沈裕厚　謝振斌　岳愛民　趙宏峰　魏齊棟　尹宏達(dá)

[摘要]目的回顧性分析微波消融（MWA）聯(lián)合無水酒精注射（PEI）治療與單純微波消融治療原發(fā)性肝癌的近期療效及遠(yuǎn)期生存率。方法選取新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院2009年5月～2012年5月進(jìn)行的108例行微波消融治療肝癌患者的臨床資料。108例中45例行PEI聯(lián)合MWA，63例行單純MWA術(shù)。比較兩組腫瘤完全消融率、復(fù)發(fā)率及術(shù)后1、2、3年生存率等情況。結(jié)果PEI聯(lián)合MWA組腫瘤完全消融率91.1%（41/45），明顯高于單純MWA組的82.5%（52/63），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。PEI聯(lián)合MWA組及單純MWA組術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、1年、2年局部復(fù)發(fā)率分別為23.3%、30.8%、70.2%、85.5%、95.8%及9.8%、18.4%、54.7%、74.1%、80.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。PEI聯(lián)合MWA組及單純MWA組術(shù)后6個(gè)月、1年、2年、3年總生存率分別為98.6%、90.5%、79.1%、68.2%及90.3%、81.9%、65.5%、50.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論MWA聯(lián)合PEI與單純MWA治療相比，對(duì)于腫瘤局部控制可取得更好的療效，顯著提高了腫瘤完全消融率，降低患者局部復(fù)發(fā)率，延長患者生存期，是一種更安全、有效的治療方法。

[關(guān)鍵詞]肝細(xì)胞癌；微波消融；無水酒精注射；局部復(fù)發(fā)率；總生存率

[中圖分類號(hào)]R735.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]2095-0616（2016）05-26-05

隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，手術(shù)切除不再是作為肝癌治療唯一手段，20世紀(jì)90年代，以微波消融（microwave ahlation，MWA）、射頻消融（radio frequencyahlation，RFA）和無水酒精注射（percutaneous ethonolinjection，PEI）為代表的局部微創(chuàng)治療技術(shù)迅速興起，影像技術(shù)與微創(chuàng)技術(shù)的結(jié)合，為肝癌治療提供了原位滅活腫瘤的新方法。大量的文獻(xiàn)報(bào)道顯示這種微創(chuàng)治療技術(shù)在小肝癌的治療上，其療效與根治性手術(shù)切除相似。特別是對(duì)大部分因合并肝硬化、嚴(yán)重的肝功能異常等原因而失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)的原發(fā)性肝癌患者，微創(chuàng)治療提供了一種新的治療途徑。因受腫瘤位置、大小、數(shù)目等的影響，單一的局部微創(chuàng)治療存在消滅病灶不徹底、術(shù)后復(fù)發(fā)率高等不足，也是影響遠(yuǎn)期療效的最重要因素。本研究回顧性分析新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院肝膽腫瘤外科MWA聯(lián)合PEI及單純MWA治療肝癌患者的臨床資料，旨在探討兩種微創(chuàng)聯(lián)合治療對(duì)患者術(shù)后腫瘤局部復(fù)發(fā)以及生存率的影響。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院肝膽腫瘤外科2009年5月～2012年5月就診的HCC患者中，選取合適患者入組。人選標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者都經(jīng)病理證實(shí)或符合原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，甲胎蛋白（AFP）及影像學(xué)檢查確診；（2）年齡<79歲，有乙肝病毒感染史；（3）性別不限；（4）腫瘤直徑≤5cm，腫瘤數(shù)目≤3個(gè)；（5）未接受手術(shù)、介入、化療、放療等；（6）由于患者擔(dān)心復(fù)發(fā)或畏懼手術(shù)而拒絕行肝切除術(shù)，不能進(jìn)行肝移植或有其他肝切除禁忌證而接受微波消融。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝功能C級(jí)；（2）肝內(nèi)病灶廣泛不適宜行微波消融者；（3）全身多發(fā)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝內(nèi)大血管侵犯者；（4）合并門靜脈癌栓；（5）嚴(yán)重的凝血障礙（凝血酶原活性≤40%或血小板≤30×10VL）；（6）肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌；（7）失訪者。

