王旭峰，王燕芬，趙繼軍

(青島大學復雜性科學研究所，青島 266071)

0 引言

麻疹是由麻疹病毒引起的急性呼吸道傳染病[1]，世界衛(wèi)生組織(WHO)目前的目標是2020年在至少5個WHO區(qū)域消除麻疹[2]。接種疫苗是麻疹最有效的控制手段，中國自1979年進入計劃免疫管理階段以來，麻疹發(fā)病數(shù)得到了很好地控制[3]，尤其是2010年中國在全國范圍內(nèi)開展補充免疫活動[4]后，2011-2012年麻疹的發(fā)病數(shù)達到了歷史最低，但2013年起麻疹發(fā)病數(shù)開始反彈，2013-2016四年間全國麻疹發(fā)病數(shù)達到320 966例[5]。盡管我國麻疹的免疫率達到了相當高的水平(99%)，目前仍是全球報告發(fā)病數(shù)最多的幾個國家之一。對中國這種有高免疫率但仍沒有消除麻疹的情況產(chǎn)生的原因，并沒有清晰明確的解釋，這說明對中國麻疹動態(tài)傳播的認識仍然有限。

對中國麻疹的研究主要集中在麻疹的流行病學特征[6-7]、麻疹分子流行病學[8-9]、血清學現(xiàn)狀[10-11]以及免疫情況[12]等方面，也有少數(shù)研究對發(fā)病數(shù)與氣候環(huán)境因素的相關性進行分析[13]，而針對中國麻疹傳播動態(tài)的研究十分有限[14]。傳染病的周期性及發(fā)病規(guī)模是其傳播動態(tài)的直觀表現(xiàn)。中國麻疹各年齡組的發(fā)病數(shù)呈明顯的年周期性(見圖1a)，從發(fā)病規(guī)模來看，0-2歲的嬰兒為主要的發(fā)病群體，發(fā)病數(shù)最多，但從近些年各年齡組發(fā)病數(shù)占比看(見圖1b)，主要發(fā)病群體年齡有后移的情況，即成年人的發(fā)病數(shù)所占比例大幅增加[6,15]。不同年齡組對傳染病傳播過程和結果有很大影響，了解不同年齡的發(fā)病模式及規(guī)律是認識中國麻疹的傳播動態(tài)的關鍵。因此通過建立考慮人口年齡結構的模型并依此分析麻疹的傳播特性，對于了解中國麻疹傳播動態(tài)的復雜性和制定有效的控制措施至關重要。

圖1 中國2004-2016年麻疹發(fā)病數(shù)時間序列Fig.1 Reported measles cases in China from 2004 to 2016

傳染率(β(t))是傳染病傳播特性中的一個重要參數(shù)，是單位時間一個感染者有效傳染易感者的率[16]，其變化的幅度稱為傳染率的季節(jié)性。對于兒童傳染病，不同年齡組的傳染率有很大差異，而傳染率取決于疾病的傳播方式(如通過空氣的傳播、蟲媒傳播等)、傳染病的類型及接觸后被傳染的概率，受人群行為、社會因素等的影響[17-18]。在歐美國家，部分傳染病在人群間的傳染率季節(jié)性變化已被證實是影響疾病季節(jié)性傳播的驅(qū)動因素[19-20]，例如在研究歐洲麻疹時發(fā)現(xiàn)，因開學放假引起學齡兒童周期性的接觸率，導致了傳染率的季節(jié)性，形成了我們能觀察到的麻疹發(fā)病數(shù)年周期性[21]。我國學校的開學放假時間比較固定，那么我國的開學放假是否會引起兒童傳染率季節(jié)性的變化？另外，非洲國家雨季帶來的人口流動也會引起傳染率季節(jié)性的變化[20]，中國特有的春運現(xiàn)象是最龐大規(guī)模的人口流動，每年一次的春運引起的接觸率周期性的變化是否會導致整體人群傳染率季節(jié)性變化？綜上所述，本文將分析中國麻疹不同年齡的被感染風險以及傳染率的季節(jié)性，在此基礎上還將進一步分析開學放假和春運所引起接觸率變化導致傳染率較均值變化的幅度。我們的研究結果將會對麻疹的防治提供建議，對針對不同年齡進行補充免疫有指導意義。

