趙朋飛，劉春香，張俊華，秦藝珊，王 輝，萬(wàn)穎穎

(1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381； 2. 天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，天津 301617； 3. 天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，天津 301617)

慢性腎小球腎炎(chronic glomerulonephritis,CGN)指蛋白尿、血尿、高血壓、水腫為基本臨床表現(xiàn)，其病因和發(fā)病機(jī)制尚不盡相同，但起始因素多為免疫介導(dǎo)的炎癥。CGN的治療主要以防止或延緩腎功能進(jìn)行性惡化、改善或緩解臨床癥狀及防治心腦血管并發(fā)癥為主[1]。正清風(fēng)痛寧制劑的主要成分是鹽酸青藤堿，是從中藥青風(fēng)藤中提取的有效成分加工精制而成，具有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛的功效，臨床用于CGN，具有降血壓、減少蛋白尿、抗炎的作用。本研究旨在收集正清風(fēng)痛寧制劑治療CGN的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)正清風(fēng)痛寧制劑治療CGN的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為CGN的臨床治療及正清風(fēng)痛寧制劑的臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 所納入的文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials,RCTs)。

1.1.2 研究對(duì)象 年齡、性別不限，診斷標(biāo)準(zhǔn)明確，納入病例均符合CGN診斷標(biāo)準(zhǔn)[2-4]。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組為正清風(fēng)痛寧制劑單用或聯(lián)合西藥，對(duì)照組為單純西藥治療或中藥陽(yáng)性藥雷公藤多甙片。

1.1．4 結(jié)局指標(biāo) 總有效率、24 h尿蛋白定量、中醫(yī)證候療效、血肌酐、血尿素氮、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、白蛋白、尿紅細(xì)胞、尿白細(xì)胞、細(xì)胞因子(TGF-β1)、尿酸、外周血細(xì)胞、不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

動(dòng)物研究；綜述、病例觀察、會(huì)議論文、專家評(píng)述等非RCTs；無(wú)法獲得全文；同一研究的重復(fù)發(fā)表。

1.3 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索截止至2017年12月國(guó)內(nèi)外生物醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的關(guān)于正清風(fēng)痛寧治療CGN的文獻(xiàn)，不限語(yǔ)種。檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括中文數(shù)據(jù)庫(kù)和外文數(shù)據(jù)庫(kù)，其中中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、CoChrane library、Embase。中文檢索詞“正清風(fēng)痛寧”“喜絡(luò)明”“鹽酸青藤堿”或“青藤堿”，“慢性腎炎”“慢性腎小球腎炎。”英文檢索詞“Zhengqing Fengtongning”or“Sinomenine”or“Sinomenium”“chronic glomerulonephritis”or“chronic nephritis?！庇?名檢索員獨(dú)立使用主題詞與自由詞結(jié)合檢索，盡可能全面收集符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，無(wú)語(yǔ)種限制。

1.4 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位評(píng)價(jià)員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)和資料提取，產(chǎn)生分歧通過(guò)第三方討論解決。根據(jù)《Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)》質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。包括一是否使用隨機(jī)分組，隨機(jī)方法是否正確；二是否進(jìn)行分配隱藏，方法是否正確；三是對(duì)患者和結(jié)果評(píng)價(jià)者是否應(yīng)用盲法，方法是否正確；四是結(jié)果呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)是否完整；五是否選擇性報(bào)道結(jié)果；六是否有其他偏倚。對(duì)上述6項(xiàng)作出“低”(試驗(yàn)發(fā)生偏倚的可能性最小)“高”(試驗(yàn)發(fā)生偏倚的可能性高)及“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚不確定)評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度表示，計(jì)量資料以加權(quán)均數(shù)差表示，兩者均用95%可信區(qū)間表達(dá)。根據(jù)P值和I2值估計(jì)異質(zhì)性程度，若無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.01，I2≤50%)時(shí)使用固定效應(yīng)模型；若存在明顯異質(zhì)性(P≤0.01，I2>50%)應(yīng)查找異質(zhì)性原因或采用隨機(jī)效應(yīng)模型，當(dāng)異質(zhì)性過(guò)大時(shí)只進(jìn)行描述性分析，如果文獻(xiàn)數(shù)量充足(≥10篇)可繪制漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