符合入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)的患者共108例，其中行單純微波消融治療的MWA組63例，男47例、女15例，年齡20～78歲，平均（53.6±5.2）歲；MWA聯(lián)合PEI組根據(jù)年齡、性別、體力狀態(tài)評(píng)分、肝功能、腫瘤大小和數(shù)目等因素與MWA組患者匹配，選取行微波消融聯(lián)合無水酒精注射治療患者45例，男35例、女10例，年齡21～79歲，平均（51.8±4.7）歲。兩組患者性別、年齡、腫瘤大小、肝功能Child-Pugh分級(jí)及AFP值等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2儀器及設(shè)備

采用Aloka ProSound a7彩色多普勒超聲診斷儀，并配以穿刺引導(dǎo)裝置。微波儀器使用MTC-3C型微波消融治療儀（南京慶海微波電子研究所），發(fā)射頻率2450MHz，輸出功率60W。微波消融刀采用14G×18cm，內(nèi)部置以冷循環(huán)系統(tǒng)。

1.3治療方法

所有病例均選擇彩超引導(dǎo)下經(jīng)皮進(jìn)行治療，整個(gè)過程采取局部麻醉聯(lián)合靜脈麻醉。根據(jù)腫瘤的部位及周圍組織的關(guān)系，彩超選擇進(jìn)針的部位、角度、深度。在彩超定位下選擇病變與體表距離最近且進(jìn)針途徑與大血管和其他臟器距離較遠(yuǎn)的一點(diǎn)為穿刺點(diǎn)，并在導(dǎo)向設(shè)備引導(dǎo)測(cè)量下確定穿刺深度及角度，標(biāo)記進(jìn)針點(diǎn)。在彩超引導(dǎo)下將微波刀置于腫瘤內(nèi)。一般要求微波刀頭的尖端達(dá)到腫瘤的遠(yuǎn)端邊緣，不要突破腫瘤包膜。消融時(shí)間可根據(jù)腫瘤大小和治療過程中觀察到的病灶情況適當(dāng)調(diào)整，一般情況下，對(duì)于小肝癌5min即可完全滅活。要求滅活的范圍超出腫瘤邊緣1cm。微波消融過程中用鹽水紗布隔開周圍組織，以免熱損傷。單針穿刺單點(diǎn)消融用于腫瘤直徑3cm以下，對(duì)大結(jié)節(jié)采用多針穿刺多點(diǎn)消融。MWA功率輸出為55～60W，時(shí)間為5～10min，每個(gè)結(jié)節(jié)治療兩次。MWA聯(lián)合PEI組在消融之后穿刺針道經(jīng)緩慢注入無水酒精，酒精在針孔2～3cm范圍內(nèi)彌散，先注射瘤體深部，再注射瘤體淺部，酒精注射的總量為V=4/3n（R+0.5）（V為無水酒精的總量，R為腫瘤的半徑，0.5為修正值），1次注射量不超過10mL，根據(jù)酒精的彌散程度及患者的反應(yīng)情況適當(dāng)增減注射量。術(shù)后給予止血、保肝及預(yù)防感染治療。