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

我們從中國疾病預防控制中心(www.phsciencedata.cn)獲得全國(除臺灣省)2004～2016年分年齡組的麻疹月報告發(fā)病數(shù)。數(shù)據(jù)包含26個年齡組，0～9歲每個年齡為一個年齡組，10～84歲每5個年齡為一個年齡組，85歲及以上為一個年齡組。從國家統(tǒng)計局(www.stats.gov.cn)獲得2004～2016年中國的出生率、死亡率及人口總數(shù)。

1.2 感染力分析模型

不同年齡的感染力可通過各年齡段報告發(fā)病數(shù)來估計，這里我們應用根據(jù)催化模型推導出的各年齡組感染力模型[22,31]。對26個年齡組，從0歲組至85歲及以上組按順序列為第1至第26年齡組。第i年齡組的感染力可表示為：

(1)

其中，Δai是第i個年齡組的年齡跨度(第1至第10年齡組，年齡跨度為1；第11至第25年齡組，年齡跨度為5)，ki為到年齡組i時的報告發(fā)病數(shù)所占所有報告數(shù)的比例，k0=0，k26=1，因而僅計算第1至第25年齡組的感染力。

中國麻疹的發(fā)病數(shù)從2013年開始反彈，2013-2016年發(fā)病水平整體回升。因此我們將著重研究2013-2016年我國麻疹不同年齡組間的傳播動態(tài)。

1.3 麻疹年齡結構倉室模型

我們建立基于年齡結構的SIR倉室模型。為了模型簡潔起見，并根據(jù)感染力的分析結果，這里我們將人群重新分為0～2歲、3～5歲、6～20歲、21～50歲、>50歲共5個年齡組,分別為第1至第5年齡組。每個年齡組又分為易感者(S)、感染者(I)和恢復者(R)3個倉室。模型(2)中Si、Ii、Ri、Ni分別為第i年齡組的易感者、感染者、恢復者三個倉室的人數(shù)及該年齡組的總人數(shù)(Ni=Si+Ii+Ri)，N為總人口數(shù)。

(2)

其中，p為免疫率；vi為第i年齡組的出生率；由于新生兒進入0～1歲年齡組，所以第1年齡組的v1設為人口出生率，其他vi設為0；μi為第i年齡組的死亡率，我們假設第5年齡組的死亡率μ5為實際死亡率，其他年齡組死亡率為0，這種假設在其他研究中有應用，不影響仿真結果；γ為(感染者恢復健康獲得免疫)的恢復率；βij(t)為i年齡組的易感者被j年齡組的感染者感染的傳染率，βii(t)則為年齡組i的組內(nèi)傳染率。

中國2013～2014年平均總人口數(shù)N=1.37×109人，5個年齡組占總人口的比例ni分別為n1=0.04、n2=0.04、n3=0.2、n4=0.4、n5=0.32，因而5個年齡組的總人數(shù)相應計算為Ni=N×ni。各年齡組的易感者人數(shù)初始值設為Si(0)=Ni/R0[16]，其中R0為基本再生數(shù)，我們用WHO給定的R0值[1]，R0=15。各年齡組的易感者人數(shù)初始值分別為S1(0)=S2(0)=3.67×106人、S3(0)=1.84×107人、S4(0)=3.67×107人、S5(0)=2.94×107人。中國2013-2016年的平均年出生率和死亡率為12.37‰和7.13‰[23]，所以將v1設為0.001/月，μ5設為0.000 6/月。傳染率βij(t)為時變的季節(jié)性傳染率，關于季節(jié)性傳染率的模型在1.4節(jié)介紹。其他參數(shù)p、γ值的設定見表1。

