曹宇澤，趙久良，周立新，倪俊

腦小血管病是一種常見的年齡相關(guān)疾病，影像學(xué)表現(xiàn)包括近期皮質(zhì)下小梗死、腔隙、白質(zhì)高信號、擴大的血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮等。其病因機制多樣，包括高血壓小動脈硬化、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦小血管病等，這種病因和臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性限制了臨床研究及治療的進(jìn)展。目前為止，針對腦小血管病二級預(yù)防研究僅皮質(zhì)下小卒中的二級預(yù)防（Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes，SPS3）一項大型研究對小動脈病變相關(guān)卒中的二級預(yù)防進(jìn)行了探索，其他研究多是亞組分析。因此，腦小血管病的臨床治療和預(yù)防尚存在較大挑戰(zhàn)。與此同時，臨床上同一個患者存在多重病因或誘因時，需要進(jìn)行綜合評估，及時識別可控制因素，對于制訂合理的治療策略非常重要。本文報告一例反復(fù)卒中發(fā)作的腦小血管病患者的診治經(jīng)過和預(yù)后，為這一類患者的個體化臨床診療提供參考。

1 病例介紹

圖1 2013年1月發(fā)病時頭顱CT圖像

圖2 2017年11月發(fā)病時頭顱MRI圖像

患者女性，57歲，主因“反復(fù)肢體無力5年”就診。2013年1月，無明顯誘因突發(fā)左側(cè)肢體無力，外院頭顱CT示右側(cè)外囊高信號，提示急性腦出血（圖1），診斷考慮高血壓相關(guān)腦出血，經(jīng)治療后肢體無力癥狀好轉(zhuǎn)出院，未遺留后遺癥，長期口服降血壓治療，血壓控制尚可。2017年11月，無誘因再次突發(fā)右側(cè)肢體無力，外院頭MRI示左側(cè)半卵圓中心急性腦梗死，同期頭MRA檢查未見明顯顱內(nèi)血管狹窄（圖2）；頸動脈彩超：早期動脈粥樣硬化改變；超聲心動圖：左室舒張功能減低；TCD發(fā)泡試驗：未見明顯異常。外院開始給予口服阿司匹林、他汀類藥物、降壓治療，癥狀逐漸穩(wěn)定好轉(zhuǎn)，并長期規(guī)范卒中二級預(yù)防治療。2018年6月，患者再次突發(fā)構(gòu)音不清、流涎，外院頭CT/MRI提示：左側(cè)腦橋急性單發(fā)梗死，同時期MRI發(fā)現(xiàn)左側(cè)基底節(jié)亞急性期腦出血（無相關(guān)臨床癥狀）（圖3）、多發(fā)腔隙及白質(zhì)高信號，繼續(xù)口服上述藥物治療，臨床癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，遺留舌頭發(fā)僵，偶有飲水嗆咳，肢體功能基本恢復(fù)正常，繼續(xù)規(guī)范化卒中二級預(yù)防，為進(jìn)一步診治來到本院門診就診。

既往史：高血壓病，血壓控制欠佳。否認(rèn)糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒史等。否認(rèn)毒物、毒品接觸史，否認(rèn)家族史。

門診查體：神志清楚，構(gòu)音不清。伸舌左偏，余顱神經(jīng)陰性，四肢肌力V級，肌張力正常，腱反射對稱活躍，雙側(cè)病理征（+），感覺查體無明顯異常。診斷考慮腦血管病，復(fù)發(fā)性腦梗死，腦出血，高血壓。

2 診斷及診療經(jīng)過

問題1：該患者腦血管病的診斷及分類？

該患者臨床表現(xiàn)反復(fù)卒中發(fā)作，包括缺血性和出血性卒中，每次發(fā)作時影像學(xué)均提示新發(fā)梗死或出血，此外，不同時期的影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)無癥狀腦出血、腔隙和白質(zhì)高信號等腦小血管病影像標(biāo)志。TOAST分型將缺血性卒中分為5型，大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小動脈閉塞型、其他原因及原因未明型。本例患者反復(fù)深部單發(fā)腦梗死，頭MRA未見大血管異常，結(jié)合病灶大小，從TOAST分型角度，應(yīng)歸為小動脈閉塞型，結(jié)合深部腦出血，考慮臨床及影像符合腦小血管病的診斷。

圖3 2018年6月發(fā)病時頭顱影像

近年來腦小血管病這一概念備受重視，臨床可表現(xiàn)為急性卒中癥狀和慢性進(jìn)展性癥狀，前者包括腦梗死、腦出血等，后者主要包括進(jìn)行性認(rèn)知功能下降、步態(tài)異常、尿便失禁等。腦小血管病目前尚無統(tǒng)一的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要依靠影像學(xué)進(jìn)行判斷，常見的影像學(xué)表現(xiàn)包括：近期皮質(zhì)下小梗死、腦白質(zhì)高信號、腔隙、微出血、擴大的血管周圍間隙及腦萎縮[1]。該患者頭MRI存在皮質(zhì)下新發(fā)小梗死、腔隙、腦白質(zhì)高信號，病變分布區(qū)符合高血壓小動脈病變相關(guān)特征，頭MRA和頸部血管超聲未見明顯大血管異常，可診斷腦小血管病及相關(guān)卒中。

