編譯 胡德良 于美靜

DNA科學領域的最新發(fā)展可以將腫瘤類型與新型療法匹配起來，不久之后血液檢測可能就會用于檢查癌癥的早期征兆了。

2018年夏天，49歲的斯達·多爾比爾（Star Dolbier）來到了馬里蘭大學格林巴姆抗癌中心，她左肺上有個大腫塊。為了充分了解自己的病情，她曾經進行充分的探究。這種晚期肺癌在像她這樣從未吸過煙的患者中最為常見，其五年存活率為6%。另外，她可能必須進行痛苦的活檢手術，做手術意味著醫(yī)生要透過她的胸壁從肺臟提取組織，然后等待數周才能得到結果。

因此，多爾比爾見到這位陌生的腫瘤醫(yī)生了解到情況后，她感到很驚訝：原來，這家醫(yī)療中心參與了一項研究試驗，研究人員通過該試驗分析腫瘤脫落在血液中的微小的癌癥DNA片段。這項新型檢測由硅谷一家名為健康衛(wèi)士的企業(yè)實施，檢測結果在一周之內就可反饋回來。研究人員發(fā)現，她的肺癌是由于EGFR基因突變引起的，這種肺癌在所有肺癌患者中占15%。這樣，她有資格接受一種新型藥物的治療，而這款藥物是在幾個月之前剛剛獲批的，用于晚期非小細胞肺癌患者。

這種新型藥物是新一代靶向療法的一部分，這種療法是根據患者獨有的生物學特征起作用的。2020年年初，美國抗癌協會宣稱，癌癥死亡率最大的降幅出現在2016年至2017年期間，其中部分原因是得益于這種藥物的運用。特別是死于肺癌的人數在減少，而肺癌在癌癥死亡人數中占有很大比例。2019年，美國有近14 300人因肺癌喪生。

一年半之后，多爾比爾服用的新藥抑制了癌癥的發(fā)展。家住馬里蘭州埃利科特市的多爾比爾說：“我還在服用一種特定的藥物，研究人員發(fā)現我產生了一種特定的突變，我現在過上了正常人的生活。”

基礎醫(yī)學公司的科學家為提取DNA準備患者的樣品

多爾比爾是一位典型的患者，她證明了腫瘤學領域精準醫(yī)療的潛力。在這個迅速發(fā)展的領域中，醫(yī)生通過對患者DNA的深刻認識，更加清楚地了解是什么驅動了疾病的產生，并據此提出個性化的藥物療法，而不是采取通用的治療方案。2019年，有20多種此類藥物獲批，而且分析師們預測，在接下來的兩年中，新型個性化療法獲批的數量將會超過普通療法獲批的數量。目前已經有30種癌癥的靶向治療藥物。

作為這次革命大潮中的一部分，越來越多的抗癌中心正在建立基因測序實驗室，更多的腫瘤學家建議對患者的腫瘤組織進行基因測序。然而，科學家們也希望從血液中了解更多有關癌癥更深層次的秘密，他們相信血液能夠提供關于癌癥復雜性的更全面的信息。

波士頓達納-法伯抗癌研究所的腫瘤內科醫(yī)師帕西·賈恩（Pasi J?nne）說：“一個腫瘤可能會表明一種情況，但是并非體內的所有腫瘤都具有相同的基因改變，它們在治療后會不斷發(fā)生變異。在所有不同類型的癌癥中，腫瘤可以將遺傳信息注入血液中，而且可以為整個體內所發(fā)生的病變提供一個概況，而治療的方向可能就取決于這個概況?！贬槍Ψ伟┻z傳亞型，目前有五種用于精準治療的藥物獲批。

馬薩諸塞州坎布里奇市格斯特納癌癥診斷中心副主任維克多·阿達爾斯坦森（Viktor Adalsteinsson）說：“我們現有的技術是成像掃描和通過手術進行組織活檢，兩者的效果都還不錯，但是作用也都是有限的。成像看不到最小的癌癥病灶，可能會導致不確定的診斷結果；手術活檢具有侵害性且很痛苦，不能在整個治療過程中重復進行。”2018年《自然-醫(yī)學》（Nature Medicine）雜志的一項研究表明，多達30%的非小細胞肺癌患者沒有足夠的組織用于標準測試。

為了選擇治療方法，腫瘤學家需要確定患者的基因突變類型。此外，腫瘤學家還要在手術后檢查患者的血液，看看在手術過程中是否將所有癌癥病灶全都清除掉了。阿達爾斯坦森說：“從傳統(tǒng)上來講，并沒有可靠的方法來了解手術是否清除了全部病灶，這對我們構成了嚴峻的挑戰(zhàn)，因為我們不知道哪些患者還有殘留病灶，并且可以從化學療法或放射療法等額外治療中受益?！边@項新技術的目的在于及早識別是否存在癌癥復發(fā)的DNA，這種識別遠遠早于新生腫瘤長到通過常規(guī)掃描可以發(fā)現之時，及時的治療也會更加有效。

但是，該領域一直期待的最大進步是能夠在早期階段就檢測出癌癥。如果可以開發(fā)這項技術，那么血檢斷癌可能會成為年度體檢的一個環(huán)節(jié)，血檢結果可以告訴我們癌細胞于何時首次出現在體內，何時最適合進行治療。格雷爾公司是一家有名的致力于開發(fā)早期檢測技術的硅谷初創(chuàng)公司，創(chuàng)辦于2016年，得到了像杰夫·貝索斯（Jeff Bezos）和比爾·蓋茨（Bill Gates）等技術界大亨的支持，籌集到超過16億美元的風險資本。

