編譯 何王吉

正如每次科學(xué)進(jìn)步一樣，埃博拉疫苗成功的故事始于一個好創(chuàng)意和累加的一個個“小幸運(yùn)”。

2015年，在利比里亞首都蒙羅維亞，身著防護(hù)服的健康中心工作人員在救贖醫(yī)院（過去曾是埃博拉病毒控制中心）的門診休息室與等待治療的人交談

2014年春天，當(dāng)埃博拉（Ebola）病毒在西非暴發(fā)時，科學(xué)家加里·科賓格（Gary Kobinger）正在密切關(guān)注來自加拿大的消息。

科賓格，是位于溫尼伯的加拿大國家微生物實驗室（加拿大唯一的生物安全四級實驗室，全球15個四級生物安全水平實驗室之一）特殊病原體部門的負(fù)責(zé)人。他的團(tuán)隊在研究埃博拉病毒和其他病毒性出血熱方面享有盛譽(yù)，科賓格本人曾領(lǐng)導(dǎo)開發(fā)了一種有效的埃博拉治療方法。

其實驗室一直以來就在研究埃博拉疫苗，這種疫苗在動物實驗中看起來非常有效。實驗室甚至已經(jīng)研制出了埃博拉人類疫苗，希望能進(jìn)行進(jìn)一步的人體試驗。但是截至2014年4月，這一工作并沒有取得進(jìn)展。埃博拉疫苗從未在疫情中使用過，也沒有一家大型制藥公司表示有興趣開發(fā)它。

2014年，由于埃博拉病毒在幾內(nèi)亞迅速蔓延，但這個國家卻毫無防疫經(jīng)驗，科賓格當(dāng)即聯(lián)系了世界衛(wèi)生組織（WHO）希望能提供疫苗。但是，WHO拒絕了這個提議。

科賓格回憶說：“WHO認(rèn)為推進(jìn)疫苗研發(fā)為時過早，他被告知——幾內(nèi)亞缺乏批準(zhǔn)使用實驗性疫苗的基礎(chǔ)設(shè)施。這也的確是事實。”

事實上，多年來，研究埃博拉病毒的科學(xué)家們潛心研發(fā)疫苗和藥物，以對抗這些致命的殺手。但多年來，他們一直看到自己充滿希望的工作撞上了現(xiàn)實中無法翻越的墻。首先，制藥商不可能收回研發(fā)成本，而且，由于疫情只是零星暴發(fā)，幾乎沒有機(jī)會對實驗疫苗進(jìn)行嚴(yán)格的人體測試。

但面對越來越多的埃博拉感染者被遺棄在非洲街道上的場景，國際社會不得不進(jìn)行全局考量，肆虐西非的病毒不可能一直停留在原地，這種平衡終將被打破。

科賓格的前任海因茨·費爾德曼（Heinz Feldmann）博士曾領(lǐng)導(dǎo)疫苗的研發(fā)工作，他指出：“正是那次疫情大暴發(fā)改變了游戲規(guī)則，提醒人們，這種外來病毒可能在局部地區(qū)乃至全球范圍內(nèi)對公共衛(wèi)生造成真正威脅?！?/p>

到2014年，費爾德曼早已放棄了研發(fā)這種疫苗的希望，他在與其他研究者共同發(fā)表的論文中把這種疫苗稱為rVSVZEBOV。但經(jīng)過一系列難以想象的曲折，在某些偶然和非偶然因素的影響下，這款疫苗最終由默克公司成功研發(fā)，并在2019年底獲得美國和歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，已用于拯救非洲埃博拉患者的生命，它被稱為Ervebo。

毫無疑問，這是一項建立在三大洲科學(xué)家多年研究心血之上的偉大壯舉。這款疫苗的問世，確保了一旦在未來暴發(fā)更大規(guī)模的疫情時，衛(wèi)生工作者有一個至關(guān)重要的法寶可使用。

對此，現(xiàn)任加拿大拉瓦爾大學(xué)傳染病研究中心主任的科賓格表示：“從多個層面上分析，這款疫苗原本是無法問世的。但它就是這么一路勇往直前，千方百計地成功了?！?/p>

奇跡就是這樣產(chǎn)生的……正如每次科學(xué)進(jìn)步一樣，埃博拉疫苗成功的故事始于一個好創(chuàng)意和累加的一個個“小幸運(yùn)”。

疫苗研發(fā)

