劉靖薇　江文文　楊京華　林曉紅

【摘要】目的 分析并發(fā)杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的復(fù)合型甘油激酶缺乏癥（CGKD）的診治要點。方法 報道1例并發(fā)DMD的CGKD病例，并以“復(fù)合型甘油激酶缺乏癥”和“杜氏肌營養(yǎng)不良”為關(guān)鍵詞（包括中英文）在PubMed和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）進(jìn)行檢索，收集并分析相關(guān)患者的資料。結(jié)果 該例患兒以雙下肢乏力為主要表現(xiàn)，伴皮膚色素沉著，尿液有機(jī)酸綜合分析示甘油顯著升高，促腎上腺皮質(zhì)激素升高而血皮質(zhì)醇降低，經(jīng)基因檢測明確DMD及CGKD的診斷，予氫化可的松口服激素替代治療與其他對癥治療，患兒病情好轉(zhuǎn)且穩(wěn)定。檢索文獻(xiàn)共收集到20篇相關(guān)的病例報道，小年齡CGKD伴DMD患兒的肌營養(yǎng)不良相關(guān)癥狀不明顯，多表現(xiàn)為無原因肌酶升高，隨著年齡增長患兒逐漸出現(xiàn)肌肉乏力癥狀，預(yù)后差。CGKD 目前尚無有效根治方法，以氫化可的松替代治療、低脂飲食以及康復(fù)治療等對癥治療為主。結(jié)論 伴發(fā)DMD的CGKD患兒預(yù)后差，因此產(chǎn)前診斷更為重要，臨床醫(yī)師需提高認(rèn)識，及時行基因檢測以提高臨床確診率。

【關(guān)鍵詞】甘油激酶缺乏癥;先天性腎上腺發(fā)育不良;杜氏肌營養(yǎng)不良癥;兒童

【Abstract】Objective To analyze the diagnosis and treatment of complex glycerol kinase deficiency （CGKD） complicated with Duchenne muscular dystrophy （DMD）. Methods One case of CGKD complicated with DMD was reported. Literature review was conducted from PubMed and CNKI by using the keywords of ‘complex glycerol kinase deficiency and ‘Duchenne muscular dystrophy both in Chinese and English. The data of the searched patients were collected and analyzed. Results The main manifestation of the patient was hypodynamia of bilateral lower limbs， accompanied by skin pigmentation. Comprehensive analysis of urine organic acid showed that the glycerol level was significantly increased， adrenocorticotropic hormone level was increased whereas blood cortisol level was decreased. The diagnosis of CGKD complicated with DMD was confirmed by gene assay. The patients condition was improved and stable after oral hydrocortisone hormone replacement therapy and other symptomatic treatments. A total of 20 case reports were retrieved. The muscular dystrophy-related symptoms were not obvious in CGKD complicated with DMD children of young age. A majority of them presented with increased kinase level with unknown causes， and gradually presented with muscular weakness symptoms over age. The clinical efficacy in the treatment of CGKD complicated with DMD is worse. At present， there is no effective radical treatment for CGKD. Hydrocortisone replacement therapy， low-fat diet and rehabilitation therapy are adopted as the main symptomatic treatments. Conclusions The clinical prognosis of CGKD children complicated with DMD is poor. Therefore， prenatal diagnosis is of more significance. Clinicians should improve their understanding of CGKD complicated with DMD and deliver gene detection timely to enhance the clinical diagnosis rate.

【Key words】Glycerol kinase deficiency;Congenital adrenal dysplasia;

Duchenne muscular dystrophy;Children

甘油激酶缺乏癥（GKD）具體類型包括單純型和復(fù)合型，其中復(fù)合型GKD（CGKD）因其同時出現(xiàn)數(shù)個單基因缺陷病的癥候群，故極易被誤診為其中一種單基因缺陷病[1]。為提高臨床的確診率，現(xiàn)報道我院收治的并發(fā)杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的CGKD患兒1例，并檢索相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

