劉建軍　劉建國(guó)　劉常林　陳志平　牛蓓

【摘要】肝細(xì)胞癌（HCC）已占全球癌癥死亡的第3位，其中半數(shù)以上病例在中國(guó)。目前我國(guó)HCC發(fā)病率仍無(wú)下降趨勢(shì)，如何從源頭降低HCC發(fā)病率至關(guān)重要。該文重點(diǎn)討論了肝功能正常HBV攜帶者抗病毒治療及他汀類(lèi)藥物干預(yù)非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病是否可以從源頭降低相關(guān)HCC發(fā)病率等問(wèn)題，并根據(jù)理論依據(jù)及臨床觀察資料提出可行性報(bào)告，旨在從源頭降低HCC發(fā)病率。

【關(guān)鍵詞】乙型肝炎病毒攜帶者;抗病毒治療;非酒精性脂肪性肝病;酒精性肝病;肝細(xì)胞癌

【Abstract】Hepatocellular carcinoma （HCC） is the third leading cause of cancer death worldwide， and more than half of the patients are from China. At present， the incidence of HCC in China is still not declining. How to reduce the incidence of HCC from the source is of significance. In this article， whether antiviral therapy for hepatitis B virus （HBV） carriers with normal liver function and statins intervention in non-alcoholic fatty liver disease and alcoholic liver disease could reduce the incidence of related HCC from the source was investigated. According to the theoretical basis and clinical observational data， the feasibility report was proposed to discuss how to lower the incidence of HCC from the source in China.

【Key words】Hepatitis B virus carrier;Antiviral therapy;Non-alcoholic fatty liver disease;Alcoholic liver disease;Hepatocellular carcinoma

肝細(xì)胞癌（HCC）占全球癌癥死因的第3位，其中半數(shù)以上病例在中國(guó)，仍是預(yù)后極差的惡性腫瘤之一[1]?，F(xiàn)就如何從源頭降低我國(guó)HCC發(fā)病率提出討論。

一、肝功能正常HBV攜帶者抗病毒治療是否能降低HCC發(fā)病率

我國(guó)80% ～ 90% HCC患者病因基礎(chǔ)為HBV和丙型肝炎病毒（HCV）慢性感染，根據(jù)HCC發(fā)病年齡分析，預(yù)測(cè)我國(guó)HBV相關(guān)HCC多發(fā)生在HBV感染后30 ～ 50年之間，而80%的HCC患者有HBV感染背景[2]。HBV感染后發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)并非“乙型肝炎-肝硬化-肝癌三部曲”模式，部分HBV感染者未經(jīng)乙型肝炎和肝硬化階段而直接進(jìn)入HCC期。筆者認(rèn)為，導(dǎo)致這種現(xiàn)象的原因與慢性乙型肝炎（CHB）患者診斷缺乏肝臟組織病理學(xué)檢查，或肝功能正常及肝組織病理學(xué)檢查肝臟炎癥活動(dòng)度< G2的患者未接受抗HBV治療有關(guān)。ALT升高患者抗病毒、抗炎治療后，即使ALT活性單位受到抑制，HBeAg陽(yáng)性患者持續(xù)維持血清學(xué)轉(zhuǎn)換狀態(tài)，仍為HCC高發(fā)人群，只有HBeAg或HBsAg持續(xù)血清學(xué)轉(zhuǎn)換，才能降低HBV相關(guān)HCC發(fā)病率。我院近5年就醫(yī)的233例HBV相關(guān)HCC患者中，126例（54.1%）否認(rèn)肝功能異常及抗病毒治療史，這一現(xiàn)象提示我們，ALT升高只能說(shuō)明肝臟有急性炎癥改變，與是否發(fā)生HBV相關(guān)性HCC無(wú)關(guān)。而ALT水平不能完全反映肝臟炎癥活動(dòng)性嚴(yán)重程度，因此，抗病毒治療才能從源頭降低HBV相關(guān)性HCC發(fā)生率，而抗HBV治療依據(jù)應(yīng)是HBV DNA及其標(biāo)志物，而不是ALT。

