夏原野，馬春宇

(錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，遼寧 錦州 121000)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病患者常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，根據(jù)不同的診斷方法其患病率約在50%～70%左右，盡管有許多不同的因素，包括氧化、長(zhǎng)期的炎癥、心理壓力和已經(jīng)確定的高血糖癥可導(dǎo)致DPN的發(fā)生，但其潛在機(jī)制仍未明確[1]。DPN是糖尿病最常見(jiàn)、最麻煩的并發(fā)癥，其發(fā)病率和死亡率最高，給糖尿病的護(hù)理帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。因此找到一種檢測(cè)簡(jiǎn)便同時(shí)與DPN發(fā)生程度相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)具有重要意義。膽紅素是血紅素的代謝產(chǎn)物，與黃疸的發(fā)生聯(lián)系緊密，而最近有文獻(xiàn)報(bào)道膽紅素與糖尿病及其并發(fā)癥密切相關(guān)[3]。Ndisang JF等人[4]發(fā)現(xiàn)血紅素誘導(dǎo)血紅素加氧酶-1(HO-1)的上調(diào)，改善HO-1活動(dòng)，并增加膽紅素和鐵蛋白的水平，改善糖尿病患者抗氧化能力以及減少氧化應(yīng)激。C肽(C-peptide)作為胰島β細(xì)胞分解代謝的產(chǎn)物可以促進(jìn)Na+-K+-ATP酶的活性，也能激活NO合酶(NOS)，改善營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的血管通透性，延緩DNP的發(fā)生[5]。兩項(xiàng)指標(biāo)均有延緩DPN的發(fā)生發(fā)展作用，本文擬通過(guò)此兩項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)與DPN的發(fā)生及病變嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性研究為臨床評(píng)估DPN的發(fā)生和發(fā)展提供新的依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

選取錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌病房2018年1月至2018年12月收治的284例2型糖尿病患者作為研究對(duì)象，其中男153例，女131例，年齡21～97歲，平均(56.35±12.96)歲。分為NDPN組(非DPN)114例和DPN組170例，均符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)。DPN診斷的基本條件：(1)明確的糖尿病病史；(2)在診斷糖尿病時(shí)或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；(3)臨床癥狀和體征與DPN的表現(xiàn)相符；(4)以下5項(xiàng)檢查中如果有兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上異常則診斷為DPN：溫度覺(jué)異常；尼龍絲檢查，足部感覺(jué)減退或消失；振動(dòng)覺(jué)異常；踝反射消失；神經(jīng)傳導(dǎo)速度有兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上減慢。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)糖尿病急性并發(fā)癥；(2)T1DM、繼發(fā)糖尿病、妊娠期或哺乳期患者；(3)急性心腦血管??；肝、腎等原發(fā)性肝??；存在有影響動(dòng)脈血管的結(jié)締組織疾??；(4)感染、創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)者；(5)血液性疾??；(6)過(guò)敏性疾?。?7)免疫性疾病接受激素治療者；(8)惡性腫瘤；(9)甲狀腺疾??；(10)其他病變?nèi)珙i腰椎病變(神經(jīng)根壓迫、椎管狹窄、頸腰椎退行性變)、腦梗塞、格林-巴利綜合征、嚴(yán)重動(dòng)靜脈血管病變(靜脈栓塞、淋巴管炎)等，尚需鑒別藥物尤其是化療藥物引起的神經(jīng)毒性作用以及腎功能不全引起的代謝毒物對(duì)神經(jīng)的損傷；(11)臨床記錄的資料不完整者；(12)膽紅素等主要研究指標(biāo)有缺失；既往有肝臟疾病或住院期間檢查發(fā)現(xiàn)肝功能異常[谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)>50 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)>40 U/L，總膽紅素(TBIL)>23 μmol/L，間接膽紅素(IBIL)>17 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)>8.6 μmol/L，上述指標(biāo)任何一項(xiàng)超過(guò)正常參考值(參考值參照本院檢驗(yàn)科標(biāo)準(zhǔn))上限]伴有糖尿病急性合并癥、感染等應(yīng)激情況；伴有惡性腫瘤；合并妊娠；嚴(yán)重腎功能不全(血肌酐>176 μmol/L)；長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素等。本研究已獲得錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象均知情同意。