20世紀(jì)90年代初，耶魯大學(xué)的科學(xué)家約翰·羅斯（John"Jack" Rose）嘗試?yán)靡环N名為水泡性口炎病毒（vesicular stomatitis virus，簡稱VSV）的家畜病毒作為疫苗載體。雖然VSV能感染人，但不會使人患病。人類免疫系統(tǒng)對病毒的反應(yīng)非常迅速，并且所誘導(dǎo)的抗體水平高得驚人。

羅斯認(rèn)為，如果能夠?qū)⒘鞲谢虬滩〉炔《镜幕蚣尤隫SV，那么這種無害的病毒就可以教會人類免疫系統(tǒng)識別出潛在的有害入侵者，從而成為疫苗的有效載體。

但事與愿違，羅斯和實驗室的學(xué)生花費了6年左右的時間嘗試在VSV中加入其他病毒的基因，卻始終沒有成功。羅斯回憶，實驗期間，他的一位得意門生離開了實驗室，她認(rèn)為這項工作永遠(yuǎn)不會成功。

然而，在1994年，羅斯聽說德國的研究人員利用狂犬病病毒成功實現(xiàn)了這種操作。在這個成功案例的啟發(fā)下，羅斯在幾個月內(nèi)修復(fù)了此前研究的VSV病毒。

“這為我們和其他人開辟了一個全新的VSV研究領(lǐng)域。”羅斯回憶說。

為了進(jìn)一步觀察這個方法是否奏效，羅斯的研究團(tuán)隊將流感病毒中的一種蛋白質(zhì)添加到VSV中，并將其注射到小鼠體內(nèi)。他說：“中和抗體反應(yīng)很快，效果超出了設(shè)想。在單劑給藥后，小鼠安然無恙?！?/p>

羅斯領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊后來將VSV作為禽流感、麻疹、嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）、寨卡和其他病毒實驗疫苗的載體，一直有效。后來，耶魯大學(xué)為羅斯的VSV結(jié)構(gòu)申請了專利，并將其授權(quán)給惠氏制藥公司。

據(jù)羅斯自己估計，他與全球至少100家實驗室分享了VSV載體，其中包括一個德國馬爾堡的實驗室。正是在那里，1967年，實驗室工作人員以及他們的接觸者染上了一種后來被稱為馬爾堡病毒的疾病，該病毒起源于因研究需要而進(jìn)口的靈長類動物（9年后，科學(xué)家又發(fā)現(xiàn)一種相關(guān)病毒，埃博拉病毒）。

20世紀(jì)80年代，一位名叫漢斯-迪特爾·克倫克（Hans-Dieter Klenk）的科學(xué)家加入馬爾堡的菲利普大學(xué)，領(lǐng)導(dǎo)病毒學(xué)研究所。此前，當(dāng)?shù)匮芯咳藛T尚未對馬爾堡病毒或埃博拉病毒進(jìn)行過研究?？藗惪苏J(rèn)為這種現(xiàn)象應(yīng)該得到改變，并詢問他當(dāng)時的學(xué)生海因茨·費爾德曼，他是想繼續(xù)研究流感，還是轉(zhuǎn)而研究馬爾堡病毒此類絲狀病毒?！百M爾德曼沒考慮太久，這項研究就此展開?！笨藗惪嘶貞浀馈?/p>

有了羅斯的VSV載體結(jié)構(gòu)，克倫克的研究小組可以將埃博拉病毒的基因片段植入VSV載體，來研究埃博拉病毒的各種基因。這種方法的優(yōu)點在于，相較于直接研究埃博拉病毒，他們可以在生物安全水平更低的實驗室環(huán)境下完成這項工作，這使得埃博拉病毒研究更安全、更快、研發(fā)成本也更低。

起初，VSV病毒表面的蛋白質(zhì)——即糖蛋白或G蛋白，被埃博拉糖蛋白代替。后來這個小組用馬爾堡病毒的G蛋白制造了一種VSV病毒。

克倫克表示，即使在那時，對于混合型VSV病毒是否可以制成埃博拉或馬爾堡疫苗仍有一些爭論。但他們的研究小組沒有更高級別的實驗室來進(jìn)行動物研究，因此無法驗證這一理論。

不過，在大西洋彼岸，加拿大正在建造一個新的國家微生物實驗室，其中包括研究埃博拉病毒所需的生物安全四級設(shè)施。費爾德曼受聘領(lǐng)導(dǎo)那里的特殊病原體小組。1999年，費爾德曼離開德國時，他問克倫克是否可以帶上VSV，以便繼續(xù)他的研究工作?？巳R克同意了他的請求，并表示：“由此，這就成了多年來眾所周知的‘加拿大疫苗’，但事實上它植根于德國馬爾堡?！?/p>