雖然對(duì)CHB診斷以ALT >2×ULN（正常值上限）及肝臟炎癥活動(dòng)度> G2為依據(jù)，但因患者對(duì)肝臟穿刺活組織檢查依從性差，目前國(guó)內(nèi)多以ALT為診斷依據(jù)，遠(yuǎn)不能對(duì)HBV感染者肝臟是否受到損害及嚴(yán)重程度做出客觀判斷，這也是造成肝功能正常HBV感染者發(fā)生HCC主要原因。肝功能正常與否只能說(shuō)明肝細(xì)胞是否存在“溶細(xì)胞性免疫損傷”或“非溶細(xì)胞性免疫損傷”，但目前沒(méi)有任何證據(jù)證明通過(guò)檢測(cè)ALT來(lái)證實(shí)與肝臟組織病理學(xué)改變的關(guān)系，說(shuō)明ALT正常不能代表肝臟沒(méi)有“非溶細(xì)胞性免疫損傷”及炎癥改變的消失。因此，我們?cè)?006年10月至2008年11月，對(duì)符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》慢性HBV及非活動(dòng)性HBsAg攜帶者判斷標(biāo)準(zhǔn)的146例患者進(jìn)行了肝臟穿刺活組織病理學(xué)檢查，其中HBeAg陽(yáng)性69例、陰性77例，年齡分布于17 ～ 61歲，發(fā)現(xiàn)HBV及標(biāo)志物陽(yáng)性時(shí)間1 ～ 26年，既往檢查肝功能及肝膽脾超聲等均無(wú)異常改變[3]。146例HBV攜帶者肝臟組織病理學(xué)檢查結(jié)果均存在不同程度炎癥活動(dòng)，其中< G1（有炎癥活動(dòng)改變，但未達(dá)G1） 8例（5.5%）、G1 78例（53.4%）、G2 53例（36.3%）、G3 7例（4.8%），而肝臟炎癥活動(dòng)的嚴(yán)重程度與年齡呈正相關(guān)，與HBV DNA水平無(wú)關(guān)或呈反比[4]。另有研究顯示，近半數(shù)肝功能正常慢性HBV感染者肝臟炎癥活動(dòng)度> G2，HBV感染者無(wú)論是免疫耐受狀態(tài)還是非活動(dòng)HBV攜帶者，肝損害不僅不會(huì)停止，還會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而逐漸加重[5-8]。還有研究顯示，慢性HBV攜帶者HCC的發(fā)生率較非HBV感染者高100倍[9]。

目前HBV攜帶者是否應(yīng)行抗病毒治療仍有很多爭(zhēng)議。歐洲肝病學(xué)會(huì)自2009年后多次更新版CHB診療指南均建議ALT > 1×ULN可考慮抗病毒治療，而美國(guó)肝病學(xué)會(huì)與中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病分會(huì)制訂CHB診療指南則強(qiáng)調(diào)ALT > 2×ULN給予抗病毒治療[10-11]。降低抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)或?qū)BV標(biāo)志物陽(yáng)性攜帶者給予抗病毒治療是否能降低相關(guān)HCC發(fā)病率？筆者根據(jù)40余年臨床觀察認(rèn)為，嬰幼兒期感染HBV對(duì)肝細(xì)胞損害具有累加現(xiàn)象，是發(fā)生HCC的主要人群，HCC發(fā)生率上升至9% ～ 24%[12]。最近Zhu等[13]對(duì)18例1歲之前HBV感染嬰兒使用拉米夫定治療，于3、6、9和12個(gè)月，HBsAg累積轉(zhuǎn)陰率分別為39%、67%、78%和83%，這一觀察結(jié)果提示我們?cè)缙诳共《局委熆蓽p少乙型肝炎慢性化。因此降低CHB患者抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)及對(duì)HBV攜帶者進(jìn)行抗病毒治療，對(duì)防止HBV相關(guān)HCC發(fā)生有重要意義[14]。

二、他汀類(lèi)藥物干預(yù)是否能降低非感染性肝病和HBV、HCV相關(guān)性HCC發(fā)病率

他汀類(lèi)藥物是否能降低非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）、酒精性肝?。ˋLD）及HBV、HCV相關(guān)HCC發(fā)病率的研究較多。目前雖然HBV與HCV相關(guān)HCC發(fā)病率有下降趨勢(shì)，但NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及ALD相關(guān)HCC發(fā)病資料越來(lái)越多，已成為我國(guó)隱源性肝硬化和HCC的重要原因之一。NAFLD肝硬化患者HCC年發(fā)病率約為1%左右[15]。部分NAFLD和NASH患者可不經(jīng)過(guò)肝硬化階段直接演變?yōu)镠CC，15% ～ 50% NAFLD相關(guān)HCC患者在診斷HCC時(shí)沒(méi)有肝硬化[16]。ALD演變成酒精性肝硬化多為HCC的癌前病變，每年約有1% ～ 2%的酒精性肝硬化患者并發(fā)HCC。通過(guò)這些資料分析及國(guó)內(nèi)非感染性肝病相關(guān)HCC發(fā)病率的上升趨勢(shì)，從源頭解決非感染性相關(guān)HCC和HBV、HCV相關(guān)HCC一樣，是降低我國(guó)HCC發(fā)病率主要措施之一。