1.2 研究方法

記錄患者性別、年齡、體重、身高、病程等一般資料，計(jì)算BMI指數(shù)；研究對(duì)象晚餐后禁食水10～14 h，次日清晨抽取靜脈血，測(cè)定血清總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)、糖化血紅蛋白百分比(HbAlCHB)、球蛋白(GLOB)、白蛋白(ALB)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、甘油三脂(TG)、血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、空腹C肽(CP)、空腹血糖(GLU)。除HbAlCHB外其他生化指標(biāo)均使用美國(guó)雅培公司I2000sr流水線。糖化血紅蛋白百分比(HbAlCHB)采用德國(guó)西門子公司ADVIA2400全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑檢測(cè)。同時(shí)采用北京藍(lán)訊時(shí)代有限公司震動(dòng)感覺(jué)閾值檢查儀A200測(cè)定DPN組的震動(dòng)感覺(jué)閾值(VPT)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料和生化指標(biāo)的比較

DPN組糖尿病病程、低密度脂蛋白(LDL)，高于NDPN組，總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)、空腹C肽(CP)、白蛋白(ALB)，低于NDPN組，見(jiàn)表1。

表1 患者各項(xiàng)指標(biāo)比較及t檢驗(yàn)結(jié)果

2.2 logistic回歸分析DPN的危險(xiǎn)因素

以有無(wú)DPN為因變量，以上述t檢驗(yàn)中有意義的糖尿病病程、血清總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)、血清空腹C肽水平(CP)、低密度脂蛋白(LDL)、白蛋白(ALB)為自變量，行Logistic回歸分析，分析結(jié)果為低血清總膽紅素及低空腹C肽水平是DPN發(fā)生的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

表2 DPN相關(guān)危險(xiǎn)因素logistic回歸

2.3 DPN組中血清總膽紅素(TBIL)、空腹C肽(CP)、震動(dòng)感覺(jué)閾值(VPT)的相關(guān)性分析結(jié)果

血清總膽紅素與空腹C肽呈正相關(guān)(r=0.427，P<0.01)，血清總膽紅素與震動(dòng)感覺(jué)閾值(VPT)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.350，P<0.01)，空腹C肽與震動(dòng)感覺(jué)閾值(VPT)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.273，P<0.01)。

3 討 論

大量國(guó)內(nèi)外研究表明，高糖狀態(tài)下導(dǎo)致的氧化應(yīng)激與DPN的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。盡管膽紅素長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是血紅素分解代謝的有毒廢物，但其作為生理?xiàng)l件下潛在的內(nèi)源性抗氧化劑的作用日益被人們所認(rèn)識(shí)，膽紅素除了能清除體內(nèi)產(chǎn)生的過(guò)量活性氧外，還具有抗炎作用，其被認(rèn)為是一種有效的抗氧化劑和細(xì)胞保護(hù)劑，可以保護(hù)細(xì)胞免受超過(guò)10 000倍的過(guò)氧化，較低的血清膽紅素濃度可能與氧化應(yīng)激的增加有關(guān)[6]。胰島細(xì)胞易受氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的損傷，因?yàn)樗鼈兙哂凶畹退降膬?nèi)在抗氧化劑防御能力，高血糖引起的慢性氧化應(yīng)激由于失去了胰十二指腸同源框β細(xì)胞中的因子1和因子mafA，從而降低了胰島素基因的表達(dá)，加速了β細(xì)胞的凋亡[7]。同時(shí)臨床上C肽被作為β細(xì)胞分泌功能的指標(biāo)，往往它的保護(hù)因素被人們所忽視。C肽通過(guò)改善NO合酶(NOS)的活性，增加神經(jīng)血管內(nèi)血流量，還能增強(qiáng)Na+-K+-ATP酶的活性、同時(shí)還有刺激神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的作用，從而延緩DPN的發(fā)生[8-9]。