圖1示，初檢文獻(xiàn)56篇，通過(guò)閱讀題目、摘要與全文逐一篩選評(píng)價(jià)，51篇與納入標(biāo)準(zhǔn)不符而被排除,最終納入5篇中文文獻(xiàn)發(fā)表于1999～2015年。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的一般情況

表1示，共納入5篇文獻(xiàn)354例患者(治療組182例，對(duì)照組172例)，療程2～3個(gè)月。3項(xiàng)研究[6,8-9]觀察了正清風(fēng)痛寧制劑加載西藥治療CGN的療效，2項(xiàng)研究[5,7]觀察了正清風(fēng)痛寧與中藥陽(yáng)性藥雷公藤多甙進(jìn)行效果比較，4項(xiàng)研究[5-8]報(bào)道了不良反應(yīng)。

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

表2示，5項(xiàng)研究中均有“隨機(jī)”字樣，但僅有1項(xiàng)[5]提及隨機(jī)方法，為隨機(jī)數(shù)字表方法，均未提及分配隱藏方法。所有研究均未提及是否采用盲法，1項(xiàng)研究[7]描述了失訪和退出的病例數(shù)，存在高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)。1個(gè)研究[8]選擇性地結(jié)果報(bào)告存在高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 結(jié)局指標(biāo)分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 3個(gè)研究[5,8-9]報(bào)道了總有效率，但療效指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)不完全一致，其中2項(xiàng)研究[5,9]參照《中藥新藥治療慢性腎炎臨床研究指導(dǎo)原則》[3-4]制訂。1項(xiàng)研究[5]結(jié)果顯示，正清風(fēng)痛寧治療組總有效率71.7%，雷公藤多甙組總有效率65%，2組治療CGN療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。1項(xiàng)研究[8]結(jié)果顯示，正清風(fēng)痛寧加載西藥治療組總有效率90.2%，西藥組總有效率70.0%，2組治療CGN療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。另外1項(xiàng)研究[9]結(jié)果顯示，正清風(fēng)痛寧加載基礎(chǔ)治療組總有效率86.67%，基礎(chǔ)治療組總有效率73.33%，2組治療CGN療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 納入研究的一般情況比較

注：①總有效率；②24 h尿蛋白定量；③尿紅細(xì)胞；④尿白細(xì)胞；⑤中醫(yī)證候療效；⑥主癥積分；⑦不良反應(yīng)；⑧丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；⑨白蛋白；⑩血尿素氮；血肌酐；外周血白細(xì)胞；尿酸；TGF-β1

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

注：低(試驗(yàn)發(fā)生偏倚的可能性最小)、高(試驗(yàn)發(fā)生偏倚的可能性高)、不清楚(缺乏相關(guān)信息或偏倚不確定)

2.4.2 24 h尿蛋白定量 圖2示，5項(xiàng)研究[5-9]報(bào)告了治療前后24 h尿蛋白定量的變化。3項(xiàng)[6,8-9]研究正清風(fēng)痛寧加載西藥治療對(duì)CGN的療效為亞組1。2項(xiàng)研究[5,7]觀察正清風(fēng)痛寧與中藥陽(yáng)性藥雷公藤多甙進(jìn)行效果比較為亞組2。亞組1異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.63，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析顯示，正清風(fēng)痛寧加載西藥治療組與西藥對(duì)照組之間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.48，95%CI(-0.64，-0.32),P<0.05]，提示正清風(fēng)痛寧加載西藥治療組降低尿蛋白的療效優(yōu)于西藥對(duì)照組。亞組2異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.33，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析顯示，正清風(fēng)痛寧治療組與雷公藤多甙對(duì)照組之間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.27，95%CI(-0.53，-0.01)，P=0.04]，正清風(fēng)痛寧治療組降低蛋白尿效果優(yōu)于雷公藤多甙對(duì)照組。