他汀類(lèi)藥物降低HCC發(fā)病率作用機(jī)制仍在不斷研究中。美國(guó)加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校的Peter Tontonoz教授認(rèn)為，膽固醇可以影響腸道干細(xì)胞的生長(zhǎng)，反過(guò)來(lái)使腫瘤形成的速度加快了100倍以上，但沒(méi)有解釋其機(jī)制。目前多認(rèn)為HCC與p53基因調(diào)控的3-羥基-3甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）抑制甲羥戊酸途徑（MVP）競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶，使細(xì)胞內(nèi)甲羥戊酸代謝途徑中止，細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，降低膽固醇及類(lèi)異戊二烯水平，直接或間接影響腫瘤的生物學(xué)有關(guān)[17]。這些研究說(shuō)明，他汀類(lèi)藥物通過(guò)靶向p53基因突變下游通路MVP抑制腫瘤發(fā)生。因他汀類(lèi)藥物本身就是HMG-CoA還原酶抑制劑，有望從源頭降低我國(guó)NAFLD、ALD和HBV、HCV相關(guān)性HCC發(fā)病率。

根據(jù)上述情況分析，他汀類(lèi)藥物從源頭降低HCC發(fā)病率值得我們關(guān)注?，F(xiàn)有的研究已顯示他汀類(lèi)藥物通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖和黏附，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡及血管生成減少，減少非感染性肝病及HBV、HCV相關(guān)性HCC發(fā)病[18]。研究顯示，他汀類(lèi)藥物可降低NAFLD及HBV、HCV相關(guān)HCC風(fēng)險(xiǎn)[19-20]。應(yīng)用他汀類(lèi)藥物的病毒性肝炎患者肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了37%[21]。如接受核苷酸類(lèi)藥物治療方案中加入他汀類(lèi)藥物，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖及血管增生等，顯著降低HBV相關(guān)HCC發(fā)生率，推測(cè)兩類(lèi)藥物聯(lián)合使用對(duì)防止HBV相關(guān)HCC發(fā)生有協(xié)同作用[20]。他汀類(lèi)藥物降低HCC發(fā)病率另外的作用機(jī)制可能與良好的抗炎癥和抗、逆轉(zhuǎn)肝纖維化，減少高脂血癥患者肝臟脂肪變，阻止NAFLD、ALD患者病情進(jìn)展有關(guān)。而體外實(shí)驗(yàn)也顯示了他汀類(lèi)藥物抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和黏附及誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，佐證了他汀類(lèi)藥物降低HCC發(fā)生率的作用機(jī)制[22]。研究顯示他汀類(lèi)藥物除能降低肝硬化失代償及死亡風(fēng)險(xiǎn)外，還能降低這些患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)[23]。同時(shí)起到潛在的抗腫瘤及抑制HCC轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散作用，延長(zhǎng)行肝動(dòng)脈化學(xué)治療栓塞及放射治療和化學(xué)治療的HCC患者的生存期及提高其生活質(zhì)量[24]。

近年研究發(fā)現(xiàn)了HCC的發(fā)生與脂質(zhì)代謝紊亂密切相關(guān)。2型糖尿病患者脂質(zhì)代謝異常服用他汀類(lèi)藥物患者發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)比未服用者降低（OR = 6.05，95%CI 1.31 ～ 27.98），說(shuō)明他汀類(lèi)藥物通過(guò)改善2型糖尿病患者脂質(zhì)代謝，降低了HCC風(fēng)險(xiǎn)。在此后的研究中將進(jìn)一步證實(shí)他汀類(lèi)藥物除降低血脂外，還能從源頭降低NAFLD、ALD相關(guān)HCC發(fā)病率的這一事實(shí)，讓我們共同為開(kāi)拓新的防癌、抗癌思路努力！

