柯志東

【摘要】惡性腫瘤患者在治療過程中容易因多藥耐藥造成治療失敗，傳統(tǒng)的逆轉(zhuǎn)劑藥物因化療出現(xiàn)的不良反應(yīng)在使用上受到一定限制。中藥在抗腫瘤的治療中凸顯出了其獨特的優(yōu)勢，其中姜黃素不僅具有抗腫瘤效果，同時能清除體內(nèi)的自由基、抗氧化，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥機制，本文對近年來的姜黃素研究進行了總結(jié)分析，發(fā)現(xiàn)其毒副作用小、易獲得且療效佳?，F(xiàn)對姜黃素逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥機制作如下論述。

【關(guān)鍵詞】姜黃素;逆轉(zhuǎn);腫瘤;多藥耐藥;耐藥機制

化療是治療惡性腫瘤不可或缺的一種方式，但治療過程中難免出現(xiàn)腫瘤多藥耐藥（multidrug resistance，MDR），而MDR正是導(dǎo)致惡性腫瘤化療失敗的重要因素[1]?，F(xiàn)階段對MDR的研究機制較多，研究人員也根據(jù)相應(yīng)的機制發(fā)現(xiàn)了部分逆轉(zhuǎn)劑，包括利血平、環(huán)孢素和維拉帕米等，但因患者存在嚴重的不良反應(yīng)導(dǎo)致了上述藥物的應(yīng)用受到了限制[2]。中藥因其作用廣泛、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，逐漸受到了臨床的關(guān)注，姜黃素（curcumin，Cur）是一種從藥姜黃地下根莖中分離出的活性物質(zhì)，具有抗氧化、抗感染、抗腫瘤的特性。在最近的研究中發(fā)現(xiàn)，姜黃素能有效逆轉(zhuǎn)MDR，且效果更安全，在藥典規(guī)定的每日10g劑量使用下并未出現(xiàn)不良反應(yīng)[3]。姜黃素在腫瘤的化學(xué)治療中引起廣闊的前景受到人們的關(guān)注，現(xiàn)將其逆轉(zhuǎn)MDR的機制作如下綜述。

1.由轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的MDR機制

1.1P糖蛋白介導(dǎo)的MDR機制

P糖蛋白屬于“藥物泵”蛋白，能將藥物泵出細胞膜外，由此減輕細胞內(nèi)的藥物毒性，防止化療藥物對患者造成的不良反應(yīng)與MDR。有研究指出[4]，將Cur用于紫杉醇化療的食管癌患者的Eca-109細胞中，使用20μmol/L Cur，24h后患者的體內(nèi)的P糖蛋白明顯降低，其中Rho123作為P糖蛋白的作用底物，主要用于評估P糖蛋白的藥物泵出能力，結(jié)果提示隨著體內(nèi)Rho123濃度的上升，腫瘤細胞內(nèi)的P糖蛋白表達下降，由此可見Cur能抑制耐藥細胞膜上的P糖蛋白表達，削弱糖蛋白泵出紫杉醇的能力，由此強化了耐藥細胞對紫杉醇的吸收，提高了化療藥物的殺傷力。

1.2肺耐藥蛋白介導(dǎo)的MDR機制

肺耐藥蛋白能與進入細胞質(zhì)中的藥物結(jié)合，讓藥物無法與細胞核上的靶點準(zhǔn)確結(jié)合，隨后利用胞吐作用將藥物排出胞外，肺耐藥蛋白高表達會造成卵巢癌癌細胞產(chǎn)生MDR。有研究指出[5]，相比原發(fā)性食管癌，已經(jīng)轉(zhuǎn)移的食管癌的肺耐藥蛋白表達更顯著，由此可見肺耐藥蛋白的高表達介導(dǎo)了食管癌的MDR，故而抑制肺耐藥蛋白的表達就能逆轉(zhuǎn)MDR。

1.3多藥耐藥相關(guān)蛋白介導(dǎo)的MDR機制

多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）能將負電荷藥物排出細胞外，該作用于P糖蛋白類似，都能降低細胞內(nèi)藥物的含量，MRP的過度表達就會形成MDR。在對移植胰腺癌的BXPC-3細胞小鼠的治療中，使用Cur和吉西他濱聯(lián)合用藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其腫瘤腫瘤顯著低于吉西他濱藥物，這可能與Cur下調(diào)了小鼠的MRP1、MRP5與mRNA 的表達，強化了吉西他濱殺腫瘤細胞的作用[6]?？梢奀ur能抑制MRP基因外排藥物的作用，逆轉(zhuǎn)MDR。