對象與方法

一、1例并發(fā)DMD的CGKD患兒臨床資料的收集

我科于2019年6月20日收治1例以肢體乏力為首要癥狀的并發(fā)DMD的CGKD患兒，收集并分析其病史、各項檢查、治療及轉(zhuǎn)歸等資料。

二、文獻(xiàn)檢索

以“復(fù)合型甘油激酶缺乏癥”和“杜氏肌營養(yǎng)不良”為關(guān)鍵詞（包括中英文）對PubMed和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）中截至2019年12月收錄的論文進(jìn)行檢索，收集并分析有DMD表現(xiàn)的CGKD患者的資料。

結(jié)果

一、1例并發(fā)DMD的CGKD患兒的病歷資料

1.主訴及病史

患兒男，3歲，因雙下肢乏力1年余于2019年6月20日入廣東省中醫(yī)院?；純喝朐簳r以雙下肢乏力、咳嗽為主要癥狀?；純簽榈?胎，足月剖腹產(chǎn)出，出生時無產(chǎn)傷及窒息史，出生后母乳喂養(yǎng)，按時添加輔食，出生時膚色正常，約6月齡后皮膚顏色逐漸加深，生長發(fā)育緩慢，10月齡抬頭，1歲坐起，1歲余可在扶持下走路，2歲開始獨立走路后有雙下肢乏力癥狀，家長未予重視?；純焊绺纾ㄍ府惛福凶吆笠啾话l(fā)現(xiàn)存在雙下肢乏力癥狀，但未接受系統(tǒng)診治，4歲余時因被狗咬而感染離世?；純焊赶导澳赶抵衅渌蓡T均無相關(guān)癥狀。2016年初，患兒因發(fā)熱至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查心肌酶升高，曾有抽搐伴高鉀、低鈉血癥（具體不詳），未接受系統(tǒng)診治;患兒于2018年5月與6月及2019年1月與5月因反復(fù)肺部感染在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院，伴心肌酶升高及肝功能異常，尿液有機(jī)酸綜合分析示甘油顯著升高，促腎上腺皮質(zhì)激素392.4 pmol/L，游離睪酮0.51 pg/ml，雄烯二酮<0.3 ng/ml，遺傳代謝病氨基酸和?；鈮A無明顯異常，診斷為∶①重癥肺炎;②可疑進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良;③心肌損害;④肝功能異常;⑤可疑甘油酸代謝紊亂，予抗感染等對癥治療后，患兒病情好轉(zhuǎn)并出院，但雙下肢仍乏力。3 d前患兒無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，遂到我科住院治療。

2.體格檢查、實驗室及輔助檢查

體格檢查：神志清晰，精神尚可，營養(yǎng)欠佳，形體偏瘦，構(gòu)音欠清，行走欠穩(wěn)似鴨步，查體欠合作。全身皮膚黝黑，口唇、牙齦色暗，乳暈、陰囊色素沉著，見圖1。雙腓腸肌無假性肥大，觸之僵硬;四肢肌張力正常，四肢肌力正常;Gower征（+），四肢腱反射稍減弱，四肢深、淺感覺正常。

2019年6月20日肝功能：ALT 145 U/L，AST 138 U/L;心肌酶：肌酸激酶7856 U/L，肌酸激酶同工酶382.3 U/L，乳酸脫氫酶1099 U/L;促腎上腺皮質(zhì)激素> 440.4 pmol/L?？紤]不排除患兒有DMD、腎上腺皮質(zhì)功能減退、先天性代謝性疾病等，遂繼續(xù)完善相關(guān)檢查。2019年6月24日血皮質(zhì)醇（上午7 ～ 9時） < 13.8 nmol/L;甲狀腺功能：T3 2.83 nmo1/L，F(xiàn)T3 7.44 pmo1/L，TSH 10.14 IU/L;性激素：卵泡刺激素0.14 U/L，黃體生成素0.20 U/L，

催乳素618.00 mIU/L，雄二醇 < 18.35 pmol/L，睪酮 < 0.09 nmol/L;血脂：甘油三酯4.58 mmo1/L，

總膽固醇2.30 mmo1/L，HDL-C 0.5mmol/L，載脂蛋白A1 0.77 g/L，載脂蛋白B 0.56 g/L。基因檢測：①高通量二代測序方法[多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)（MLPA）]檢測到受檢者SYNE1基因（NM_00 4006.2）56-79號外顯子半合子缺失，其余外顯子未見異常，見圖2A，該變異為缺失突變，預(yù)計會使所編碼蛋白質(zhì)發(fā)生紊亂，進(jìn)而喪失其正常功能而致病;②高通量測序技術(shù)，又稱“下一代”測序技術(shù)（NGS），結(jié)果顯示該樣本Xp21.2（chrX：30322676-30746913）區(qū)域發(fā)生424 Kb缺失，為致病性變異，見圖2B。