利用上述研究結(jié)論收集相關(guān)臨床數(shù)據(jù)得出，DPN組與NDPN組的獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)中，NDPN組的總膽紅素、直接膽紅素以及間接膽紅素均普遍較高，空腹C肽水平也較DPN組高，這與王國(guó)鳳等人[10]研究結(jié)果一致。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)DPN組的低密度脂蛋白以及病程均高于NDPN組，而白蛋白低于NDPN組。除病程的差異被臨床普遍接受外LDL及ALB變化的機(jī)制尚不明確，有研究認(rèn)為是LDL刺激了炎癥細(xì)胞分泌炎癥因子改變了神經(jīng)細(xì)胞的微環(huán)境從而誘導(dǎo)DPN的發(fā)生[11]，還有研究表明可能是由于LDL在氧化應(yīng)激的作用下形成糖脂混合物附著在毛細(xì)血管內(nèi)皮影響神經(jīng)細(xì)胞的供血[12]，故DNP組的LDL普遍較高。而ALB的變化可能是由于2型糖尿病患者消耗了過(guò)多白蛋白使其參與了還原糖和蛋白質(zhì)之間的非酶反應(yīng)，導(dǎo)致異構(gòu)的高級(jí)糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的形成[13]，而AGEs也是導(dǎo)致氧化應(yīng)激的關(guān)鍵因素之一，故DPN患者中的ALB普遍較低，但此兩項(xiàng)指標(biāo)還需進(jìn)一步討論。本研究還選取t檢驗(yàn)中有意義的各項(xiàng)指標(biāo)做logistic回歸分析DPN的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示與李發(fā)貴等[14]萬(wàn)慧等[15]研究一致，即低水平的血清總膽紅素以及低空腹C肽是DPN的危險(xiǎn)因素。根據(jù)logistic回歸分析的結(jié)果本研究將兩項(xiàng)危險(xiǎn)因素以及臨床上普遍反映DPN嚴(yán)重程度的震動(dòng)感覺(jué)閾值(VPT)三者之間行Pearson相關(guān)分析，得到與Chung JO等[16]研究一致的結(jié)果，即C肽與血清總膽紅素程正相關(guān)的結(jié)果。這可能與人體內(nèi)高水平總膽紅素從而降低了氧化應(yīng)激，使得β細(xì)胞被保護(hù)從而釋放了更多的C肽有關(guān)。同時(shí)本研究還做了VPT與血清總膽紅素以及空腹C肽的相關(guān)性研究，結(jié)果VPT均與其呈負(fù)相關(guān)，即隨著DPN的嚴(yán)重程度的增加，這兩項(xiàng)指標(biāo)有著明顯的下降趨勢(shì)，這與Xiaoming Z[17]等人研究結(jié)果一致。結(jié)合以上分析結(jié)果血清總膽紅素以及空腹C肽兩項(xiàng)指標(biāo)的聯(lián)合，可以給臨床上用于預(yù)測(cè)糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生和發(fā)展提供了新思路即說(shuō)明這兩項(xiàng)指標(biāo)很有可能是阻止DPN發(fā)生發(fā)展的保護(hù)因素。本研究存在一些局限性。首先作為研究在一個(gè)地區(qū)進(jìn)行，受試者被限制，對(duì)一個(gè)人種來(lái)說(shuō)，結(jié)果可能不能代表世界各地的糖尿病患者。第二，因?yàn)檫@是一個(gè)橫斷面研究以及選取樣本的局限性，直接膽紅素、間接膽紅素還有待于研究。盡管有這些限制，但目前的研究結(jié)果基本上提供了2型糖尿病總膽紅素和空腹C肽具有相關(guān)性并且DPN的患者中此兩項(xiàng)指標(biāo)普遍較低，同時(shí)隨著DPN的嚴(yán)重程度此兩項(xiàng)指標(biāo)呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。

綜上，血清膽紅素及空腹C肽與2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，低水平總膽紅素及低水平空腹C肽是2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的危險(xiǎn)因素，空腹C肽、血清總膽紅素與DPN的發(fā)展呈負(fù)相關(guān)趨勢(shì)，兩項(xiàng)指標(biāo)為臨床預(yù)測(cè)2型糖尿病發(fā)生DPN的應(yīng)用提供了幫助。