè)月內(nèi)行心肺復(fù)蘇。②對嘌呤能受體(P2Y12)拮抗劑過敏者；③主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏泵植入者；④血小板計(jì)數(shù)<80×109/L；⑤近3個(gè)月內(nèi)活動(dòng)性內(nèi)出血;⑥既往行冠脈搭橋術(shù)；⑦合并嚴(yán)重肝腎功能障礙；⑧不配合本項(xiàng)研究治療、復(fù)查及隨訪。按隨機(jī)原則分為替格瑞洛組(108例)和對照組(108例)，其中兩組均有2例術(shù)中因血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定被迫建立體外循環(huán)，均有1例術(shù)后行主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏輔助，替格瑞洛組1例因急性腎衰竭行血液透析，對照組1例消化道大出血，其中共8例退出試驗(yàn)，最終替格瑞洛組和對照組各104例。兩組術(shù)前年齡、性別構(gòu)成、酗酒、吸煙、高脂血癥、高血壓、腦血管疾病、冠脈病變、心功能指標(biāo)等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

1.2治療方法 所有患者術(shù)前予以減輕心肌耗氧、改善冠脈供血、穩(wěn)定血糖水平等常規(guī)治療，術(shù)前至少5 d停用抗血小板藥物，予以低分子肝素4 100 U每12 h皮下注射，手術(shù)方式為OPCABG：分離左側(cè)乳內(nèi)動(dòng)脈、大隱靜脈為橋血管，先行左側(cè)乳內(nèi)動(dòng)脈與前降支吻合，分別依次行大隱靜脈與病變冠脈血管遠(yuǎn)段吻合、與主動(dòng)脈根部吻合，經(jīng)OPCABG順利返回心外科監(jiān)護(hù)室，予以特級護(hù)理，中心靜脈壓監(jiān)測，有創(chuàng)動(dòng)脈壓監(jiān)測，留置胃管，予以心功能支持、呼吸支持、防治心律失常及后續(xù)支持治療。術(shù)后第1天開始口服或鼻飼抗血小板藥物，對照組予以氯吡格雷+阿司匹林口服；替格瑞洛組予以替格瑞洛+阿司匹林口服。其中阿司匹林(100 mg,1次/d,拜耳醫(yī)藥保健公司)，替格瑞洛(90 mg,2次/d,英國阿斯利康公司)，氯吡格雷〔75 mg,1次/d,賽諾菲(杭州)制藥有限公司〕。通過電話隨訪的方式進(jìn)行為期12個(gè)月的隨訪。

1.3臨床指標(biāo)觀察 包括手術(shù)時(shí)間、搭橋數(shù)量、出血量、總輸血量、心包及縱隔引流量、呼吸機(jī)插管時(shí)間、心外科ICU監(jiān)護(hù)時(shí)間和術(shù)后普通病房住院時(shí)間。

表1 兩組基線資料比較〔n=104,n(%)〕

LAD：左房內(nèi)徑，NT-ProBNP：N末端B型利鈉肽原

1.4血小板聚集率測定 兩組分別于術(shù)前1 d，服藥后5、10、30 d抽取空腹靜脈血3 ml，采用血栓彈力圖檢測血小板聚集率，以相對數(shù)表示。

1.5術(shù)后4 w心功能指標(biāo) 兩組分別于術(shù)后4 w復(fù)查心臟超聲測定左室射血分?jǐn)?shù)、左室舒張末期內(nèi)徑及左室收縮末期內(nèi)徑。

1.6術(shù)后12個(gè)月內(nèi)心血管不良事件發(fā)生率 記錄兩組術(shù)后12個(gè)月內(nèi)主要心血管事件(MACE),缺血性心絞痛、心力衰竭、出血發(fā)生事件,其中MACE包括急性心肌梗死、靶血管血道重建、心源性猝死、腦血管栓塞。其中腦血管栓塞包括腔隙性腦梗死、多發(fā)性腦梗死、出血性腦梗死、大面積腦梗死等出血分級標(biāo)準(zhǔn):(1) 輕度出血，未達(dá)到中度出血標(biāo)準(zhǔn)的少量出血。(2)中度出血，采用輸血治療尚能維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的出血;(3)嚴(yán)重出血，包括顱內(nèi)出血、消化道出血或血流動(dòng)力學(xué)難以維持穩(wěn)定且需及時(shí)干預(yù)的出血。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)，χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1臨床參數(shù)比較 兩組手術(shù)時(shí)間、搭橋數(shù)量、出血量、總輸血量、心包及縱隔引流量、呼吸機(jī)插管時(shí)間、心外科ICU監(jiān)護(hù)時(shí)間和術(shù)后普通病房住院時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

2.2血小板聚集率檢測 血小板聚集率，術(shù)前1 d兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，術(shù)后5、10、30 d 替格瑞洛組均顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

組別手術(shù)時(shí)間(min)搭橋數(shù)量(個(gè))出血量(ml)總輸血量(ml)替格瑞洛組238.19±13.26 3.29±0.39656.27±44.26208.57±34.96對照組235.38±13.113.37±0.41647.76±43.97212.03±35.20t/P值1.536 8/0.125 91.441 8/0.150 91.391 0/0.165 70.711 2/0.477 7組別心包及縱隔引流量(ml)呼吸機(jī)插管時(shí)間(h)心外科ICU監(jiān)護(hù)時(shí)間(h)術(shù)后普通病房時(shí)間(d)替格瑞洛組442.36±35.5719.25±2.1446.17±3.988.23±1.15對照組437.68±36.2418.73±2.2345.27±4.027.91±1.18t/P值0.993 9/0.348 41.715 8/0.087 71.622 5/0.106 21.609 2/0.191 0