關(guān)于他汀類(lèi)藥物肝臟安全性問(wèn)題：目前在國(guó)內(nèi)，因考慮慢性肝病患者藥物清除率下降，導(dǎo)致血藥濃度升高及潛在肝臟損害作用，臨床醫(yī)師在慢性肝病中較少使用。但FDA已于2014年宣布了美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)（NLA）他汀類(lèi)藥物安全性的評(píng)估結(jié)果，宣布服用他汀類(lèi)藥物無(wú)需再常規(guī)監(jiān)測(cè)肝功能，他汀類(lèi)藥物引起肝衰竭每年的發(fā)生率僅為1/100萬(wàn)，與普通人相當(dāng)。也有薈萃分析顯示他汀類(lèi)藥物可改善NAFLD患者血清ALT水平和肝臟超聲學(xué)改變[25]。Avins等[26]對(duì)93 106例慢性肝?。∟AFLD、HBV、HCV等相關(guān)性慢性肝?。┗颊哌M(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示他汀類(lèi)藥物不僅不增加肝臟毒性作用，反而對(duì)肝功能有一定保護(hù)作用。我們認(rèn)為應(yīng)用他汀類(lèi)藥物時(shí)并非劑量越大其效果越好，目前國(guó)內(nèi)使用他汀類(lèi)藥物的用量有一定限制，如阿托伐他汀不超過(guò)40 mg/d為宜[27]。根據(jù)這些資料和我們臨床應(yīng)用情況分析，他汀類(lèi)藥物治療NAFLD、ALD、HBV及HCV等相關(guān)性肝損傷及代償性肝硬化引起轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的患者安全性良好，引起嚴(yán)重藥物性肝損傷和肝衰竭罕見(jiàn)，值得我們重視。

三、小結(jié)與展望

目前我國(guó)HCC發(fā)病率仍無(wú)下降趨勢(shì)，NAFLD及ALD相關(guān)性HCC發(fā)病率上升。本文旨在探討如何從源頭降低HCC發(fā)病率，這些內(nèi)容包括：①對(duì)HBV攜帶狀態(tài)及非活動(dòng)性HBsAg攜帶者，無(wú)論ALT是否升高及肝臟炎癥活動(dòng)度是否> G2均應(yīng)給予核苷酸類(lèi)藥物抗病毒治療，避免HBV對(duì)肝細(xì)胞損害的加重和防止HBV對(duì)新生肝細(xì)胞感染。②對(duì)CHB患者聯(lián)合使他汀類(lèi)藥物防止p53基因突變，通過(guò)改善糖異生與脂質(zhì)代謝等，從源頭降低HBV相關(guān)性HCC發(fā)生。③建議加強(qiáng)對(duì)合并高脂血癥的肝病患者的管控，從飲食、運(yùn)動(dòng)結(jié)構(gòu)抓起，必要時(shí)或年齡> 40歲可藥物干預(yù)。NAFLD及ALD患者應(yīng)用他汀類(lèi)藥物，既能收到降低血脂，保護(hù)心、腦血管外，還能收到理想抗、逆轉(zhuǎn)肝纖維化，防止血管生成效果，對(duì)從源頭降低相關(guān)HCC的作用已突顯。④他汀類(lèi)藥物對(duì)各種原因肝硬化及HCC患者相關(guān)并發(fā)癥的防治作用也引起了關(guān)注。

筆者就以上問(wèn)題期待與同道們交流，為從源頭降低我國(guó)HCC發(fā)病率而共同努力！

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 夏鋒，張大志.不典型增生結(jié)節(jié)與肝癌癌前病變.中華肝臟病雜志，2019，27（7）：481-482.

[2] 董菁，江家驥.肝炎病毒相關(guān)性肝細(xì)胞癌的抗病毒治療現(xiàn)狀與挑戰(zhàn).臨床肝膽病雜志，2017，33（7）：1270-1273.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南.中華肝臟病雜志，2005，13（12）：881-891.

[4] 劉建軍，丁波，徐占浩，李新發(fā)，孫真，劉江，陳鳳永，程群，李華.慢性HBV與非活動(dòng)性HBsAg攜帶者肝組織學(xué)特點(diǎn)與臨床關(guān)系.深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，19（4）：216-219.

[5] 劉騰飛，李瓊潔，鄧春青，張繚云.肝功能正常慢性HBV感染者肝組織學(xué)炎癥程度相關(guān)因素分析.肝臟，2016，21（4）：273-276.

[6] 李偉，徐葵花，趙守松. ALT輕度升高的慢性HBV感染者臨床特征與病理學(xué)的關(guān)系.臨床肝膽病雜志，2017，33（11）：2123-2126.

[7] 丁洋，竇曉光.ALT正常的慢性乙型肝炎抗病毒治療策略.臨床肝膽病雜志，2018，34（5）：926-929.

[8] 劉立，劉春云，王霖，劉云華.低水平HBsAg患者肝組織病理學(xué)變化及其相關(guān)因素分析.中華肝臟病雜志， 2017， 25（7）：526-528.