據(jù)費爾德曼回憶，他在馬爾堡的時候甚至沒有想過使用羅斯的VSV結(jié)構(gòu)作為疫苗載體?！拔覀儧]有疫苗計劃，對疫苗也沒有興趣，我們基本上將其作為研究糖蛋白的系統(tǒng)模型。”

然而，在費爾德曼搬到加拿大實驗室之后，和他的朋友、經(jīng)常合作的湯姆·蓋斯伯特（Tom Geisbert）一起聽了時任美國國立衛(wèi)生研究院疫苗研究中心主任加里·納貝爾（Gary Nabel）博士就埃博拉病毒發(fā)表的演講。納貝爾認(rèn)為，這種糖蛋白是埃博拉病毒導(dǎo)致動物和人嚴(yán)重感染的重要原因。

費爾德曼和他的朋友——當(dāng)時在美國陸軍傳染病醫(yī)學(xué)研究所工作的埃博拉專家蓋斯伯特——認(rèn)為納貝爾的想法是錯的，他們可以用VSV載體來證明這一點。

在溫尼伯的實驗室，費爾德曼的研究小組用含有埃博拉糖蛋白的VSV病毒感染小鼠。如果納貝爾的理論是正確的，那么接觸這種蛋白質(zhì)對小鼠而言應(yīng)該是致命的。然而，小鼠安然無恙。

事后，研究小組決定讓小鼠接觸埃博拉病毒，看看會發(fā)生什么。實驗結(jié)果表明，所有預(yù)先接觸過攜帶糖蛋白的VSV病毒的小鼠都安然無恙，而沒有接觸過VSV病毒的小鼠全部死亡。

費爾德曼表示：“我想這基本上是疫苗項目的開始，盡管我們當(dāng)時并沒有立即將大量的工作重心放到這項研究上。”

在事后看來，這種不上心的態(tài)度著實令人震驚。但事實上，當(dāng)時溫尼伯研究團(tuán)隊面臨著更為緊迫的問題。2003年，一種令人恐慌的新疾病——后被稱為SARS——從中國暴發(fā)并蔓延至香港、越南、新加坡和多倫多。加拿大實驗室的特殊病原體小組加入了這項研究，試圖確定是什么原因?qū)е铝诉@種新疾病，以及研究如何控制它，因此其他工作被擱置。

在與溫尼伯團(tuán)隊的緊密合作中，蓋斯伯特同意在非人類靈長類動物中復(fù)制此前的小鼠實驗。和之前的小鼠一樣，預(yù)先接觸過rVSV-ZEBOV的猴子在本應(yīng)是致命的埃博拉挑戰(zhàn)中幸存了下來。2005年，有關(guān)這項研究的論文發(fā)表在《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）雜志上。目前在德克薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院工作的蓋斯伯特對此回憶道：“這項工作打開了大門。”

由此，研究人員突然發(fā)現(xiàn)，裝有埃博拉糖蛋白的VSV載體不僅安全，而且可以作為有效疫苗的基礎(chǔ)。

從科學(xué)研究角度上來看，這是令人興奮的。但在現(xiàn)實中，這是行不通的。據(jù)估計，疫苗的研發(fā)成本約為10億美元。制藥行業(yè)本就對于生產(chǎn)一種產(chǎn)品來預(yù)防某種疾病的研究并不感興趣，更何況這種疾病只在貧窮國家偶爾出現(xiàn)。（自埃博拉病毒被發(fā)現(xiàn)近30年間，它造成了約1 300人死亡。）

當(dāng)被問及后續(xù)進(jìn)展時，費爾德曼說：“是的，這項研究成果很令人興奮，但是帶著這種興奮能去哪里呢？去隔壁的酒吧喝杯啤酒，然后回去繼續(xù)工作嗎？沒有人對埃博拉感興趣?！?/p>

