朱磊 程楓 朱稀 周斌 彭旭陽 徐永宏 吳勇 忻瑩

慢性腎衰竭繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥（secondary hyperparathyroidism，SHPT）的病理生理改變主要是由高磷酸鹽血癥與維生素D缺乏和抵抗引起[1]。盡管大部分患者的SHPT可由內科藥物治療控制，但仍有部分患者進展為藥物難治性SHPT。當藥物治療失敗時，需要外科手術來干預。甲狀旁腺切除術對于藥物難治性SHPT的治療作用已在國內外指南及共識中明確[2]。甲狀旁腺切除術有3種術式：甲狀旁腺全切除術、甲狀旁腺全切除+自體移植術以及甲狀旁腺次全切除術[2]。雖然短期療效都較確切，但長期來看這3種術式均存在術后SHPT復發(fā)的風險。本研究通過回顧13例藥物難治性SHPT術后再次手術患者的臨床資料，與同行分享其定位診斷經(jīng)驗并探討再次手術治療的療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2010年8月至2018年8月麗水市中心醫(yī)院與麗水市人民醫(yī)院收治的藥物難治性SHPT術后再次手術的患者13例（麗水市中心醫(yī)院10例，麗水市人民醫(yī)院3例），其中男5例，女8例；年齡27～56（47.31±8.25）歲。首次手術為甲狀旁腺次全切除術6例，甲狀旁腺全切除術1例，甲狀旁腺全切除+前臂移植術5例，甲狀旁腺全切除+胸鎖乳突肌移植術1例。首次術后，患者表現(xiàn)為持續(xù)性SHPT 5例，復發(fā)性SHPT 8例。持續(xù)性SHPT指SHPT患者血全段甲狀旁腺素（intact parathyroid hormone，iPTH） 在術后復查即＞300pg/ml；復發(fā)性SHPT指SHPT患者首次手術成功后6個月內iPHT＜300pg/ml，而6個月之后iPTH重新逐漸升高，并＞300pg/ml，而且伴隨相應的臨床癥狀[3]。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 再次手術指征[2]SHPT患者首次術后再次手術需符合以下指征：（1）血iPTH＞800pg/ml（若移植物位于前臂，則移植側血iPTH大于未移植側2倍以上）；（2）藥物治療無效的高鈣或高磷血癥；（3）B超提示有增生旁腺，直徑＞0.5cm，且血流豐富，或有其他影像學證據(jù)；（4）內科藥物治療抵抗；（5）存在至少以上2種情況并合并至少以下1種情況：有骨骼疼痛、影像學上存在骨骼畸形、難以糾正的貧血、皮膚瘙癢等癥狀。

1.2.2 術前準備 患者術前低磷飲食、活性維生素D沖擊治療、控制血壓、重組人紅細胞生成素等常規(guī)治療。患者各類透析治療的時機：腹膜透析為手術當天術前，透析1次；血液透析為術前1d，無肝素透析1次。術前常規(guī)iPTH、血生化檢查，常規(guī)完善心、肺功能的評估：包括胸部X線（或胸部CT）、心臟超聲、心電圖、肺部功能等檢查。術前常規(guī)行甲狀旁腺超聲檢查、99m锝-甲氧基異丁基異腈顯像（99mTc-MIBI）、頸部CT增強掃描（必要時增加胸部CT增強掃描）等影像學檢查。

1.2.3 手術方法 持續(xù)/復發(fā)的異位甲狀旁腺位于頸部或上縱隔的患者行全身麻醉，經(jīng)原頸部切口進入，術中神經(jīng)監(jiān)測以探查并保護喉返神經(jīng)及喉上神經(jīng)，全面探查甲狀旁腺，完整切除殘余甲狀旁腺及可疑甲狀旁腺組織。若甲狀旁腺位于甲狀腺腺體內則行單側甲狀腺切除并解剖明確有甲狀旁腺。若復發(fā)移植物位于胸鎖乳突肌處則切除移植物以及粘連的部分胸鎖乳突肌。若甲狀旁腺異位于上縱隔，則行上縱隔探查，并且根據(jù)手術前的定位切除增生旁腺。在頸部行探查手術的患者均需行雙側中央?yún)^(qū)探查以及胸腺舌葉切除。復發(fā)的甲狀旁腺位于前臂的患者行臂叢麻醉，根據(jù)術前定位，切除前臂增生的甲狀旁腺以及周圍粘連的部分肌肉組織。所有切除組織作術中冷凍病理學檢查。

1.2.4 手術后處理 手術后需嚴密觀察患者生命體征，關注是否存在術后出血、呼吸困難、手足麻木、抽搐、聲音嘶啞、飲水嗆咳等并發(fā)癥?；颊咝g后常規(guī)靜脈補鈣并使用高鈣透析液，監(jiān)測血鈣，根據(jù)血鈣的情況酌情給予葡萄糖酸鈣針（10ml：1g）10～20ml，2～3 次/d?；颊咝g后第2天開始口服補鈣，包括普通鈣劑（碳酸鈣）1～2g，2～3次/d；活性維生素D3（骨化三醇）0.5～1μg，2次/d。第4天起逐日漸減靜脈使用鈣劑劑量直至停用。