問題2：該患者病因是什么？

腦小血管病病因包括：①動脈硬化性，即年齡和血管病危險因素相關(guān)的腦小血管??；②散發(fā)性或遺傳性腦淀粉樣血管病（CAA），影像學(xué)表現(xiàn)為腦葉出血、微出血、皮質(zhì)含鐵血黃素沉積等；③非淀粉樣變的遺傳性腦小血管病，包括伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。–ADASIL）、伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈?。–ARASIL）、遺傳性視網(wǎng)膜血管病伴腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、COL4A1小血管病、Fabry病等；④炎性或免疫因素介導(dǎo)的腦小血管??；⑤靜脈膠原?。虎奁渌⊙懿?，如放射性血管病等。該患者既往高血壓病史，無腦葉出血、皮質(zhì)微出血、家族史等其他病因證據(jù)，考慮高血壓動脈硬化性小血管病可能性大。該患者多次深部單發(fā)梗死，且存在一次癥狀性腦出血，一次影像學(xué)發(fā)現(xiàn)無癥狀亞急性期出血，均位于深部基底節(jié)區(qū)和腦橋，支持高血壓小動脈病變是其反復(fù)缺血性和出血性卒中的病因。

問題3：該患者經(jīng)規(guī)范化二級預(yù)防仍反復(fù)卒中，是否存在其他原因或誘因？

首先，患者女性，既往僅有高血壓病這一危險因素，且第一次腦出血后開始控制血壓，無糖尿病、高脂血癥等其他常見危險因素，臨床表現(xiàn)為反復(fù)急性卒中，且規(guī)范化卒中二級預(yù)防后仍有頻繁發(fā)作，提示病情較為“活躍”，常規(guī)預(yù)防治療效果不佳，需進(jìn)一步尋找有無其他疾病危險因素或誘發(fā)因素。腦小血管病發(fā)病機制尚不完全明確，目前認(rèn)為存在的機制包括各種病因?qū)е聝?nèi)皮功能障礙、血腦屏障受損、缺血和低灌注、β淀粉樣蛋白沉積等，其中內(nèi)皮功能障礙受多種因素影響，既往研究提示系統(tǒng)性炎癥可通過影響內(nèi)皮功能或其他機制介導(dǎo)腦小血管病臨床及影像學(xué)進(jìn)展[2]。入本院后，進(jìn)一步反復(fù)追問病史，患者長期存在口干、眼干表現(xiàn)，眼科檢查證實干眼癥，口腔科檢查提示唾液流率異常，進(jìn)一步完善血免疫指標(biāo)提示：抗核抗體（ANA）1：160（+）、抗干燥綜合征抗原A（SSA）抗體（-）、抗干燥綜合征抗原B（SSB）抗體（-），口腔科完善唇腺活檢，結(jié)果顯示：小葉腺泡萎縮，間質(zhì)內(nèi)及導(dǎo)管周可見灶性淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤。免疫科會診：確診該患者為干燥綜合征。但是，依然存在的臨床問題是：干燥綜合征與臨床反復(fù)發(fā)作卒中是否存在相關(guān)性？如前所述，患者反復(fù)深部出血、梗死，結(jié)合受累的部位及既往控制不佳的高血壓，考慮動脈硬化相關(guān)腦血管病診斷成立。那么，干燥綜合征在患者發(fā)病中扮演怎樣的角色？經(jīng)免疫科和神經(jīng)科聯(lián)合會診，患者干燥綜合征診斷明確，盡管患者有動脈硬化危險因素，但是不足以支持在規(guī)范二級預(yù)防的同時卒中仍反復(fù)發(fā)作，而近幾年活動性干燥綜合征可能是反復(fù)卒中的重要誘發(fā)因素，進(jìn)一步針對這一合并疾病進(jìn)行干預(yù)值得探討。

問題4：進(jìn)一步預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的治療策略？

如前所述，本患者病因考慮為高血壓小動脈硬化相關(guān)腦小血管病，同時合并活動性干燥綜合征，很可能為急性卒中反復(fù)發(fā)作的誘因。因此，為進(jìn)一步預(yù)防卒中復(fù)發(fā)，降低致殘率，在繼續(xù)阿司匹林、他汀及控制高血壓等規(guī)范腦血管病二級預(yù)防基礎(chǔ)上，給予糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺治療干燥綜合征。隨訪1．5年，臨床未再出現(xiàn)卒中發(fā)作，復(fù)查影像學(xué)無新發(fā)梗死或出血，腦小血管病影像學(xué)標(biāo)志物無進(jìn)展，提示治療有效，支持上述假說。