2008年，費爾德曼離開加拿大溫尼伯的實驗室，成為位于蒙大拿州漢密爾頓的美國國立衛(wèi)生研究院落基山實驗室病毒學(xué)項目的負(fù)責(zé)人。

2009年3月，一場突如其來的危機(jī)導(dǎo)致了一個至關(guān)重要的決定。

一名德國研究人員在做小鼠實驗時，不慎用一根染有埃博拉病毒的針扎破了自己的手指。針扎穿了三層手套，雖然傷口沒有流血，但她的皮膚被刺破了。

她被送往漢堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心，當(dāng)?shù)蒯t(yī)務(wù)人員立刻聯(lián)系了美國和加拿大的埃博拉研究人員尋求幫助。接到電話的專家中，有一位WHO的專家，他當(dāng)即判斷，應(yīng)該為她提供VSV疫苗。

根據(jù)此前在動物身上進(jìn)行的一些試驗，即使在暴露后48小時，使用這種疫苗也能提高存活率。盡管在人體內(nèi)疫苗是否產(chǎn)生類似的效果尚不清楚，但仍值得一試。

加拿大政府同意提供疫苗——非人用疫苗，而是實驗室為動物研究所生產(chǎn)的材料。事故發(fā)生大約48小時后，這名未公開身份的女性研究人員接種了疫苗。

第二天，她發(fā)燒了。像注射rVSV-ZEBOV這樣的活病毒疫苗而引起發(fā)燒的，并不少見。這實際上是免疫系統(tǒng)激活的標(biāo)志。但發(fā)燒也可能是埃博拉感染的第一個癥狀。由于無法確定面對的是哪種情況，她的醫(yī)生把她轉(zhuǎn)移到了一個專門搭建的生物封閉治療室中觀察。

后來這名研究人員退燒了，也沒有出現(xiàn)感染埃博拉病毒的明顯癥狀。無法確定是疫苗阻止了正在發(fā)展中的病毒，還是她一開始就未被感染。費爾德曼和其他研究人員認(rèn)為，后者更有可能。

但重要的是，使用疫苗沒有帶來負(fù)面影響，這一事實將在以后更大型的緊急情況下，給那些陷入是否應(yīng)使用rVSVZEBOV思想斗爭中的人們帶來安慰。

在疫苗研發(fā)過程中，資金和人才都至關(guān)重要。如果這兩項寶貴的財富缺少其中一項，幾乎可以肯定的是，Ervebo將永遠(yuǎn)不會面世。

溫尼伯實驗室得到200萬美元的贈款，雖然相較于科學(xué)研究的巨大投入，這筆贈款顯得杯水車薪，但卻來之不易。費爾德曼和史蒂文·瓊斯（Steven Jones）在實驗室做了很多動物實驗，他們多次向美國政府資助機(jī)構(gòu)申請資金，卻一再遭到拒絕。

事實上，整個特殊病原體項目一直是加拿大政府部門精簡經(jīng)費的焦點。在2000年—2014年間，每年的預(yù)算階段，加拿大國家微生物實驗室主任弗蘭克·普盧默（Frank Plummer）都會被追問：為什么加拿大需要研究埃博拉等病原體？普盧默表示：“我一直為這項研究的必要性做解釋，盡可能地爭取財政資助?！?/p>

這筆贈款來自加拿大的一個國防計劃，該計劃主要資助那些打擊生物恐怖主義工具的研究。實驗室通過這筆資金生產(chǎn)大量用于針對Ebola Zaire病毒（這種病毒是埃博拉暴發(fā)的最常見原因）防疫的人用VSV疫苗。

他們計劃通過德國制造商IDT Biologika生產(chǎn)疫苗。但是，首先，溫尼伯實驗室必須制造出可以用來大規(guī)模生產(chǎn)的原料，這項工作既費力又乏味；第二項寶貴財富（人才）的作用顯得尤其重要。

朱迪·阿里蒙蒂（Judie Alimonti），她是一位謙遜的免疫學(xué)家，一直致力于這項研究。除了完成任務(wù)外，阿里蒙蒂還必須進(jìn)行測試，以證明轉(zhuǎn)運(yùn)到IDT的材料中不含有任何污染產(chǎn)品的微生物。當(dāng)IDT生產(chǎn)出疫苗后，便把小瓶疫苗運(yùn)回給阿里蒙蒂，由她負(fù)責(zé)進(jìn)行測試，以確保材料不含病原體。

“阿里蒙蒂做到了。我想，她全心投入了兩年的時間來完成?！笨瀑e格說。

阿里蒙蒂2017年因癌癥去世，她本人非常熱愛這項工作。她的前同事稱她是埃博拉疫苗的無名英雄。

事實上，如果IDT尚未掌握生產(chǎn)更多疫苗所需的種子材料，那么在危機(jī)來臨時，再開發(fā)可用材料所需的時間就太長了。而且溫尼伯實驗室的埃博拉疫苗，可能將因此而錯失吸引一流機(jī)構(gòu)的力量來進(jìn)行疫苗測試的機(jī)會，進(jìn)而無法獲得許可。