年齡組的劃分還考慮了各年齡間的接觸率情況。0～2歲為嬰兒組，該組的嬰兒更多的與家人接觸；3～5歲和6～20歲組分別為幼兒園組和學生組，這兩個組的成員主要在幼兒園或?qū)W校與同學接觸；21～50歲為成人組，他們間的接觸更多的是同事及家人之間的接觸；>50歲組的人群主要在社區(qū)間與其他人接觸。

在模型中，我們還需要考慮個體從低年齡組轉移到高年齡組的問題，模型設定9月1日為每個仿真年的開始。我們采用文獻[22,24]的處理方法，在每個仿真年的開始，個體從低年齡組轉移到高年齡組由下式控制：

Q1=Q1-Q1/3,Q2=Q2+Q1/3-Q2/3,Q3=Q3+Q2/3-Q3/15,Q4=Q4+Q3/15-Q4/30,Q5=Q5+Q4/30,Qi∈{Si,Ii,Ri}

(3)

表1 參數(shù)取值

1.4 季節(jié)性傳染率的模型

模型(2)中各βij組成傳染率矩陣β，即β=(βij)。傳染率矩陣β也稱為WAIFW(who acquires infection from whom)矩陣。對歐美國家的麻疹季節(jié)性研究發(fā)現(xiàn)，學校的開學放假會導致兒童或?qū)W生間的傳染率季節(jié)性變化[21]；我們前期研究發(fā)現(xiàn)春運這段時間麻疹的傳染率較其他時間有非常顯著的提高[14]，因此我們建立季節(jié)性傳染率模型，包括兩個季節(jié)性來源：學生的開學放假、春運期間。

小麥是我國重要的糧食作物之一，其種植面積占糧食總種植面積的22%左右，產(chǎn)量占糧食總產(chǎn)量的20%以上，作為重要的商品糧和戰(zhàn)略儲備糧，在我國糧食生產(chǎn)和消費中具有重要的地位[1-3]。在小麥整個生育期中，雜草與小麥競爭光照、養(yǎng)料、水分、生長空間，嚴重影響著小麥的質(zhì)量與產(chǎn)量[4]。我國發(fā)生草害的麥田面積達0.10億hm2，有0.06億hm2受嚴重危害，每年造成的小麥減產(chǎn)量約為40億kg，減產(chǎn)率約30%，造成的直接經(jīng)濟損失高達上千億[5-6]。

對于由學校開學放假引起的兒童間傳染率季節(jié)性，Schenzle[21]的研究中用階梯函數(shù)來描述：在上學期間傳染率高，放假期間傳染率低。因此，學生組i組間的傳染率為：

βii(t)=β0ii(1+b1Ψ(t))

(4)

其中，β0ii為i年齡組的組內(nèi)傳染率均值，b1為開學或放假時期傳染率相對于平均傳染率改變的程度。Ψ(t)為學期因素，在開學期間取為+1，放假期間取為-1。βii(t)包含兩部分，均值β0ii及隨著學校的開學放假相對于均值β0ii上下波動所改變的幅度。對我們模型中幼兒園組和學生組的組間季節(jié)性傳染率，我們也用類似的方法建模。暑假為每年7月6日開始到9月1日結束，寒假為每年1月25日開始到3月1結束。但由于我國學生上學天數(shù)多于放假天數(shù)，按上式得到βii(t)的平均值大于β0ii。因此我們對兒童組間季節(jié)性傳染率進行修正：

(5)

其中，D+為上學的天數(shù)，D-為假期的天數(shù)。根據(jù)中國學校寒暑假時間，寒假的天數(shù)為35天，暑假的天數(shù)為56天，所以將D+設為274，D-設為91。