組別術(shù)前1 d術(shù)后5 d術(shù)后10 d術(shù)后30 d替格瑞洛組57.26±4.25 40.95±3.751)36.90±4.191)33.76±3.791)對照組56.89±4.19 54.78±3.911)47.52±4.411)42.85±4.031)t/P值0.632 2/0.527 926.033 4/0.000 017.803 9/0.000 016.756 5/0.000 0

與本組術(shù)前1 d比較：1)P<0.01

2.3術(shù)后4 w心功能指標(biāo) 兩組術(shù)后4 w心功能心臟超聲心動(dòng)圖指標(biāo)左室射血分?jǐn)?shù)、左室舒張末期內(nèi)徑及左室收縮末期內(nèi)徑，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組術(shù)后4 w心功能指標(biāo)

與對照組比較:1)P<0.05；表5同

2.4術(shù)后12個(gè)月內(nèi)心血管不良事件發(fā)生率 缺血性心絞痛、心力衰竭發(fā)生事件：替格瑞洛組均顯著低于對照組 (P<0.05)，MACE、出血發(fā)生事件：替格瑞洛組與對照組無顯著差異 (P>0.05)。見表5。

表5 兩組術(shù)后12個(gè)月內(nèi)心血管不良事件發(fā)生率〔n(%),n=104〕

3 討 論

相關(guān)報(bào)道稱同期患有糖尿病的穩(wěn)定性心絞痛患者抗血小板藥物抵抗程度明顯增加，其發(fā)生機(jī)制：高血糖水平導(dǎo)致血小板表面P選擇素的高表達(dá)性〔4〕，激活血小板活性，而且糖化后的血小板表面蛋白可以降低細(xì)胞膜表面流動(dòng)活性，增強(qiáng)血小板黏附能力；高血糖所致鈣離子代謝障礙導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子高濃度水平，誘發(fā)血小板脫顆粒過程〔5〕；活性氧釋放增多、P2Y12信息傳導(dǎo)增強(qiáng)和GPⅡb/Ⅲa受體上調(diào)均會(huì)導(dǎo)致血小板的功能異?！?〕，胰島素抵抗不可避免地弱化血小板對抗凝分子的反應(yīng)強(qiáng)度〔7〕。同時(shí)高血糖可以刺激補(bǔ)體系統(tǒng)，誘發(fā)斑塊不穩(wěn)定性增強(qiáng)，而且可以增強(qiáng)局部黏附因子的表達(dá)，促進(jìn)血管炎癥反應(yīng)和血栓形成，加劇冠脈粥樣硬化進(jìn)程，導(dǎo)致冠心病不良預(yù)后發(fā)生〔8〕。而且糖尿病患者自身炎性因子表達(dá)增加，加劇動(dòng)脈粥樣斑塊不穩(wěn)定性，導(dǎo)致急性冠脈綜合征發(fā)生率增高〔9〕。有報(bào)道稱以上諸多原因造成合并2型糖尿病的冠心病患者對氯吡格雷反應(yīng)不佳〔10〕。非體外循環(huán)下冠脈搭橋手術(shù)操作、冠脈固定器、分流栓等相關(guān)器械的輔助，不僅在一定程度上損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，而且激活血小板，其黏附積聚的狀態(tài)更容易導(dǎo)致血栓形成；手術(shù)創(chuàng)傷不僅刺激凝血酶生成，造成血小板敏感性增強(qiáng)，而且引起粥樣硬化斑塊中原有的炎癥細(xì)胞、基質(zhì)成分的積聚和黏附效應(yīng)，不可避免地?fù)p傷冠脈微血管，導(dǎo)致橋血管狹窄或閉塞，引起心肌缺血、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定等主要心血管不良事件再次發(fā)作，有報(bào)道稱橋血管狹窄或閉塞的發(fā)生與早期血小板介導(dǎo)血栓形成密切相關(guān)〔11〕。

替格瑞洛作為一種的新型藥物，其母體及其活性代謝產(chǎn)物均可發(fā)揮強(qiáng)大的抗血小板療效。Gurbel等〔12〕研究顯示口服替格瑞洛后的患者比氯吡格雷起效速度更迅速，抑制血小板程度更顯著，加之其獨(dú)特的可逆性抑制二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受體作用，停藥后患者可以迅速恢復(fù)至血小板正常水平，可控程度更加確切。與此同時(shí)，替格瑞洛通過增加血漿中腺苷的濃度，弱化血小板黏附、聚集和活化能力，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖、遷移，達(dá)到改善血管內(nèi)皮功能、強(qiáng)化心肌保護(hù)作用〔13〕。由于替格瑞洛不通過肝臟代謝激活即可轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)，直接發(fā)揮抗血小板聚集作用，因此更適用于氯吡格雷藥物抵抗的患者。研究證實(shí)，替格瑞洛不僅可以顯著改善冠脈TIMI血流，增加冠脈心肌灌注，而且可以降低術(shù)后遠(yuǎn)端血管堵塞、冠狀動(dòng)脈無復(fù)流等現(xiàn)象的發(fā)生，降低冠脈搭橋術(shù)后心肌缺血事件〔14,15〕。

本研究結(jié)果提示替格瑞洛通過降低血小板藥物抵抗達(dá)到優(yōu)化抗血小板治療的目的，改善冠脈血運(yùn)灌注以降低心血管事件。鑒于替格瑞洛在抗血小板治療窗方面，亞洲人群比西方國家人群更加敏感，在實(shí)際臨床工作中，應(yīng)重視替格瑞洛個(gè)體化差異性。

綜上，替格瑞洛可顯著降低OPCABG治療2型糖尿病合并穩(wěn)定性心絞痛患者血小板聚集率，改善冠脈血運(yùn)灌注以降低心血管事件。