在獲得疫苗相關(guān)專利，并獲得惠氏制藥的許可，可以使用其平臺生產(chǎn)埃博拉和其他病毒性出血熱疫苗之后，溫尼伯實驗室與大大小小的制藥公司進(jìn)行洽談，尋找合作開發(fā)伙伴。唯一感興趣的是一家名為“生物保護(hù)系統(tǒng)公司”（BPS）的小公司，該公司是從事癌癥疫苗研究的生物技術(shù)公司——NewLink的子公司。

然而，BPS公司的合作興趣其實與埃博拉病毒，甚至傳染病疫苗平臺都沒有什么關(guān)系。瓊斯回憶說，該公司正在尋找以豐富其投資組合的目標(biāo)。他說：“對這家公司來說，這是一個商業(yè)決定，這項合作將豐富他們的投資組合，使他們更容易獲得資金來開展他們感興趣的其他工作?！?/p>

最終，這筆交易以極低的價格達(dá)成了。NewLink公司同意向加拿大政府（官方擁有該專利）支付15.6萬美元用于產(chǎn)品開發(fā)（幾年后的一項修正案將使這一數(shù)額增加到大約36萬美元）。加拿大政府也將從一些銷售收入中獲得特許權(quán)使用費，盡管事實上，這些特許權(quán)使用費從來不被抱以期望。

這家公司后來被Lumos制藥公司并購，實際上它從未推動埃博拉疫苗的研發(fā)。不管出于什么目的，埃博拉疫苗的研發(fā)對這家公司而言，只不過是又一個束之高閣的科學(xué)想法而已。

西非埃博拉暴發(fā)危機(jī)

接著，西非埃博拉暴發(fā)危機(jī)。此次危機(jī)可能始于2013年底，與之前埃博拉疫情的暴發(fā)方式類似。起初，人們以為患者只是感染了瘧疾或其他疾病。然后，衛(wèi)生工作者也被感染。最后，確認(rèn)是埃博拉。

2014年3月23日，WHO報道，幾內(nèi)亞東南部暴發(fā)了一場“迅速發(fā)展”的埃博拉疫情。那時，已經(jīng)有49例確診病例和29例死亡病例（超過了之前已知埃博拉疫情的近一半）。第二天，數(shù)字增加了：86例確診，59例死亡。在那一周結(jié)束前，幾內(nèi)亞首都也報告了病例，這是埃博拉首次在城市扎根。到3月底，幾內(nèi)亞的鄰國——利比里亞也開始排查疑似病例。

回到加拿大，科賓格向WHO提出的疫苗供應(yīng)申請遭到拒絕。他聽說，幾周后，正在自行研發(fā)埃博拉疫苗的葛蘭素史克（GSK）公司也向WHO申請?zhí)峁┮呙纾瑯颖痪芙^了。

盡管如此，科賓格仍然看到了光明的一面：“現(xiàn)有（疫苗）的種子已經(jīng)種下。”

科賓格向無國界醫(yī)生組織（MSF）的埃博拉專家阿曼德·斯普雷徹（Armand Sprecher）博士提議，他知道斯普雷徹是VSV疫苗的堅定支持者。隨著埃博拉病毒從幾內(nèi)亞蔓延到利比里亞和塞拉利昂，該組織一直在向WHO和其他機(jī)構(gòu)發(fā)出警告——當(dāng)?shù)氐那闆r正在急速惡化。在斯普雷徹的推動下，MSF開始推動使用VSV疫苗。

2014年8月8日，WHO宣布該疫情為國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。幾天后，加拿大政府宣布向MSF捐贈疫苗。

這是一個值得紀(jì)念的關(guān)鍵時刻，但也造成了一個難題。使用疫苗安全嗎？合適的劑量是多少？如何在流行病病例中進(jìn)行人體試驗?zāi)兀?/p>

人們普遍認(rèn)為，在非洲使用未經(jīng)測試的藥物或疫苗是不道德的，因為非洲缺乏臨床保障措施，當(dāng)?shù)厝藢?996年輝瑞公司使用腦膜炎藥物導(dǎo)致11名兒童死亡等丑聞記憶猶新。然而，鑒于不斷擴(kuò)大的疫情危機(jī)，專家們現(xiàn)在正在查閱醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，尋找任何可用于抗擊埃博拉病毒的已有藥物，或?qū)嶒炐砸呙?，無論它們正出于哪一個研發(fā)階段。