圖2 正清風(fēng)痛寧治療組與對(duì)照組24 h尿蛋白的影響分析比較

2.4.3 中醫(yī)證候療效 2個(gè)研究[5,9]報(bào)道了中醫(yī)證候療效的標(biāo)準(zhǔn)，但研究的中醫(yī)證型不同。其中1個(gè)研究[5]報(bào)道了治療CGN濕熱瘀結(jié)證的證候療效，正清風(fēng)痛寧治療組總有效率85%，雷公藤多甙組76.7%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。1個(gè)研究[9]報(bào)道了脾腎氣虛證的中醫(yī)證候療效比較，正清風(fēng)痛寧加載基礎(chǔ)治療組療效優(yōu)于基礎(chǔ)治療組(P<0.05)。

2.4.4 血肌酐 圖3示，4項(xiàng)研究[6-9]報(bào)告了治療前后血肌酐的變化，3項(xiàng)研究[6,8-9]報(bào)告了正清風(fēng)痛寧加載西藥治療對(duì)CGN的療效，異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.95，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析顯示，正清風(fēng)痛寧治療組與對(duì)照組之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.22，95%CI(-6.14，5.71)，P=0.94]。1項(xiàng)研究[7]觀察了正清風(fēng)痛寧與中藥陽(yáng)性藥雷公藤多甙進(jìn)行效果比較，結(jié)果顯示2組治療前后血肌酐的變化，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，正清風(fēng)痛寧降低血肌酐療效優(yōu)于雷公藤多甙。

2.4.5 血尿素氮 圖4示，4項(xiàng)研究[6-9]報(bào)告了治療前后血尿素氮的變化，3項(xiàng)研究[6,8-9]報(bào)告了正清風(fēng)痛寧加載西藥治療對(duì)CGN的療效，異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.37，I2=1%，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析顯示，正清風(fēng)痛寧治療組與對(duì)照組之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.04，95%CI(-0.49，0.42)，P=0.88]。1項(xiàng)研究[7]觀察了正清風(fēng)痛寧與中藥陽(yáng)性藥雷公藤多甙的效果比較，結(jié)果顯示2組治療前后尿素氮的變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4.6 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 圖5示，3項(xiàng)研究[6-8]報(bào)告了治療前后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的變化，2項(xiàng)研究[6,8]報(bào)告了正清風(fēng)痛寧加載西藥治療對(duì)CGN的療效，異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.82，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析顯示，正清風(fēng)痛寧治療組與對(duì)照組之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-1.18，95%CI(-5.09，2.73)，P=0.55]。1項(xiàng)研究[7]觀察了正清風(fēng)痛寧與中藥陽(yáng)性藥雷公藤多甙效果比較。結(jié)果顯示，正清風(fēng)痛寧治療組與雷公藤多甙對(duì)照組降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

圖3 正清風(fēng)痛寧治療組與對(duì)照組對(duì)血肌酐的影響分析

圖4 正清風(fēng)痛寧治療組與對(duì)照組對(duì)血尿素氮的影響分析

圖5 正清風(fēng)痛寧治療組與對(duì)照組對(duì)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的影響分析

2.4.7 尿紅細(xì)胞 圖6示，2項(xiàng)研究[5,7]報(bào)告了治療前后尿紅細(xì)胞的變化，異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.08，I2=67%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析顯示，對(duì)于尿紅細(xì)胞的影響，正清風(fēng)痛寧治療組與雷公藤多甙對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.70，95%CI(-4.72,3.32)，P=0.73]。

2.4.8 白蛋白 2項(xiàng)研究[6-7]報(bào)告了治療前后白蛋白的變化，1項(xiàng)研究[6]報(bào)告了正清風(fēng)痛寧加載基礎(chǔ)治療對(duì)CGN的療效，結(jié)果顯示正清風(fēng)痛寧治療組與對(duì)照組降低白蛋白，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。1項(xiàng)研究[7]觀察正清風(fēng)痛寧與雷公藤多甙效果比較，結(jié)果顯示，正清風(fēng)痛寧治療組與雷公藤多甙對(duì)照組降低白蛋白，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4.9 其他 1項(xiàng)研究[5]報(bào)告了治療前后2組尿白細(xì)胞的變化，結(jié)果顯示，正清風(fēng)痛寧治療組與雷公藤多甙對(duì)照組減少尿白細(xì)胞差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。1項(xiàng)研究[7]報(bào)告了治療前后外周血白細(xì)胞的變化，結(jié)果顯示，正清風(fēng)痛寧治療組與雷公藤多甙組治療前后對(duì)外周血白細(xì)胞的變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