對春運期間的整體人群傳染率的季節(jié)性變化，假設春運期間所有人之間的接觸(因而傳染率)都有增加，因此，僅考慮春運期間因素的傳染率季節(jié)性模型為：

(6)

其中，β0ij為傳染率均值，E+為春運的天數(shù)，E-為平常時間的天數(shù)，b2為春運期間傳染率相對平均傳染率改變的程度，分母項為修正項。Ω(t)在春運期間取值為1，否則為-1。我國春運時間設為每年的1月25日至3月1日，為35天，所以將E+設為35，將E-設為330。

(7)

由于傳染率矩陣可進一步表示為β=(βij)=(qcij)，其中q為接觸后被傳染的概率，是將估計的參數(shù)；c=(cij)為接觸率矩陣。關于中國接觸率矩陣還沒有相應的研究，但我們可應用歐洲國家已知的接觸率矩陣c[22]。雖然不同地區(qū)在接觸率矩陣上應該有一定的差異，但同齡人之間接觸率高這個特點是各地區(qū)共有的[27]。這里利用的就是歐洲接觸率矩陣這個特點，并在此基礎上增加了兩個不同的接觸率季節(jié)性。

季節(jié)性傳染率矩陣為

(8)

我們通過應用最小二乘法使模型求得的數(shù)據(jù)與實際數(shù)據(jù)之間誤差的平方和最小來估計模型中未知的參數(shù)b1、b2和q，具體公式為

(9)

其中，DataIi(t)為t時刻i年齡組的實際數(shù)據(jù)，PredIi(t)為t時刻i年齡組利用模型仿真得的數(shù)據(jù)，T為仿真時長。利用MATLAB對模型進行編程，通過仿真獲得使Sr最小的參數(shù)b1、b2、q，即是模型所估計的最優(yōu)解。

2 結果

2.1 不同年齡組的感染力

2013～2016年，中國麻疹的感染力在各年齡組有很大的差異(見圖2)。感染力在<1歲時最高，10歲左右最低，在50歲左右又上升到一個較高水平，達到0歲感染力的50%左右。感染力用來反映易感者被感染的風險程度，感染力越高表明被感染的風險越高。從中國麻疹不同年齡的感染風險來看，<1歲嬰兒被感染的風險最大，每年約為24%～44%。其次是50～65歲的成年人，感染力每年約為18%～25%。20～50歲成年人被感染風險逐漸增加，而3～20歲人群被感染的風險最低，每年為2%～10%。

圖2 不同年齡的感染力Fig.2 the force of infection of difference ages

2.2 傳染率的影響因素及幅度

我們利用歐洲的接觸率矩陣估計得出中國麻疹在接觸后被傳染的概率(q)為0.14。估算的開學放假對學齡組傳染率季節(jié)性影響的幅度(b1)為0.31，即開學引起的學齡組人群接觸率增加導致傳染率較均值增加31%，而放假則使學齡組人群接觸率減少導致傳染率較均值減少31%。春節(jié)及春運引起的人口流動對整體人群傳染率影響的幅度(b2)為0.23，說明春運期間人群接觸率的大幅增加使得傳染率較均值增加23%。

對比模型仿真結果和實際數(shù)據(jù)，我們發(fā)現(xiàn)仿真結果和實際數(shù)據(jù)之間存在數(shù)量上及周期上的一致性。各年齡組的模型結果與中國2013-2016年麻疹相應年齡組的發(fā)病數(shù)基本符合，且具有每年3-5月發(fā)病季節(jié)高峰的特點(見圖3)。