對此，WHO召開了一次會議，以確定有效控制疫情的最佳途徑。報告得出結(jié)論，鑒于埃博拉病毒帶來的巨大威脅，嘗試實驗性疫苗和治療是“道德上的當(dāng)務(wù)之急”。但也決定，為了使用捐贈的加拿大疫苗，臨床試驗首先必須評估其安全性并確定合適的劑量。但很明顯，NewLink公司沒有從事這項工作的專業(yè)知識和能力。

瑪麗·基尼（Marie Paule Kieny），時任WHO負(fù)責(zé)推動埃博拉等疾病藥物和疫苗研發(fā)的部門負(fù)責(zé)人，她指出：“該公司從未進(jìn)行過臨床試驗。所以當(dāng)我們提出應(yīng)該在非洲做臨床試驗時，他們很懵。”

美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）和沃爾特里德陸軍研究所（WRAIR）的研究人員開始計劃進(jìn)行第一階段試驗，以確定疫苗的適當(dāng)劑量。其他研究人員同時著手在瑞士、德國、加蓬和肯尼亞進(jìn)行第一階段試驗。

WHO和其他組織——包括美國的政府機(jī)構(gòu)，開始著手尋找一家更有經(jīng)驗的制藥公司作為合作伙伴，或者從NewLink公司收購疫苗。

rVSV ZEBOV埃博拉疫苗

2015年3月，在幾內(nèi)亞進(jìn)行的rVSV-EBOV疫苗臨床試驗期間，一名婦女在科納克里的一家衛(wèi)生中心接種疫苗

潛在的白衣騎士名單并不長。賽諾菲巴斯德是世界領(lǐng)先的疫苗生產(chǎn)企業(yè)，但它對此并不感興趣。世界三大藥企之一的諾華，當(dāng)年早些時候已經(jīng)將其出售給GSK。GSK正競相測試自己的實驗性埃博拉疫苗。強(qiáng)生子公司楊森（Janssen）也正在研發(fā)埃博拉疫苗，但遠(yuǎn)不及GSK或NewLink公司的疫苗。而默克公司在使用VSV制作疫苗方面富有經(jīng)驗。

默克公司開始從WHO、美國生物醫(yī)學(xué)高級研究與發(fā)展局（BARDA）尋求幫助，大眾開始關(guān)注默克公司是否為此付出切實努力。默克公司內(nèi)部已經(jīng)在討論該如何幫助控制疫情的暴發(fā)，而這種疫苗似乎很適合。

“我們已經(jīng)了解了在系統(tǒng)中如何規(guī)?；a(chǎn)疫苗載體，并且知道如何管理整個生產(chǎn)過程。我們擁有大量的專利技術(shù)，這可以與已經(jīng)完成的工作相輔相成?！蹦斯矩?fù)責(zé)戰(zhàn)略傳播、全球公共政策和人口健康的執(zhí)行副總裁兼首席醫(yī)療官朱莉·格伯?。↗ulie Gerberding）博士表示。

2014年秋天，埃博拉病毒肆虐西非。在這個焦慮不安的秋天，有關(guān)NewLink公司和默克公司之間的談判的傳言似乎沒完沒了。但就醫(yī)藥交易而言，談判卻以驚人的速度進(jìn)行。

對此，時任默克公司首席科學(xué)家馬克·范伯格（Mark Feinberg）博士評價：“從默克公司10月初決定參與初步探索性的討論，到11月中旬的疫苗授權(quán)，這在公司內(nèi)部決策中是前所未有的，因為大家意識到這有多么緊急?！?/p>

最終，默克公司同意向NewLink公司支付5 000萬美元的許可費。這項交易于2014年11月24日宣布。

同月，在NIH和WRAIR的研究人員就疫苗的適當(dāng)劑量達(dá)成一致時，科賓格發(fā)現(xiàn)了一個驚人的現(xiàn)象。從費爾德曼和他的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)從埃博拉病毒中拯救小鼠的最早迭代開始，這種疫苗就是用Ebola Zaire病毒株稱之為Mayinga的糖蛋白制成的。但在這一過程中，疫苗的一個關(guān)鍵特征已經(jīng)改變。德國承包商生產(chǎn)的人用疫苗中，含有來自Ebola Zaire病毒株另一種糖蛋白。