二、治療與轉(zhuǎn)歸

患兒確診為CGKD依據(jù)如下：①患兒出現(xiàn)雙下肢乏力、色素沉著、生長發(fā)育遲緩等癥狀;②肝功能異常，心肌酶升高，促腎上腺皮質(zhì)激素增高伴皮質(zhì)醇降低，甘油三酯增高，既往曾有抽搐伴高鉀、低鈉血癥;③患兒X 染色體Xp21.2（chrX：30322676-30746913）區(qū)域發(fā)生424 Kb缺失，DMD基因（NM_004006.2）56-79號外顯子半合子缺失。根據(jù)患兒病史、癥狀及輔助檢查結(jié)果，確診為CGKD。治療上，予口服氫化可的松（晨起5 mg，下午2.5 mg）替代治療、復(fù)方甘草酸苷片護(hù)肝，限制動物油等飽和脂肪酸攝入，并告知家長患兒腎上腺皮質(zhì)功能低下，易在感染、發(fā)熱、外傷等應(yīng)激狀態(tài)下出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)危象，預(yù)后差，家長表示知情理解。隨訪情況如下：患兒于2019年6月27日出院，后因肺炎入住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院ICU，經(jīng)系統(tǒng)治療后1周出院，隨訪至2020年1月，患兒一般情況穩(wěn)定，仍有雙下肢乏力，皮膚黝黑癥狀改善。

三、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索數(shù)據(jù)庫后共收集到20篇相關(guān)病例報道[2-21]。最早被報道的是1983年的1例荷蘭患兒[22]。發(fā)病年齡為新生兒期（具體不詳），表現(xiàn)為DMD、生長障礙、智力遲鈍、腎上腺皮質(zhì)功能不全，予長達(dá)半年的激素治療，后未續(xù)予激素替代治療，幼年時期出現(xiàn)過1次癲癇。綜合相關(guān)文獻(xiàn)報道，DMD癥狀表現(xiàn)方面，小年齡者DMD相關(guān)癥狀不明顯，多發(fā)現(xiàn)無原因肌酶明顯升高，隨著年齡增長運動發(fā)育遲緩，年齡大者多出現(xiàn)肌肉乏力癥狀?，F(xiàn)總結(jié)2015 ～ 2019年9例并發(fā)DMD的CGKD的典型病例資料，見表1。

討論

DMD發(fā)病者多數(shù)為男性患兒，可有雙下肢乏力，Gower征（+）等臨床表現(xiàn)，實驗室檢查提示心肌酶、轉(zhuǎn)氨酶升高，部分患兒可見生長發(fā)育遲緩，本例患兒即有上述表現(xiàn)，且其家族中同母異父的哥哥亦有運動發(fā)育遲緩的情況，但其父親兄弟的孩子、母親家系其他成員無相關(guān)癥狀，考慮患病與伴X染色體基因隱性遺傳有關(guān)，符合DMD表現(xiàn)。然而DMD不能解釋患兒出現(xiàn)的皮膚色素沉著、促腎上腺皮質(zhì)激素明顯升高、既往反復(fù)多次感染、高甘油尿癥等臨床情況。追溯患兒病史：患兒反復(fù)多次因高熱于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院，并出現(xiàn)低血鈉、高血鉀等急性失鹽表現(xiàn)，住院期間曾出現(xiàn)2次抽搐，符合腎上腺皮質(zhì)功能減退的臨床表現(xiàn)，應(yīng)當(dāng)完善皮質(zhì)醇水平、性激素、甲狀腺激素等檢查以鑒別原發(fā)性還是繼發(fā)性。然而該病不能解釋高甘油尿癥，雙下肢乏力等癥狀。因此上述單一疾病無法解釋患兒的所有臨床特點，需要注意合并罕見疾病的情況。