1.4療效判定及隨訪

根據(jù)術(shù)前和術(shù)后的影像學(xué)檢查結(jié)果對(duì)比判斷療效，增強(qiáng)CT或MRI顯示整個(gè)消融區(qū)無強(qiáng)化為腫瘤完全性壞死的標(biāo)準(zhǔn)，如消融區(qū)仍有部分強(qiáng)化或腫瘤殘余灶為消融不完全。術(shù)后1個(gè)月開始行超聲、肝臟增強(qiáng)CT或磁共振成像掃描及甲胎蛋白水平。術(shù)后2年內(nèi)，每2～3個(gè)月復(fù)查一次。當(dāng)超聲上顯示病灶增大、回聲變化、內(nèi)部出現(xiàn)血流信號(hào)，或AFP升高時(shí)作增強(qiáng)CT或MRI掃描。原消融區(qū)域重新出現(xiàn)病變?yōu)榫植繌?fù)發(fā)，肝內(nèi)外的新病灶為遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。如果發(fā)現(xiàn)可疑病灶，則縮短評(píng)估時(shí)間間隔。隨訪截至2015年3月31日?？偵鏁r(shí)間定義為自診斷為肝癌之日到死亡或最后1次隨訪的時(shí)間。消融不完全及局部復(fù)發(fā)均再次進(jìn)行原消融治療，門靜脈及下腔靜脈轉(zhuǎn)移、肝功Child-Pugh分級(jí)C級(jí)為放棄繼續(xù)消融治療標(biāo)準(zhǔn)。記錄兩組患者腫瘤完全消融率，復(fù)發(fā)時(shí)間，術(shù)后1、2、3年生存率。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS17.0軟件。兩組的計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用x²檢驗(yàn)。使用Kaplan-Meier曲線進(jìn)行復(fù)發(fā)時(shí)間函數(shù)分析及生存分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組完全消融率比較

單純MWA組共63例，完全消融52例，腫瘤完全消融率為82.5%，MWA聯(lián)合PEI組共45例，完全消融41例，腫瘤完全消融率91.1%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x²=5.10，P=0.024）。見表1。

2.2兩組患者腫瘤局部復(fù)發(fā)時(shí)間函數(shù)分析

從Kaplan-Meier曲線可看出，單純MWA組患者術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、1年、2年局部復(fù)發(fā)率分別為23.3%、30.8%、70.2%、85.5%、95.8%，平均復(fù)發(fā)時(shí)間為（9.0±2.1）個(gè)月，而MWA聯(lián)合PEI組患者術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、1年、2年局部復(fù)發(fā)率分別為9.8%、18.4%、54.7%、74.1%、80.2%，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為（12.0±3.6）個(gè)月。MWA組局部復(fù)發(fā)率明顯高于MWA聯(lián)合PEI組，復(fù)發(fā)時(shí)間明顯縮短，差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見圖1。

2.3兩組患者總生存率比較

本研究共有10例失訪患者，其中MWA聯(lián)合PEI組患者共有4例失訪，隨訪率為91.1%（41/45）；MWA組患者共有6例失訪，隨訪率為90.5%（57/63）。隨訪時(shí)間為5～48個(gè)月。Kaplan-Meier生存曲線顯示，MWA聯(lián)合PEI組患者術(shù)后6個(gè)月、1年、2年、3年總生存率分別為98.6%、90.5%、79.1%、68.2%，平均生存期為（29.0±5.2）個(gè)月，而MWA組患者術(shù)后6個(gè)月、1年、2年、3年總生存率分別為90.3%、81.9%、65.5%、50.3%，平均生存期為（21.0±4.5）個(gè)月。MWA聯(lián)合PEI組總生存率明顯高于MWA組，中位生存期明顯延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見圖2。