沒有人曾告訴科賓格已經(jīng)發(fā)生了改變。他發(fā)現(xiàn)，為IDT準(zhǔn)備材料的阿里蒙蒂，按照一位主管的指導(dǎo)使用了不同的糖蛋白。實驗室以外的人，沒有人意識到在人身上試驗的疫苗和此前在動物中研究的疫苗竟是如此的不同。

費爾德曼相信，這一轉(zhuǎn)變不會對疫苗有效性產(chǎn)生影響。他表示“坦白地說，從科學(xué)的角度來看，這并不重要；但從監(jiān)管的角度來看，這非常重要”。

科賓格同意他的觀點?？瀑e格很快給美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)送了一封電子郵件，告知FDA他的發(fā)現(xiàn)。盡管科賓格也擔(dān)心這會影響疫苗試驗進(jìn)度，但他知道這不是他的本意。“后來，我們沒有得到回音?！彼f，“并且第一階段的人體試驗已經(jīng)開始?！?/p>

盡管如此，科賓格還是緊急將一些疫苗運(yùn)往蒙大拿州，以便費爾德曼能夠在靈長類動物中測試疫苗，以確保這種變化不會影響疫苗的效力。事實上，那個驚人發(fā)現(xiàn)也并沒有造成影響。

當(dāng)進(jìn)行1期和2期試驗的研究人員處理數(shù)據(jù)時，其他人正在計劃關(guān)鍵的第3期試驗。早期試驗的目的是確定疫苗是否可以安全使用，第3期則將告訴世界它是否真的有效。

NIH已與利比里亞政府達(dá)成協(xié)議，對GSK疫苗和默克公司的VSV疫苗進(jìn)行檢測。美國疾控中心（CDC）的科學(xué)家將在塞拉利昂測試疫苗。

幾內(nèi)亞政府也渴望參與試驗，但該國的衛(wèi)生基礎(chǔ)設(shè)施比鄰國薄弱，這使得在該國開展研究更具挑戰(zhàn)性。當(dāng)沒有其他組織挺身而出時，WHO宣布將在無國界醫(yī)生組織的幫助下在那里進(jìn)行試驗。

該計劃是使用一種稱為“包圍接種”的策略：感染埃博拉病毒患者的密切接觸者，以及密切接觸者身邊的人都要接種疫苗。這么做的目的是既要保護(hù)病毒傳播途徑中的人，也要阻止病毒的進(jìn)一步傳播。

代替?zhèn)鹘y(tǒng)的安慰劑對照組，這種包圍接種策略采取的對照方法是隨機(jī)對試驗者立即接種或者延遲21天接種。如果延遲接種疫苗的人群中有更多的病例，那么疫苗是有效的。這種方法與經(jīng)典試驗中使用的方法不同，在經(jīng)典試驗中，參與者隨機(jī)選擇接受干預(yù)或安慰劑，并且研究人員和參與者都不知道他們的組別。對疫苗支持者來說，包圍接種是一種應(yīng)急性的試驗設(shè)計，是最可行的方法。但對此，不是每個人都會贊成。

幾內(nèi)亞衛(wèi)生專業(yè)人員組成了進(jìn)行“包圍接種”試驗的大部分團(tuán)隊。在幾內(nèi)亞衛(wèi)生部工作的公共衛(wèi)生醫(yī)生阿卜杜拉赫曼·迪亞洛（Abdourahmane Diallo）博士是響應(yīng)WHO呼吁的志愿者之一。他回憶說：“同事們對參加這項研究感到興奮，我們唯一想做的就是評估疫苗是否有效，因為我們希望盡最大可能為找到解決方案做出貢獻(xiàn)。”

他記得，有跡象表明疫苗起作用了，其他人也認(rèn)可。在接種疫苗后，那些受埃博拉感染嚴(yán)重的社區(qū)不再產(chǎn)生新增病例?！爱?dāng)然，這還不是證據(jù)，只是一種感覺。”WHO的基尼對此表示。

2015年6月，該試驗的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測委員會得出結(jié)論，疫苗已經(jīng)起作用了。在疫苗接種后10天（免疫系統(tǒng)對疫苗作出反應(yīng)所需的時間）起，早期接種過疫苗的人群中沒有確診病例，但延遲接種的人群中卻有病例。因此，數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測委員會建議，衛(wèi)生工作者應(yīng)盡快為埃博拉感染者的接觸者接種疫苗，而不是延遲接種疫苗。