虛線為模型仿真結果，實線為實際發(fā)病數(shù)。圖3 SIR模型仿真結果Fig.3 SIR model simulation results

3 討論

通過對中國麻疹不同年齡感染力的分析發(fā)現(xiàn)，0～1歲被感染的風險最大，說明嬰兒仍是中國麻疹發(fā)病的主要群體。3～15歲的兒童或青少年被感染的風險最低，這與他們在嬰兒時期高覆蓋的常規(guī)免疫有關，并且這個年齡段的人群是補充免疫活動的主要目標[28-29]。50～65歲的成人被感染的風險僅次于0～1歲的嬰兒，從免疫的角度來看，由于50～65歲多數(shù)成人的免疫史不詳，或體內(nèi)的麻疹抗體水平逐漸降低[30]，并且大多數(shù)未被補充免疫覆蓋過，因而有較高的被感染風險。我們估算的麻疹平均感染力的年齡分布與中國手足口病感染力的年齡分布不同。利用2008～2011年中國手足口病的報告數(shù)估算出來的平均感染力在3～5歲和30歲左右出現(xiàn)了兩個峰值，且3～5歲的感染力值遠大于其他年齡段[31]。由于中國手足口病2008～2011年還沒有開始免疫，所以中國麻疹和手足口病在感染力最高值出現(xiàn)年齡上的差異，這是因為麻疹的疫苗免疫降低了3～5歲兒被感染風險[15]。

傳染率的變化很大程度上取決于接觸率的變化。根據(jù)我們估計的中國麻疹在接觸后被傳染的概率(q)為0.14，與流行性腮腺炎的q值接近(0.16)[32]，而高于在亞洲流行的流感(0.036)[32]和瑞典的百日咳(0.04)[22]。在中國，開學放假和春運會導致中國兒童及全體人群接觸率的季節(jié)性，傳染率的變化很大程度上取決于接觸率的變化。Keeling和Grenfell(2002)在研究英格蘭和威爾士麻疹時發(fā)現(xiàn)，因開學引起的學生接觸率的增加使得學校期間傳染率較均值增加15%～29%[33]。與歐美國家類似，中國學齡組的傳染率也受到開學放假兒童集聚變化的影響，學校開學放假引起周期性學齡兒童的接觸率，導致了傳染率的季節(jié)性。與歐美國家麻疹免疫前情況類似，中國兒童在學校被感染的風險仍較假期高。此外，我們的結果顯示春運期間中國麻疹的傳染率較均值增加23%，為期40天的春運，高達20多億人次進行全國范圍內(nèi)的人口遷移，這一短時間內(nèi)巨大的人口流動使整體人群的接觸率高于平常時間，封閉的長途汽車、火車及飛機的環(huán)境加上長時間的旅途使得疾病的傳播可能性大大增加。另外，春運期間頻繁的人口流動會將病毒從一個地區(qū)輸入到另一個地區(qū)，導致地方性麻疹的爆發(fā)，也對我國麻疹的免疫規(guī)劃造成困難。

了解麻疹各年齡組的發(fā)病模式為針對不同年齡組開展疫苗接種提供建議。根據(jù)開學放假和春運引起傳染率變化的規(guī)律，除了對嬰兒、學生進行高覆蓋的常規(guī)免疫之外，針對春運期間流動性強且具有麻疹高感染力的年齡組進行補充免疫是現(xiàn)階段減少中國麻疹發(fā)病的關鍵。由于成年人人口數(shù)量總量龐大、人口流動性強、既往免疫史多數(shù)不清楚等因素，十分有必要探討適當?shù)拇胧槌赡耆颂峁┙臃N疫苗的機會。

雖然模型中我們考慮了人群接觸率的異質(zhì)性，但其他參數(shù)包括恢復率、接觸后被感染的概率以及季節(jié)性等在不同年齡的人群中是有一定差異的。這就導致，盡管我們的仿真結果在數(shù)量級和周期性模式上符合實際數(shù)據(jù)，但幾個年齡組的仿真發(fā)病數(shù)在時間上較實際數(shù)據(jù)有超前或滯后。在了解了麻疹傳染率季節(jié)性規(guī)律的基礎上，進一步的分析和估計各年齡組的各項參數(shù)，是我們下一步的研究目標。