柴寶麗，王雙俠

(綏化學(xué)院 食品與制藥工程學(xué)院，黑龍江 綏化 152061)

布洛芬為常用解熱鎮(zhèn)痛藥，不溶于水，易溶于乙醇、丙酮等有機(jī)溶劑，因其溶解度差，溶出速度慢，吸收和利用一直存在問(wèn)題，從而影響療效.片劑因服用、攜帶、運(yùn)輸、貯存方便，一直是最為常用的劑型.本實(shí)驗(yàn)通過(guò)反溶劑結(jié)晶法制得布洛芬微粉，將微粉經(jīng)粉末直接壓片法制備成分散片，通過(guò)對(duì)分散片溶出行為的研究，確定最佳處方及工藝，考察產(chǎn)品質(zhì)量.

1 儀器與試劑

RL-8A智能溶出儀(天津瑞博精密儀器廠)，scientz-200A超聲波細(xì)胞破碎機(jī)(寧波萬(wàn)成生物科技股份有限公司)，UV-2501PC紫外分光光度計(jì)(日本島津公司)，YJ-108S分析天平(上海易佳儀器有限公司)，DP-30A壓片機(jī)(北京國(guó)藥龍立科技公司)，KD120恒速電動(dòng)攪拌器(上?？频蟽x器設(shè)備廠)，YB-Z1001真空恒溫干燥箱(天津萬(wàn)通標(biāo)準(zhǔn)儀器廠)

布洛芬(批號(hào)：180203，石家莊第一制藥廠)，無(wú)水乙醇(分析純，哈爾濱光華化學(xué)試劑有限公司)，PVPP[1](批號(hào)：170102，山東萬(wàn)龍制藥有限公司)，羧甲淀粉鈉(批號(hào)：161112，鄭州明銳化工產(chǎn)品有限公司)，微粉硅膠[2](批號(hào)：180706，山東萬(wàn)龍制藥有限公司)，PVPK30(批號(hào)：180606，上海明科化工產(chǎn)品有限公司)，乳糖flowlac100(批號(hào)：180709，廣州新銳化工產(chǎn)品有限公司)，微晶纖維素(批號(hào)：180709，山東恒諾纖維素有限公司)，Poloxamer188(批號(hào)：180203，BASF公司)

2 實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果

2.1 布洛芬微粉的制備

將布洛芬配制成50 mg/mL的乙醇溶液，選擇溶有25 g/L Poloxamer188的水溶液作為反溶劑，溶劑與反溶體體積比為1∶6，將水溶液加熱至55 ℃[3-4]，以1.0 mL/min的噴入速度噴入布洛芬溶液，整個(gè)加入過(guò)程采用超聲振蕩器進(jìn)行振蕩，混合后，將反應(yīng)系統(tǒng)置于4～10 ℃環(huán)境中放置24 h，用0.22 μm的微孔濾膜過(guò)濾，于恒溫恒壓干燥箱內(nèi)，溫度為45 ℃，壓力保持在2.67 kPa(20 mmHg)以下，干燥24 h，即得布洛芬微粉.

2.2 布洛芬定量方法的研究

通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)優(yōu)選方法，在確保無(wú)干擾的情況下，選擇占機(jī)時(shí)間短[5-8]，效率高的紫外分光光度法，并通過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)確定布洛芬定量方法.

2.2.1 布洛芬紫外吸收波長(zhǎng)的確定

配制布洛芬的無(wú)水乙醇溶液，質(zhì)量濃度為0.1 mg/mL，取制備布洛芬微粉及制劑所用空白輔料適量，用適當(dāng)溶劑溶解，過(guò)濾，配制一定質(zhì)量濃度的溶液.以相應(yīng)的溶劑為空白，在紫外區(qū)200～400 nm的波長(zhǎng)范圍內(nèi)進(jìn)行全波長(zhǎng)掃描，繪制全波長(zhǎng)掃描圖.見(jiàn)圖1、2.

圖1 布洛芬全波長(zhǎng)掃描圖

圖2 空白輔料全波長(zhǎng)掃描圖

由圖可見(jiàn)：布洛芬在263 nm處有最大吸收，空白輔料在263 nm處無(wú)吸收，對(duì)布洛芬測(cè)定無(wú)干擾.