1.3 觀察指標 觀察并記錄患者的一般狀況；術前、術后1d、1周、1個月、3個月、6個月這6個時間點的主要生化指標變化，包括血iPTH、血鈣、血磷、堿性磷酸酶、血鈣磷乘積等；術后并發(fā)癥發(fā)生情況及臨床癥狀的改善情況。評價手術成功的標準為：術后即刻復查血iPTH＞136pg/ml（參考值上限的2倍）視為手術成功，術后即刻復查血iPTH＞300pg/ml視為手術失敗。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，不同時間點生化指標水平比較采用Kruskal-Wallis H檢驗，兩兩比較采用Wilcoxon秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 手術定位診斷情況分析 患者術前常規(guī)行影像學檢查，甲狀旁腺超聲檢查對再次手術患者的甲狀旁腺檢出率為69.2%（9/13），典型超聲影像表現(xiàn)見圖1；99mTc-MIBI雙時顯像對再次手術患者的甲狀旁腺檢出率為84.6%（11/13），典型99mTc-MIBI表現(xiàn)見圖 2；CT 增強掃描對在手術患者的甲狀旁腺檢出率為61.5%（8/13），典型CT影像表現(xiàn)見圖3。結合這3種檢查手段可完全檢出，見表1。

2.2 手術情況分析 13例患者再次手術均成功，手術切除的甲狀旁腺以及復發(fā)的移植物與術前各項影像學檢查定位情況相符。13例患者間隔10～72（40.85±18.62）個月再次手術，切除所有甲狀旁腺后共檢出23顆，其中頸部原位的9顆，頸部異位的4顆，前臂的10顆；頸部異位的旁腺分別位于甲狀腺腺體內（1顆）、前上縱隔內（1顆）以及胸腺內（2顆）。甲狀旁腺次全切除原位遺留復發(fā)的6例，其中2例另有異位旁腺增生；甲狀腺全切除術后胸腺內腺體復發(fā)的1例；全切除+前臂移植術后上縱隔復發(fā)的1例；這些病例的病理學檢查提示為彌漫性增生。另有全切除+前臂移植的移植物復發(fā)位于前臂的4例；全切除+胸鎖乳突肌移植的移植物復發(fā)于胸鎖乳突肌的1例，這些病例的病理學檢查提示為結節(jié)性增生。本組患者無術后出血、低鈣抽搐等術后并發(fā)癥，暫時性聲音嘶啞3例，甲狀腺功能減退1例；隨訪6個月期間無復發(fā)。手術治療對包括瘙癢、骨骼疼痛等臨床癥狀改善效果顯著，見表2。

圖1 典型超聲影像表現(xiàn)（箭頭示異位甲狀旁腺位于甲狀腺內）

圖3 典型增強CT影像表現(xiàn)（箭頭示異位甲狀旁腺位于上縱隔內）

表1 13例藥物難治性繼發(fā)性SHPT再次手術患者定位診斷情況

表2 13例藥物難治性繼發(fā)性SHPT再手術患者手術情況

2.3 患者手術前后血iPTH、血鈣、血磷、堿性磷酸酶、血鈣磷乘積比較 相較于術前，術后患者血iPTH明顯降低（均P＜0.05），血iPTH在術后6個月時仍穩(wěn)定在100 pg·ml-1左右，無復發(fā)?；颊咝g后血鈣、血磷、血鈣磷乘積總體呈先下降再小幅微升的趨勢，對比術前結果存在統(tǒng)計學差異（均P＜0.05）?；颊邏A性磷酸酶術后對比術前的指標呈下降趨勢（P＜0.05），見表3。

3 討論

終末期慢性腎臟病患者由于腎臟鈣三醇的產生逐漸減少，并發(fā)生相關的鈣磷代謝改變，導致了甲狀旁腺增生、甲狀旁腺旁腺素異常分泌[4]，這其中也包括了異位的甲狀旁腺。即使在甲狀旁腺切除術后，這種鈣磷代謝的改變仍然存在，并可能影響第一次手術沒有發(fā)現(xiàn)的異位旁腺、次全切除術后有意遺留的殘余甲狀旁腺、手術切除旁腺時意外破損導致“贅生”播種的腺體碎片[5]、自體移植的旁腺等仍然存在于人體內的旁腺組織。這些旁腺組織都可能導致持續(xù)性或復發(fā)性SHPT。在持續(xù)性SHPT的疾病進程中，殘余組織廣泛分泌；而在復發(fā)性SHPT的疾病進程中，殘余組織進行性增生或腺瘤變性。殘留的腺體組織越多，這個進程就越短[5]。