最終診斷：

腦小血管病

干燥綜合征

高血壓

3 討論

本文展示了一例臨床及影像符合腦小血管病診斷的中年女性，雖經(jīng)規(guī)范腦血管病二級預(yù)防，仍反復(fù)卒中發(fā)作，促使我們在已知病因基礎(chǔ)上進(jìn)一步尋找誘發(fā)因素。經(jīng)過仔細(xì)追問病史及客觀檢查結(jié)果證實，患者同時合并了原發(fā)干燥綜合征。在腦血管病二級預(yù)防基礎(chǔ)上加用激素等干燥綜合征相關(guān)治療后，患者未再出現(xiàn)卒中發(fā)作，提示干燥綜合征很可能是患者反復(fù)卒中的重要誘因。通過本病例的逐層分析，提示對于臨床癥狀不典型或治療效果不佳的腦小血管病患者，不僅要重視病因診斷，同時更應(yīng)注意尋找卒中發(fā)作的誘發(fā)因素。

腦小血管病臨床可表現(xiàn)為慢性神經(jīng)功能障礙及急性卒中癥狀，是一組具有很強異質(zhì)性的疾病，尚缺乏統(tǒng)一的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，目前臨床診斷腦小血管病依賴影像學(xué)標(biāo)志物評價。結(jié)合影像學(xué)診斷腦小血管病時，需注意其鑒別診斷，尤其對于僅有單一的影像學(xué)標(biāo)志物時，容易產(chǎn)生誤導(dǎo)。如腦小血管病所致梗死灶多為皮質(zhì)下單發(fā)，而低灌注所致分水嶺梗死、心源性栓塞雖也可導(dǎo)致皮質(zhì)下梗死，但一般為多發(fā)且具有一定分布特點。而單純表現(xiàn)為腦白質(zhì)病變時需與多發(fā)性硬化及正常顱壓腦積水等疾病進(jìn)行鑒別[4]。結(jié)合患者存在急性皮質(zhì)下單發(fā)腦梗死、多發(fā)腔隙、白質(zhì)高信號等影像學(xué)表現(xiàn)，診斷高血壓相關(guān)小動脈病變較明確。但對于這種危險因素較少、規(guī)范化二級預(yù)防治療效果欠佳的患者，需要考慮是否合并存在其他病因或誘因。

腦小血管病病因多樣，最常見為年齡和血管危險因素相關(guān)的動脈硬化性腦小血管病，常見的危險因素包括：高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、卒中或TIA史等。腦小血管病確切發(fā)病機制尚不明確，目前認(rèn)為與內(nèi)皮功能障礙、血腦屏障受損、缺血和低灌注及淀粉樣蛋白沉積有關(guān)[5]。對于早發(fā)、缺乏腦血管病危險因素、疾病較活躍的腦小血管病需警惕其他原因。臨床上，年輕患者需考慮合并伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（CADASIL）、Fabry病等遺傳性腦小血管病的可能，進(jìn)一步的遺傳學(xué)檢查非常必要。此外，研究發(fā)現(xiàn)免疫因素也參與腦小血管病致病過程[6]。其機制主要有兩種，一是如系統(tǒng)性血管炎或原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎等直接導(dǎo)致的小血管損傷，從而導(dǎo)致梗死或出血；另一種機制認(rèn)為是自身免疫性疾病可能誘發(fā)或者加速了原有的動脈硬化進(jìn)程，促使動脈粥樣硬化早發(fā)或快速進(jìn)展。有研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)締組織病患者腦小血管病影像學(xué)負(fù)荷較小卒中人群和正常人群要高[2]，這可能與抗磷脂抗體免疫復(fù)合物導(dǎo)致微動脈血栓形成、抗體或某些細(xì)胞因子導(dǎo)致血腦屏障通透性改變有關(guān)[7]。本例患者同時存在高血壓及干燥綜合征，表現(xiàn)為異?；钴S的腦小血管病，考慮在高血壓所致小動脈病變基礎(chǔ)上，免疫機制加劇了疾病活動。既往研究及臨床經(jīng)驗均提示炎性機制對于誘發(fā)卒中的作用，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等免疫相關(guān)炎癥，也包括急性感染、慢性感染等感染相關(guān)炎癥，如上呼吸道感染、肺炎誘發(fā)急性卒中[8]，慢性牙周炎增加腔隙性卒中風(fēng)險[9]等，其機制與血管內(nèi)皮功能障礙及血小板活化可能有關(guān)[10]。因此臨床工作中，需全面考慮病因及誘因，對于預(yù)防卒中復(fù)發(fā)非常關(guān)鍵。

臨床診療工作中，當(dāng)遇到“不安分”的腦小血管病時，如反復(fù)出現(xiàn)急性卒中、認(rèn)知功能障礙快速進(jìn)展、反復(fù)或多發(fā)的無癥狀性DWI高信號、腦小血管病影像學(xué)標(biāo)志物快速進(jìn)展等，需要積極尋找其他合并病因或誘發(fā)因素，在規(guī)范腦血管病治療基礎(chǔ)上控制誘因有助于更好地減少卒中復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后。