2015年7月31日，在加拿大政府捐贈疫苗不到一年后，該項試驗的結(jié)果在世界權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》（The Lancet）上發(fā)表。在不到12個月的時間里，從首期有效劑量研究到第3期療效試驗，完成了12項臨床試驗。“這從未發(fā)生過！”現(xiàn)任國際艾滋病疫苗行動組織的首席執(zhí)行官范伯格驚嘆道。

《柳葉刀》在一篇社論中稱，這項試驗是“一項非凡的科學(xué)和衛(wèi)生保障成就”。該雜志的編輯寫道：“這項試驗的成功簡直是奇跡，這不僅證明了研究團(tuán)隊的實力，也證明了各地區(qū)為戰(zhàn)勝這場意圖摧毀他們國家的流行病的空前投入。在這項工作之前，該國從未進(jìn)行過如此大規(guī)模的臨床試驗。”

幾內(nèi)亞的這項疫苗試驗——此前從未發(fā)生過的試驗，是唯一得出結(jié)論的試驗。在塞拉利昂和利比里亞的試驗由于沒有招募到足夠的患者而被迫結(jié)束。

成功后的爭論

盡管取得了成功，但這項研究幾乎瞬間激起了強(qiáng)烈反響。雖然每個人都想要一種有效的埃博拉疫苗，但圍繞適應(yīng)性設(shè)計研究是否足以證明默克公司的疫苗達(dá)到了有效性閾值，一直存在激烈的爭論，誹謗的聲音從未停歇。

這項試驗的研究結(jié)果和研究方法都受到了批評，直至當(dāng)下仍有一些專家對此提出質(zhì)疑。2017年春天，美國國家科學(xué)院發(fā)布了一份關(guān)于在疾病暴發(fā)期間開展研究的報告，這一報告對試驗的方式和結(jié)果都提出了質(zhì)疑。報告指出：“綜合來看，我們一致認(rèn)為疫苗極有可能為受試者提供 ‘實質(zhì)性保護(hù)’。然而，我們?nèi)匀徊淮_定其有效性，實際上可能相當(dāng)?shù)停踔翞榱?。?/p>

2014年8月，利比里亞蒙羅維亞附近的無國界醫(yī)生組織埃博拉治療中心收治埃博拉病毒疑似患者，他們在救護(hù)車抵達(dá)時躺在地上

盡管在試驗中，疫苗被證實是100%有效的，但仍有些不足以有說服力的方面，包括登記接種人數(shù)有限，疫苗并非單次接種就能起作用。因此，默克公司不得不繼續(xù)推進(jìn)疫苗的研究。

這項試驗是在BARDA的支持下進(jìn)行的，BARDA在西非暴發(fā)期間開始資助rVSV-ZEBOV。該機(jī)構(gòu)的負(fù)責(zé)人里克·布萊特（Rick Bright）估計，已經(jīng)花費了約1.75億美元用以支持疫苗的生產(chǎn)以及驗證默克公司在德國的疫苗生產(chǎn)設(shè)施。

2018年春季，當(dāng)剛果民主共和國赤道省暴發(fā)埃博拉疫情時，該國同意根據(jù)“同情用藥”方案使用該疫苗。在宣布疫情八天后，該國開始接種。自此以來，已有260 000多人接種了疫苗。

羅斯在談到疫苗所起作用時說：“我真的為此感到驕傲，我們夜以繼日地工作，試圖讓VSV起效，最后終于成功了。”

2019年11月11日，歐盟委員會批準(zhǔn)了Ervebo，這是它首次獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的許可。12月21日，F(xiàn)DA在美國批準(zhǔn)了該疫苗。

另一位埃博拉疫苗的無名英雄，是默克公司的項目負(fù)責(zé)人貝絲·科勒（Beth Ann Coller）。科賓格表示，科勒在得知疫苗獲得批準(zhǔn)后有些哽咽，她說“我們很激動，也很自豪”。

對于rVSV-ZEBOV這一原本不可能取得的成功，基尼的評價頗具哲學(xué)意味：“你知道，當(dāng)事情變糟糕時，往往存在一連串的小問題，但其中任何一個小問題本身都不會‘致使火車脫軌’。有時候，一件事的成功也是一樣的。它只是把一些離散的行動和事物結(jié)合在一起，其中某個單獨的行動或事物都無法成功，但當(dāng)這些行動和事物串聯(lián)在一起時，就能夠成功?！?/p>