[9] Bakhshinejad B， Sadeghizdeh M. Bacteriophages and their applications in the diagnosis and treatment of hepatitis B virus infection. World J Gastroenterol， 2014，20（33）：11671-11683.

[10] 張晶巧，李苗苗，祁興順，曾慶磊.《2018年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)乙型肝炎指南：慢性乙型肝炎預(yù)防、診斷和治療（更新）》摘譯.臨床肝膽病雜志，2018，34（4）：737-742.

[11] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）.中華肝臟病雜志，2015，23（12）：888-905.

[12] 龍琴，姚云清，顏成果.慢性乙型肝炎病毒攜帶者抗病毒治療必要性的研究進(jìn)展.中華肝臟病雜志，2016，24（6）：465-468.

[13] Zhu SS， Dong Y， Wang LM， Liu WW， Zhao P. Early initiation of antiviral therapy contributes to a rapid and significant loss of serum HBsAg in infantile-onset Hepatitis B. J Hepatol， 2019， 71（5）： 871-875.

[14] 劉建軍，智紅.慢性乙型肝炎患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后治療問(wèn)題.肝臟，2010，15（2）：142-143.

[15] Alswat KA， Fallatah HI， Al-Judaibi B， Elsiesy HA， Al-Hamoudi WK， Qutub AN， Alturaify N， Al-Osaimi A. Position statement on the diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease. Saudi Med J，2019，40（6）：531-540.

[16] Baffy G， Brunt EM， Caldwell SH. Hepatocellular carcinoma in nonalcoholic fatty liver disease： an emerging menace. J Hepatol， 2012， 56（6）：1384-1391.

[17] 王芳，蔡璐，蔡豐豐，余自成.甲羥戊酸途徑抗腫瘤機(jī)制的研究進(jìn)展.世界臨床藥學(xué)，2018，39（1）： 59-61.

[18] Pose E， Trbicka J， Mookerjee RP， Angeli P， Gines P. Statins： old drugs as new therapy for liver diseases？ J Hepatol，2019，70：194-202.

[19] Chen CI， Kuan CF， Fang YA， Liu SH， Liu JC， Wu LL， Chang CJ， Yang HC， Hwang J， Miser JS， Wu SY. Cancer risk in HBV patients with statin and metformin use： a population-based cohort study. Medicine（Baltimore）， 2015，94（6）：e462.

[20] Hsiang JC， Wong GL， Tse YK， Wong VW， Yip TC， Chan HL. Statin and the risk of hepatocellular carcinoma and death in a hospital-based hepatitis B-infected population： a propensity score landmark analysis. J Hepatol，2015，63（5）：1190-1197.

[21] Singh S， Singh， PP， Singh AG， Murad MH， Sanchez W. Statins are associated with a reduced risk of hepatocellular cancer： a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology， 2013， 144（2）：323-332.

[22] Simon TG， Bonilla H， Yan P， Chung RT， Butt AA. Atorv-astatin and fluvastatin are associated with dose-dependent reductions in cirrhosis and hepatocellular carcinoma，among patients with hepatitis C virus： results from ERCHIVES. Hep-atology，2016，64（1）：47-57.

[23] Pollo-Flores P， Soldan M， Santos UC， Kunz DG， Mattos DE， da Silva AC， Marchiori RC， Rezende GF. Three months of simvastatin therapy vs. placebo for severe portal hyperension in cirrhosis： a randomized controlled trial. Dig Liver Dis，2015，47（11）：957-963.

[24] Shao JY， Lee FP， Chang CL， Wu SY. Statin-based palliative therapy for hepatocellular carcinoma. Medicine（Baltimore），2015，94（42）：e1801.

[25] Eslami L， Merat S， Malekzadeh R， Nasseri-Moghaddam S， Aramin H. Statins for non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis. Cochmne Database Syst Rev，2013，（27）： CD008623.

[26] Avins AL， Manos MM， Ackerson L， Zhao W， Murphy R， Levin TR， Watson DJ， Hwang PM， Replogle A， Levine JG. Hepatic effects of lovastatin exposure in patients with Liver disease： a retrospective cohort study. Drug Saf，2008，31（4）：325-334.

[27] Huang YW， Lee CL， Yang SS， Fu SC， Chen YY， Wang TC， Hu JT， Chen DS. Statins reduce the risk of cirrhosis and its decompensation in chronic hepatitis B patients：anationwide cohort study. Liver，Am J Gastroenterol，2016，111（7）：976-985.

（收稿日期：2019-11-08）

（本文編輯：鄭巧蘭）