2.凋亡基因介導(dǎo)的MDR機制

2.1 Survivin介導(dǎo)的MDR機制

Survivin是現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)的最強的凋亡抑制基因，在大部分的惡性腫瘤中都有特異性的表達，也是因其凋亡抑制能力和MDR密切聯(lián)系，所以是目前醫(yī)學(xué)研究的熱點。Cur能抑制Survivin的表達，由此逆轉(zhuǎn)MDR。

2.2 P53介導(dǎo)的MDR機制

P53是人體中一類抑癌基因，在整個細胞的增殖、修復(fù)和凋亡中都有所參與，若P53發(fā)生突變，細胞的凋亡調(diào)控能力就會發(fā)生紊亂，甚至癌變。P21則是P53的下游，和P53具有相同的作用，可修復(fù)受損的基因，以此降低已經(jīng)受損DNA的復(fù)制率，避免癌變的發(fā)生。Cur能通過促進P21與P53的表達，降低 Bcl-2/Bax值，從而提升肺癌細胞對化療的敏感性。

2.3 Bcl-2介導(dǎo)的MDR機制

Bcl-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）是一種凋亡調(diào)控因子，正常細胞中的Bcl-2表達程度低，但在腫瘤細胞中的表達則很高，所以通過調(diào)節(jié)Bcl-2能影響腫瘤細胞的增殖與凋亡，甚至對腫瘤的MDR也具有相應(yīng)的影響。Cur能逆轉(zhuǎn)肝癌細胞對化療藥物的MDR，該機制主要是以抑制Bcl-2的表達和抑制其他基因的產(chǎn)物。Cur還能通過下調(diào)Bcl-2及Cyclin D1來增強白血病干細胞對柔紅霉素的敏感程度[7]。

2.4 NF-κB介導(dǎo)的MDR機制

NF-κB是一種轉(zhuǎn)錄因子，能調(diào)控細胞內(nèi)多種基因的表達，若喪失調(diào)控能力，就會造成機體因受到致癌因素的影響喪失細胞增殖的控制能力，最終癌變，同時影響腫瘤細胞對化療藥物的吸收，所以NF-κB的活性會對腫瘤的發(fā)展以及化療藥物的MDR造成影響。而Cur能提高乳腺細胞對5-FU的敏感性，降低藥物的毒性與耐藥性，分析可能是由于對NF-κB的活化進行調(diào)節(jié)后，抑制了上游的胸苷酸合成酶導(dǎo)致[8]。

3.酶系統(tǒng)介導(dǎo)的MDR機制

3.1半胱天冬酶介導(dǎo)的MDR機制

半胱天冬酶（Caspase-3）是細胞凋亡分子中的一種，常規(guī)情況下不具備活性，但將Caspase-3活化后則會造成細胞凋亡，Caspase-3酶活性還可能改變腫瘤細胞的MDR。將Cur用于結(jié)腸癌的耐藥細胞中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單獨使用Cur相比單獨使用5-FU組的Caspase-3酶活性更高，而聯(lián)合使用的患者體內(nèi)的Caspase-3酶活性則更高于單用藥物組之和更高，由此可見5-FU組可能會抑制Caspase-3的酶活性，而Cur則可能促進Caspase-3的酶活性釋放，造成更多的腸癌耐藥細胞凋亡[9]。

3.2環(huán)氧合酶2的介導(dǎo)機制

環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase，COX-2）難以在正常人體內(nèi)表達，只有在某些炎性疾病中才會出現(xiàn)COX-2表達增高，而在多種腫瘤疾病中也有COX-2的表達。例如：COX-2在食管癌患者中的含量明顯高于其他正常組織，同時COX-2的代謝產(chǎn)物也明顯高于食管癌患者早期的組織中，這說明COX-2的表達會導(dǎo)致腫瘤的惡化，還有可能參與MDR的發(fā)生。張峰、陳敬清、岑娟等[10]等采用Cy3熒光染色法發(fā)現(xiàn)了在使用Cur治療膠質(zhì)瘤細胞中的COX-2出現(xiàn)下調(diào)，由此降低了腫瘤細胞的增殖與惡化。

4.結(jié)語

隨著近年來環(huán)境污染的嚴重，社會壓力的增大，都會導(dǎo)致癌癥的高發(fā)，對于惡性腫瘤患者的治療而言，化療在整個抗腫瘤過程中極為重要。大部分化療藥物都具有不同程度的神經(jīng)毒性，容易導(dǎo)致胃腸道損傷和肝腎損傷。姜黃素在和以往的逆轉(zhuǎn)藥物中比較，不僅具有效果好、毒副作用小的優(yōu)勢，同時容易獲得，在逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR過程中具有顯著的抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移與增殖，甚至讓其凋亡。所以，臨床對于惡性腫瘤患者的治療，可以將姜黃素作為聯(lián)合化療中的使用藥物，不僅能改善化療藥物的MDR，同時在未來長時間內(nèi)的臨床治療中必定會獲得更好的效果。

參考文獻

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