2.2.2 布洛芬標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

精密稱取布洛芬約100 mg，加無(wú)水乙醇溶解并定容稀釋成質(zhì)量濃度為1 mg/mL的對(duì)照品儲(chǔ)備液.取布洛芬儲(chǔ)備液，加無(wú)水乙醇使含醇量為4 mL，分別置50 mL容量瓶?jī)?nèi)，加pH為5.5的磷酸鹽緩沖液配制成質(zhì)量濃度(C)為0.02、0.04、0.08、0.12、0.16、0.20 mg/mL的布洛芬標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量濃度系列.在263 nm波長(zhǎng)處測(cè)定各點(diǎn)的吸光度(A)值，用吸光度值(A)對(duì)質(zhì)量濃度(C)做線性回歸，得布洛芬在pH為5.5的磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)中的標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程為：y=0.610 8x-0.000 07，R2=1.結(jié)果表明：布洛芬在pH為5.5的磷酸鹽緩沖液中，質(zhì)量濃度在0.02～0.20 mg/mL范圍區(qū)間線性關(guān)系良好.

2.2.3 準(zhǔn)確度試驗(yàn)

取布洛芬儲(chǔ)備液與制備微粉用輔料，分別加入pH為5.5的磷酸鹽緩沖液，稀釋成布洛芬質(zhì)量濃度分別為0.08、0.10、0.12 mg/mL三個(gè)梯度，各做3個(gè)平行樣，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液于263 nm處測(cè)定吸光度值，代入繪制的標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算出質(zhì)量濃度，與理論質(zhì)量濃度比較，計(jì)算得回收率為99.8%，RSD為0.1%，表明方法準(zhǔn)確度好.

2.2.4 精密度試驗(yàn)

取布洛芬儲(chǔ)備液，分別以上述四種不同pH值的溶劑配制成質(zhì)量濃度為0.1 mg/mL，在263 nm處測(cè)定吸光度值，連續(xù)檢測(cè)五次，記錄吸光度(A)值，計(jì)算RSD為0.07%.

2.2.5 穩(wěn)定性試驗(yàn)

取準(zhǔn)確度試驗(yàn)項(xiàng)下質(zhì)量濃度為0.1 mg/mL的溶液，在263 nm處測(cè)定吸光度值，5 h內(nèi)連續(xù)檢測(cè)五次，每次間隔時(shí)間為1 h，記錄吸光度(A)值，計(jì)算RSD為0.09%.

2.3 布洛芬體外溶出度試驗(yàn)方法的確立

2.3.1 溶出裝置的選擇

本品為分散片，故選擇槳法進(jìn)行試驗(yàn).

2.3.2 介質(zhì)用量的確定

因900 mL與人體消化道體積接近，故選擇900 mL為本實(shí)驗(yàn)溶出介質(zhì)體積.

2.3.3 轉(zhuǎn)速的確定

槳法轉(zhuǎn)速一般為50 r/min或75 r/min，因50 r/min包括胃腸蠕動(dòng)較慢的老年人，條件更加苛刻，適應(yīng)人群更廣，故選擇轉(zhuǎn)速為50 r/min.

2.3.4 介質(zhì)的確定

取布洛芬原料及微粉用輔料，分別以上述四種以pH為7.2的磷酸鹽緩沖液、水、0.1 mol/L鹽酸、pH為5.5的磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，測(cè)定溶出度，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線.見(jiàn)圖3.

圖3 溶劑的選擇

由圖3可見(jiàn)，布洛芬在水、0.1mol/L鹽酸中溶出行為不理想，在1 h內(nèi)溶出未進(jìn)入平臺(tái)期，且溶出量很低，在pH為5.5的磷酸鹽緩沖液和pH為7.2的磷酸鹽緩沖液溶出量能夠達(dá)到70%以上，兩者溶出行為相似，且有平臺(tái)現(xiàn)象，但因原料溶解度問(wèn)題，不能完全溶出，因pH為5.5的磷酸鹽緩沖液接近布洛芬的pKa 4.5，故選擇pH為5.5的磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì).

2.3.5 溶出曲線測(cè)定方法的確立

選擇槳法為溶出度測(cè)定裝置，以pH為5.5的磷酸鹽緩沖液900 mL為溶出介質(zhì)，實(shí)驗(yàn)溫度為(37±0.5)℃(《中國(guó)藥典》規(guī)定)，轉(zhuǎn)槳轉(zhuǎn)速為50 r/min，分別于5、10、15、20、30、45、60 min，取溶出液10 mL(溶出系統(tǒng)經(jīng)補(bǔ)液處理)，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液適量，用溶出介質(zhì)定量稀釋成每毫升中約含布洛芬0.1 mg的溶液，作為供試品溶液.與以無(wú)水乙醇為溶劑配置的每毫升中約含0.1 mg的溶液的布洛芬對(duì)照溶液分別于263 nm處測(cè)定吸光度，比較吸光度，計(jì)算布洛芬溶出量.