3討論

微波消融術(shù)是近年來出現(xiàn)的治療肝癌的新技術(shù)，其機(jī)制為微波通過偶極子和離子加熱兩種機(jī)制使組織在電磁場(chǎng)的作用下主動(dòng)產(chǎn)熱，在短時(shí)間內(nèi)局部迅速達(dá)到65～150%高溫，使腫瘤凝固壞死，達(dá)到根治目的。微波消融治療具有侵襲性小，滅瘤效果可靠等特點(diǎn)。對(duì)早期肝細(xì)胞癌局部消融的患者5年生存率可達(dá)到70%以上。Sato等在最早的研究中，證明了對(duì)患有晚期肝硬化，多灶性或中央腫瘤的患者M(jìn)WA是一種安全和有效的治療方式。也有文獻(xiàn)表明，肝腫瘤消融治療可以應(yīng)用于伴有嚴(yán)重肝功能不良肝硬化患者，對(duì)于任何原因無法進(jìn)行手術(shù)的肝癌患者，腫瘤消融治療能夠有效地控制腫瘤并提高生存率。微波消融不足之處是困難部位消融不完全，當(dāng)微波場(chǎng)內(nèi)有較大血管存在時(shí)，血流散熱顯著影響管周一定范圍內(nèi)組織溫升高，消融效果減弱。董寶瑋等發(fā)現(xiàn)，在微波場(chǎng)內(nèi)相同位點(diǎn)遠(yuǎn)離血管的肝組織已呈凝固性壞死時(shí)，而在血管周圍一定范圍內(nèi)肝組織仍以變性、淤血改變?yōu)橹?，未能完全消滅腫瘤組織。本研究結(jié)果顯示肝癌患者行單純MWA組共63例，完全消融52例，腫瘤完全消融率為82.5%，有11例患者腫瘤未能完全消融，其中有5例腫瘤位于第一肝門門靜脈旁，4例腫瘤位于右肝靜脈與中肝靜脈夾角處，2例由于腫瘤較大，直徑5.0cm，應(yīng)用兩微波刀三維立體定位下消融，存在消融盲區(qū)，未能完全消融。因此單純消融有其局限性，受腫瘤位置、大小、周圍血運(yùn)等影響，消融時(shí)需根據(jù)情況綜合考慮。

超聲引導(dǎo)經(jīng)皮無水酒精瘤內(nèi)注射（PEI）也是目前治療小肝癌常用的方法，無水酒精滲透性好，注射瘤體內(nèi)迅速彌散，與之接觸的腫瘤組織及血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生脫水，蛋白質(zhì)凝固，癌細(xì)胞變性壞死，癌周血管完全閉塞，繼而引起癌細(xì)胞缺血壞死，達(dá)到治療的目的。PEI在治療較大腫瘤時(shí)存在擴(kuò)散不完全、損傷正常肝組織、擴(kuò)散入血等副作用。Kanaka等病理檢查，發(fā)現(xiàn)直徑>3cm的肝癌內(nèi)常有纖維組織將腫瘤分為多房，妨礙了無水乙醇在腫瘤內(nèi)的彌散。Shiina等研究手術(shù)切除標(biāo)本顯示73%的病灶可以達(dá)到完全壞死，所有的病灶均表現(xiàn)為凝固性壞死伴局灶性纖維增生和出血，余下26%的病變可在邊緣區(qū)和纖維島狀分隔區(qū)中找到存活癌灶。所以，本研究根據(jù)MWA及PEI兩種微創(chuàng)治療肝癌的優(yōu)缺點(diǎn)，設(shè)計(jì)了聯(lián)合PEI與MWA與單純MWA來治療原發(fā)性肝癌的方案，通過觀察和對(duì)比兩種方法的局部完全消融率，局部復(fù)發(fā)時(shí)間及總生存率等方面的近遠(yuǎn)期療效，來闡述聯(lián)合PEI與MWA在治療肝癌中的優(yōu)勢(shì)。