導致甲狀旁腺切除術失敗的原因通常與術前對腺體的定位診斷有關。人體一般在頸部存在4個甲狀旁腺，但常存在著變異的情況。這是因為在胚胎發(fā)育過程中甲狀旁腺由第三、第四咽囊向外遷移分離，但是在多種因素的干擾下可能導致遷移異位，從舌下到下頸部甚至縱隔都可能是異位發(fā)生的位置[6-7]，這種情況尤其以下位旁腺多見。如果術前定位不準確往往容易導致手術旁腺的殘留。

目前，甲狀旁腺的定位診斷影像學檢查包括彩色多普勒超聲、99mTc-MIBI、頸胸部CT增強掃描或MR掃描等，其靈敏度和準確度各有優(yōu)缺點。超聲檢查是主要的定位手段，因為它相對無創(chuàng)且價廉，可重復性好。但是超聲在被骨骼遮擋的區(qū)域就難以進行定位診斷，比如胸腺內、上縱隔等區(qū)域。對部分增生不明顯的移植物定位診斷情況也較困難，而且超聲檢查還受儀器及超聲醫(yī)師經(jīng)驗等因素的影響。文獻報道在首次甲狀旁腺手術中超聲定位準確率達81.82%～98.59%[8-9]，但在再次手術中的定位準確率僅有52%[10]，這可能是由于再次手術的甲狀旁腺相對初次手術大多為異位，超聲檢查準確性受影響。本研究結果顯示超聲定位準確率為69.2%，較文獻報道稍高。99mTc-MIBI在首次手術中的定位準確率僅為50.7%～62.34%[8-9]，這可能是因為首次手術大部分甲狀旁腺均在甲狀腺周圍，受甲狀腺顯像的影響導致定位準確率不高。有學者報道在再次手術中99mTc-MIBI的準確率為85%[10]，與本研究的84.6%相近。少有文獻評價再次手術中CT增強掃描的定位診斷作用，這可能是因為繼發(fā)性甲狀旁腺手術存在多個部位的移植情況，CT增強掃描大部分用于頸部原位或縱隔異位的甲狀旁腺的排除。本研究結果顯示CT增強掃描的檢出率為61.5%，但是前臂移植的患者未進行前臂的CT檢查，因此這個檢出率是低于實際情況的。Li等[8]報道術前B超、99mTc-MIBI、CT等檢查手段結合的情況下對定位的準確率可達100%。因此，筆者提倡多種影像學檢查聯(lián)合應用提高以術前的準確定位診斷，特別是對異位旁腺存在的定位更是一個關鍵的步驟，可以盡可能減少術后再次復發(fā)[11]，提高手術的成功率。

表3 患者手術前后血iPTH、血鈣、血磷、堿性磷酸酶、血鈣磷乘積比較

另外，對比3種繼發(fā)性SHPT的手術方式的選擇目前仍有爭議。Hou等[12]的Meta分析顯示，甲狀旁腺次全切除術后持續(xù)或復發(fā)SHPT的可能性最高，甲狀旁腺全切除術可能性最低，而甲狀旁腺全切除+自體移植術的復發(fā)可能與前臂移植物過多有關。本組患者復發(fā)的原因多是甲狀旁腺次全切除術后殘余腺體的復發(fā)。因此選擇更為合適的手術及移植方案也是減少復發(fā)的一個關鍵環(huán)節(jié)。

嚴重且未經(jīng)治療的SHPT可能會導致各種并發(fā)癥，如鈣化反應、骨髓纖維化、心血管疾病等[13-14]。對藥物難治性SHPT而言唯一有效的治療方法是外科手術。侯愛珍等[15]研究表明SHPT的手術治療可迅速降低血iPTH水平，并緩解瘙癢、骨痛等癥狀，也對貧血和營養(yǎng)狀況的改善有幫助。因此對于SHPT術后出現(xiàn)持續(xù)性或復發(fā)性SHPT也需要通過手術來治療，再次手術作為一種治療手段也是有效且安全的。再次手術中甲狀腺、胸腺是特別需要關注的部位，頸部中央?yún)^(qū)、縱隔內也是不應忽略的部位[6]。頸部的再次手術由于致密的瘢痕組織以及解剖畸變和組織平面的丟失更容易造成手術并發(fā)癥的發(fā)生，瘢痕粘連的情況大大提高了喉返神經(jīng)損傷發(fā)生的概率[16]，因此對神經(jīng)的保護在頸部再次手術中應加強重視[2]。同時對于SHPT前臂移植物復發(fā)的情況，手術方式更為簡單安全，可在局麻或頸叢麻醉下進行手術，也可避免了再次手術中探查頸部產生的并發(fā)癥，大大提高了安全性。

綜上所述，再次手術對于藥物難治性SHPT是一種有效且安全的治療方法，近期療效確切。對于再次手術患者術前可采用多種影像學檢查定位異位或增生的旁腺，切除所有可能的甲狀旁腺組織，以避免反復發(fā)作。