語(yǔ)言意境分析時(shí)，漢語(yǔ)言文學(xué)中，語(yǔ)言意境在寫作中應(yīng)用比較常見(jiàn)。作為高中生，有效駕馭與靈活應(yīng)用語(yǔ)言的技能非常重要。文學(xué)創(chuàng)作中，如果個(gè)體能夠熟練應(yīng)用語(yǔ)言，深諳如何解析并應(yīng)用語(yǔ)言意境，并在寫作中完美展現(xiàn)此項(xiàng)技能，那么就能創(chuàng)作出更加優(yōu)秀而卓越的作品。寫作中，學(xué)生要重視文章語(yǔ)言的應(yīng)用，這是學(xué)生寫作能力提高的重要途徑。例如熟悉的古代文學(xué)家創(chuàng)作詩(shī)詞時(shí)，嚴(yán)密推敲所用字詞，因?qū)φZ(yǔ)言應(yīng)用研究態(tài)度一絲不茍，對(duì)意境態(tài)度如何做出解析，以此確保自身寫作水平與文筆得到提高，為自身發(fā)展奠定良好的基礎(chǔ)。

2.4 休止角

將一直徑為10 cm的三角漏斗置于于鐵架臺(tái)上，正下方放置一直徑為10 cm的培養(yǎng)皿，取一定量的待測(cè)粉末使其通過(guò)漏斗并均勻流出，直到獲得最高的圓錐體為止，測(cè)量圓錐體斜面高度，計(jì)算與平面的夾角，即得，重復(fù)5次，求平均值.

2.5 分散均勻性

取供試品6片，置250 mL燒杯中，加15～25 ℃的水100 mL，振搖3 min，應(yīng)全部崩解并通過(guò)二號(hào)篩.

2.6 布洛芬分散片的研制

2.6.1 基礎(chǔ)工藝[9-14]

稱取處方量的布洛芬微粉及輔料過(guò)60目篩，混勻，于旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上以Φ10沖壓片，每片片重為0.3 g，含布洛芬0.1 g.

2.6.2 處方初步篩選

取布洛芬微粉及其它輔料，依2.6.1法按照不同比例制備成分散片100片，以溶出度作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，進(jìn)行初步的處方篩選，見(jiàn)表1.

2.6.3 處方優(yōu)化

決定粉末直接壓片工藝成敗與否的關(guān)鍵就是粉體的流動(dòng)性和可壓性，評(píng)價(jià)片劑體內(nèi)生物利用度的重要參考指標(biāo)為溶出度，而分散均勻性可反應(yīng)分散片的快速分散特性.根據(jù)上述處方初步篩選結(jié)果，保持片重0.3 g不變，以乳糖與MCC總量調(diào)整，以乳糖與MCC配比(A)、預(yù)膠化淀粉(B)、PVPP(C)、微粉硅膠(D)的用量為考察因素，各取三個(gè)水平，以休止角、溶出度、分散均勻性為考察指標(biāo)，規(guī)定測(cè)定結(jié)果的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)綜合評(píng)分考察處方中乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、PVPP、微粉硅膠的用量，從而確定最優(yōu)處方.因素水平見(jiàn)表2.

根據(jù)對(duì)分散片成型性、質(zhì)量可控性的影響權(quán)重，制訂評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，休止角5分，溶出度占4分，分散均勻性1分，見(jiàn)表3.

表1 布洛芬分散片處方初步篩選

表2 因素水平表

表3 正交試驗(yàn)結(jié)果表

正交試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3，由結(jié)果可見(jiàn)，乳糖微晶纖維素的配比對(duì)處方影響顯著，其他因素影響不顯著.對(duì)綜合評(píng)分的影響因素順序?yàn)椋篈>C>D>B，各因素的最佳配比為A2B3C3D1，即乳糖∶微晶纖維素=6∶4、預(yù)膠化淀粉12%、PVPP 10%、二氧化硅0.8%.

2.6.4 最佳工藝驗(yàn)證試驗(yàn)

取處方量原輔料，按照正交試驗(yàn)優(yōu)化工藝制備布洛芬分散片，物料混合后流動(dòng)性較好，休止角29.3°，溶出度93.2%.

3 結(jié) 語(yǔ)

布洛芬作為暢銷藥物，因其水中溶解度差，溶出速度慢，吸收和利用一直存在問(wèn)題.本文采用經(jīng)反溶劑結(jié)晶法制備的布洛芬微粉為主藥，以乳糖∶微晶纖維素=6∶4及12%預(yù)膠化淀粉為填充劑，以10%交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)崩解劑，以0.8%二氧化硅改善流動(dòng)性，上述原輔料混合后直接壓制成片，能夠有效改善布洛芬的溶解性能，并且，直接壓片法操作簡(jiǎn)單，生產(chǎn)效率高[15]，節(jié)約能源，具有一定的推廣和應(yīng)用價(jià)值.