格雷爾公司的首款產品還需要幾年的時間才能來到醫(yī)生的辦公室，盡管如此，現在有50多家公司正在爭取所謂的“液體活檢”市場，預計到2024年，這一領域的市場份額將達到30億美元。大約10年前，基因測序首先投入了商業(yè)應用，現在通常被稱為“無創(chuàng)產前檢測”，測序儀可以通過母親的血液分析胎兒的DNA，在懷孕僅僅9周之時就能夠檢測出嬰兒是否有罹患唐氏綜合征的風險，還可以檢測出胎兒是否患有其他幾種遺傳性疾病?？茖W家還發(fā)現，該技術可以檢測孕婦是否患有癌癥。

2018年，瑞士制藥企業(yè)羅氏公司的液體活檢測試首次通過了美國食品藥品管理局（FDA）的審批，該測試可以識別肺癌的突變，用以選擇適合應用某款新藥的患者。一些最近參與測試的患者，正在利用下一代測序技術的優(yōu)勢，通過一次性查看許多基因和一次性識別多種癌癥擴大了檢測范圍。

2019年10月，健康衛(wèi)士公司向FDA提交了“衛(wèi)士360測試”，等待審批；該測試通過分析70多種癌癥基因來確定治療方案。這家公司正在研究另一種產品，用于癌癥復發(fā)患者。2018年秋季，公司啟動了一項對大腸癌患者進行早期檢測的研究。2018年，《美國醫(yī)學會雜志-腫瘤學》（JAMA Oncology）上報道了一項針對非小細胞肺癌患者的研究，這些患者接受了組織檢測和血液檢測，結果發(fā)現：通過“衛(wèi)士360測試”查出了82位患者發(fā)生了重大突變，而僅僅通過組織檢測卻只查出了47位患者發(fā)生了重大突變。

2018年，總部位于波士頓的基因組檢測企業(yè)基礎醫(yī)學公司獲得了FDA的“突破性設備”認證，加快了對液體活檢測試的審批。這種測試可以分析324個基因和生物標記物，能夠為轉移性癌癥患者的治療提供依據。

馬里蘭州弗雷德里克國家癌癥研究實驗中心的科學家聯合俄勒岡州普羅維登斯-圣約瑟夫健康分子基因組學實驗室的科學家，正在對圣地亞哥基因測序儀制造商伊魯米那公司開發(fā)的一項新測試進行研究，該測試可以分析關鍵致癌路徑中的523個基因。圣地亞哥埃皮克公司正在開發(fā)液體活檢測試，這種測試可以隨著時間的推移跟蹤檢測癌細胞進化時發(fā)生的基因變化。了解這種變化之后，當患者對特定療法產生耐藥性時，腫瘤學家就會保持警覺，并變換治療方法。

弗雷德里克國家癌癥研究實驗中心分子表征實驗室主任米凱·威廉姆斯（P. Mickey Williams）說：“導致耐藥的機制更有可能存在于血液中，而不是存在于組織中，因此提高血檢能力更重要，血液相當于所有癌癥擴散部位的匯集處。” 2019年，《自然-醫(yī)學》雜志報道了一項針對42名胃腸道癌患者進行的研究，該研究發(fā)現：與分析在同一病人體內具有基因多樣性的多種腫瘤組織樣本相比，液體活檢可以更加準確地檢測出這種耐藥性。專家們稱，這個發(fā)現說明了為什么有些患者對目標療法產生了耐藥性，而一開始這些療法可能對他們有很好的療效。

盡管液體活檢有望改變癌癥治療，但是一些專家表示，該技術仍有一些問題需要解決，尤其是在早期檢測方面。例如，俄勒岡州波特蘭市普羅維登斯癌癥研究所的分子病理學家卡羅·比福爾科（Carlo Bifulco）表示：并非所有的癌癥都會以相同的方式在血液中釋放DNA，那些癌癥的信號可能很難被發(fā)現。另一個挑戰(zhàn)是，基因測序技術非常靈敏，可以識別出健康人群中對健康不會構成威脅的基因突變。

加州拉荷亞市斯克里普斯研究轉化研究所所長埃里克·托波爾（Eric Topol）說：“會發(fā)生多少次虛假警報呢？我們的細胞中有很多突變，但是只有很少的突變會成為癌癥。我不希望這些突變導致許多不必要的焦慮并產生昂貴的診斷評估費用?！蓖胁柗Q，一種更加實用的方法是利用基因檢測來識別高風險患者，然后使用血檢對他們實施進一步篩查。他說：“癌癥擴散會致人死亡。在醫(yī)學掃描可見的任何腫塊長出之前，如果你能發(fā)現癌變，那將是一種非常理想的情況。但是，我們還沒有走到那一步?！?/p>

不過，格雷爾公司首席醫(yī)療官兼對外事務主管約書亞·奧夫曼（Joshua Ofman）說：“我們真的快要到那一步了，也許一兩年的時間就會實現。通過及早發(fā)現，我們可以在降低死亡率方面產生重大影響。我們的測試旨在檢測任何癌癥，并通過一次抽血檢測出其在體內的位置。我們的目標是將假陽性率控制在1%以內，而且我們已經超越了這一目標?！痹摴菊谑褂靡环N技術，通過查看甲基化作用或基因的表達方式，結合機器學習算法，將癌癥信號和非癌癥信號進行分類。2020年晚些時候，這家公司計劃把最新的研究結果反饋給醫(yī)生和患者。

同時，在針對晚期癌癥患者的主流醫(yī)學方面，液體活檢已經成為其中的一個環(huán)節(jié)。托波爾說：“許多癌癥患者不知道還有另一種追蹤癌癥病程的方法——無須進行器官活檢或核磁共振掃描，只提供一管血液即可。你愿意這么做嗎？”