本研究顯示，PEI聯(lián)合MWA組腫瘤完全消融率91.1%（41/45），明顯高于單純MWA組的82.5%（52/63），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單純MWA組患者術(shù)后平均復(fù)發(fā)時(shí)間為（9.0±2.1）個(gè)月，復(fù)發(fā)病例主要集中在術(shù)后9個(gè)月以內(nèi)（45例），而MWA聯(lián)合PEI組患者術(shù)后平均復(fù)發(fā)時(shí)間為（12.0±3.6）個(gè)月，復(fù)發(fā)病例主要集中在術(shù)后1年以內(nèi)（33例），通過局部復(fù)發(fā)率對(duì)比，MWA組明顯高于MWA聯(lián)合PEI組，復(fù)發(fā)時(shí)間明顯縮短（P<0.01）。結(jié)果表明PEI聯(lián)合MWA在治療肝癌時(shí)，腫瘤消融率高，局部復(fù)發(fā)率低，就其因可能為：?jiǎn)我坏膶⑽⒉ǖ吨苯硬迦敫伟┙M織內(nèi)后，通過電磁產(chǎn)熱，局部高溫，最終凝固和滅活癌組織，同時(shí)腫瘤周圍的血管組織也發(fā)生凝固，減少了腫瘤轉(zhuǎn)移。而當(dāng)腫瘤旁有較大動(dòng)靜血管通過時(shí)，存在散熱效應(yīng)，是腫瘤術(shù)后局部復(fù)發(fā)的重要因素。而在消融后再向腫瘤組織注射無水酒精，因腫瘤組織溫度升高，細(xì)胞膜的通透性增加，有利于無水乙醇滲入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，殺滅腫瘤。同時(shí)消融后腫瘤間隔被破壞，無水酒精更易向周圍擴(kuò)散，擴(kuò)大了消融范圍，且不受血管散熱效應(yīng)影響，提高腫瘤消融效果。無水酒精形成水保護(hù)帶，也增強(qiáng)熱量對(duì)腫瘤的消融作用。由于肝癌組織內(nèi)細(xì)胞間結(jié)構(gòu)松散，而腫瘤周圍肝組織由于纖維變的存在阻止酒精進(jìn)一步擴(kuò)散，使無水乙醇注入后“選擇性”在癌腫內(nèi)的擴(kuò)散，因而能迅速有效破壞腫瘤組織，對(duì)正常肝組織損傷卻較小。PEI與MWA可相互增強(qiáng)療效，減少副作用。另外，熱消融能誘導(dǎo)抗腫瘤免疫，促進(jìn)抗原釋放，增加抗原呈遞細(xì)胞功能，激活腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)。消融后抗腫瘤免疫的增強(qiáng)和免疫細(xì)胞的增加有助于抑制腫瘤復(fù)發(fā)。微波消融后免疫力增強(qiáng)，可能帶來生存獲益㈣。

另外，本研究通過生存曲線來對(duì)比兩組患者的術(shù)后6個(gè)月、1年、2年、3年總生存率，結(jié)果顯示分別為98.6%、90.5%、79.1%、68.2%及90.3%、81.9%、65.5%、50.3%，對(duì)比有顯著差異（P<0.01）。這一結(jié)果也說明肝癌患者應(yīng)用MWA聯(lián)合PEI治療的總生存率明顯高于單純MWA治療，中位生存期也明顯延長。Giorgio等報(bào)道112例肝癌，用大劑量的無水酒精注射術(shù)，1和3年的生存率分別為88%和76%。林禮務(wù)等對(duì)298例原發(fā)性肝癌先后進(jìn)行2871次PEI治療，治療后1、2、3、4、5年生存率分別為89.7%、78.8%、66.3%、56.5%和46.7%。本研究結(jié)果MWA聯(lián)合PEI與單純應(yīng)用PEI治療的報(bào)道相比，總生存率也有明顯提高，進(jìn)一步說明兩種微創(chuàng)治療聯(lián)合應(yīng)用效果要明顯優(yōu)于單一治療方式。

綜上所述，MWA聯(lián)合PEI與單純MWA治療相比，對(duì)于腫瘤局部控制可取得更好的療效，顯著提高了腫瘤完全消融率，降低患者局部復(fù)發(fā)率，延長患者生存期。對(duì)肝癌患者M(jìn)WA聯(lián)合PEI比單純MWA治療是一種更安全、有效的治療方法。