GKD是一種罕見的遺傳代謝性疾病，與X染色體隱性遺傳相關(guān)，具體類型包括單純型和復(fù)合型。CGKD是Xp21.3-21.2區(qū)域基因片段缺失突變導(dǎo)致的數(shù)個單基因缺陷病，其臨床表現(xiàn)隨缺失片段多少而變化，常見受累的是甘油激酶基因位點相鄰的基因位點，如DMD、先天性腎上腺發(fā)育不良（AHC）、鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏、視網(wǎng)膜色素變性、慢性肉芽腫等 ，其中由于GKD基因位點距離最近的是AHC和DMD基因位點， 因而復(fù)合型以AHC-GKD-DMD最為常見，故常被誤診為其中一種疾病[16]。以下以AHC-GKD-DMD為例概述其主要臨床特征。

CGKD的臨床表現(xiàn)取決于GK基因鄰近缺失片段多少，如SYNE1基因缺失患兒會出現(xiàn)血清各種酶譜升高，如心肌酶、轉(zhuǎn)氨酶等，伴或不伴肌無力等[23-25]。NR0B1基因缺失患兒常出現(xiàn)原發(fā)性腎上腺功能不足（PAI）和嚴(yán)重失鹽的臨床表現(xiàn)，包括反復(fù)感染、進(jìn)行性皮膚色素沉著等，部分患兒可在青春期出現(xiàn)促性腺激素減少，且需要與其他先天性腎上腺功能低下疾病相鑒別[25-28]。維持機(jī)體正常代謝所必需的特殊酶相關(guān)基因缺失會導(dǎo)致遺傳代謝病[29]。GK基因缺失患兒會出現(xiàn)甘油激酶缺乏所致的高甘油血癥及高甘油尿癥、低血糖甚至抽搐等臨床表現(xiàn)的遺傳代謝病。此外，相關(guān)文獻(xiàn)報道若同時發(fā)生基因大片段缺失，患兒會出現(xiàn)明顯的精神運動發(fā)育遲緩[30]。精神運動發(fā)育遲緩為多因素的結(jié)果，包括PAI未及時診療導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，或GKD嬰幼兒期發(fā)作性低血糖，引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷，DMD基因或IL1RAPL基因突變或缺失與之相關(guān)[16]。國外病例報道示，CGKD還可表現(xiàn)為身材矮小、嚴(yán)重發(fā)育遲緩和畸形的特征[31]。

體格檢查方面，CGKD比較典型的是AHC基因缺失所致的進(jìn)行性皮膚色素沉著，全身皮膚（皮膚皺褶尤甚）及黏膜色素沉著;DMD基因缺失所致的Gower征（+），如伴有肝功能異常嚴(yán)重者，可伴黃疸。若臨床表現(xiàn)及體格檢查有比較典型的表現(xiàn)，可以行尿液有機(jī)酸綜合分析以了解有無高甘油尿癥，檢測促腎上腺皮質(zhì)激素及皮質(zhì)醇以了解腎上腺皮質(zhì)減退的情況，而最重要的是分子遺傳學(xué)分析，有助于確定基因缺失的范圍。

目前尚無有效根治CGKD的方法，主要以氫化可的松替代治療、低脂飲食以及康復(fù)治療等對癥治療為主。此類患兒預(yù)后差，因此產(chǎn)前診斷更為重要[12]。結(jié)合本例患兒，其以雙下肢乏力為主要癥狀，伴皮膚進(jìn)行性色素沉著，反復(fù)感染，既往當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為可疑進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良，仔細(xì)分析其病史及其臨床表現(xiàn)，可以發(fā)現(xiàn)其不是單純的肌病，進(jìn)一步完善相關(guān)輔助檢查得以明確診斷。目前已有大約100例CGKD患者被報道，其中有17例因腎上腺功能障礙未被發(fā)現(xiàn)或處理不當(dāng)在新生兒期或兒童期死亡[13]。因CGKD常以AI為首發(fā)癥狀，故臨床上遇到腎上腺皮質(zhì)功能低下的患兒，尤其是伴肌酶升高、血脂異常者，應(yīng)進(jìn)一步完善尿有機(jī)酸分析以及遺傳學(xué)檢查，以降低誤診率。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-01-01）

（本文編輯：洪悅民）