圖6 正清風(fēng)痛寧治療組與對(duì)照組對(duì)尿紅細(xì)胞的影響分析

1項(xiàng)研究[9]報(bào)告了治療前后TGF-β1和尿酸的變化，結(jié)果顯示，正清風(fēng)痛寧加載基礎(chǔ)治療組較對(duì)照組可明顯降低TGF-β1濃度(P<0.05)，對(duì)于尿酸的變化2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 不良反應(yīng)

表3顯示，4項(xiàng)研究[5-8]報(bào)告有胃腸道反應(yīng)，3項(xiàng)研究[5-6,8]報(bào)告有皮疹、皮膚瘙癢，1項(xiàng)研究[7]報(bào)告有外周血白細(xì)胞下降、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，但均未發(fā)生嚴(yán)重毒副作用，經(jīng)治療或藥物調(diào)整后均恢復(fù)正常。

表3 正清風(fēng)痛寧治療組與對(duì)照組不良反應(yīng)情況

2.6 發(fā)表偏倚的評(píng)估

由于各研究指標(biāo)納入文獻(xiàn)較少，因此未繪制漏斗圖。

3 討論

近年來(lái)研究表明，青藤堿具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用[10]，被廣泛用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、CGN等免疫疾病。李曉娟等[11]實(shí)驗(yàn)得出，青藤堿可能通過(guò)下調(diào)單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子合成發(fā)揮抗炎、抗風(fēng)濕作用。正清風(fēng)痛寧制劑具有較好的降壓作用，其機(jī)制可能與青藤堿抑制血管平滑肌增殖有關(guān)[12]，其抗炎作用發(fā)揮主要與抑制前列腺素和組胺合成與釋放以及減少巨噬細(xì)胞中嘌呤受體P2X7的表達(dá)有關(guān)[13-14]。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)共收集5項(xiàng)正清風(fēng)痛寧制劑治療CGN的臨床研究包括354例CGN患者。結(jié)果表明，正清風(fēng)痛寧制劑加載西藥或基礎(chǔ)治療組能提高CGN的總有效率，改善CGN脾腎氣虛證的癥狀，具有較好的降蛋白尿作用，降低TGF-β1的濃度，而對(duì)于改善血尿素氮、血肌酐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、白蛋白和尿酸的療效，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；正清風(fēng)痛寧制劑與中藥陽(yáng)性藥雷公藤多甙相比，正清風(fēng)痛寧治療組治療蛋白尿、血肌酐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶優(yōu)于雷公藤多甙對(duì)照組，而對(duì)于改善CGN的總有效率、濕熱瘀結(jié)證癥狀、血尿素氮、尿紅細(xì)胞、尿白細(xì)胞、白蛋白和外周血白細(xì)胞的療效，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。臨床應(yīng)用正清風(fēng)痛寧制劑可能會(huì)引起胃腸道反應(yīng)和皮疹，但多數(shù)在停藥或藥物調(diào)整后會(huì)恢復(fù)正常。

本研究存在的局限性，如5項(xiàng)研究的樣本量較小，均為中文文獻(xiàn)。納入研究中只有1個(gè)研究[5]明確提到使用隨機(jī)數(shù)字表法，其他僅提及“隨機(jī)”，且所有研究獻(xiàn)均未提及分配隱藏及盲法。各研究在干預(yù)措施、療效標(biāo)準(zhǔn)、藥物劑量不統(tǒng)一，研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)較低，導(dǎo)致結(jié)果存在一定的異質(zhì)性。鑒于該系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性，今后仍需要通過(guò)大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床研究，明確正清風(fēng)痛寧制劑治療CGN的療效和安全性，為治療CGN提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。