趙永江

（上海市奉賢區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海 201400）

華法林是房顫、肺栓塞、深靜脈血栓形成、心臟瓣膜病換瓣術(shù)后患者抗凝治療的主要藥物，療效可靠，價(jià)格便宜，特別對(duì)于后者有不可替代性，且這些疾病的發(fā)病率逐年增加，危害極大，如此重要的藥物在我國的實(shí)際使用率非常之低，在房顫患者發(fā)生中風(fēng)前應(yīng)用不足10%[1]。究其原因主要是過于擔(dān)心華法林的出血并發(fā)癥和對(duì)這類疾病發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識(shí)不足。現(xiàn)雖已有新型抗凝劑，效果與華法林類似或更好，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)更低，且不需監(jiān)測(cè)凝血功能，劑量固定[2]，但因價(jià)格較貴，在基層特別是廣大農(nóng)村地區(qū)尚難推廣。所以當(dāng)前仍應(yīng)加強(qiáng)對(duì)華法林的認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)宣傳血栓栓塞危害性，積極推廣應(yīng)用。在此回顧分析22例本院及部分同濟(jì)醫(yī)院2011年1月～2018年12月收治的華法林抗凝治療伴出血的病例特點(diǎn)以及如何正確使用華法林及注意事項(xiàng)，避免出血的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集的22例患者中男性9例，女性13例，平均年齡74歲，年齡小于65歲2例，大于65歲20例，最大85歲。房顫患者18例，心臟瓣膜置換術(shù)后5例，房顫射頻消融術(shù)后1例，合并高血壓17例，糖尿病4例，冠心病5例，心力衰竭5例，腦梗2例，腎功能異常2例，1例血肌酐210 umol/L，1例178 umol/L，無嚴(yán)重肝功能不全及血壓控制不穩(wěn)定患者。

1.2 方法

就診后立即詢問患者出血情況，監(jiān)測(cè)凝血全套及INR值，記錄出血原因、合并疾病、飲食、用藥情況及處理方法。記錄平時(shí)華法林口服劑量，是否按規(guī)定監(jiān)測(cè)INR。記錄出血后再次口服華法林及再次出血情況。

2 結(jié) 果

2.1 出血及合并情況

平時(shí)口服華法林1.25 mg～5 mgqd.d之間，發(fā)生出血時(shí)INR小于2的沒有，2-3之間8例；大于3者14例，最高7.8，最低2，平均4.6；華法林治療伴出血，小于3個(gè)月8人；大于3個(gè)月但小于1年為8人；大于1年者6人。顱內(nèi)出血1例；心包積血1例；消化道出血10例，其中大出血需要輸血4例，1例便鮮血；咯血3例，血尿2例，鼻出血1例、牙齦出血3例，起搏器囊袋出血1例。出血原因與INR之間關(guān)系見表1：長期不遵醫(yī)囑監(jiān)測(cè)4例；各種原因?qū)е嘛嬍硿p少者6例；合并服藥及保健品者5例，其中同時(shí)服用百服寧1例，阿司匹林及氯吡格雷各1例，胺碘酮1例，保健品1例；新發(fā)疾病5例，其中肺部感染3例，尿路感染1例、結(jié)腸息肉1例，及存在胃潰瘍1例，平時(shí)服用雷尼替丁，自行停藥1周后消化道出血。小手術(shù)前未調(diào)整華法林劑量2例。

2.2 處理及結(jié)果

對(duì)于大于INR大于3伴出血者，立即停服華法林，肌注或靜滴維生素K1:2-10mg，依病情調(diào)整劑量，出血量大的輸血治療，消化道大出血4例，輸血2-4單位；心包積血1例，經(jīng)靜滴維生素K1及心包穿刺抽血后緩解。2～3之間的積極尋找原因并予以處理，出血量大的肌注小劑量維生素K1，8例患者中2例與小手術(shù)有關(guān)，起搏器術(shù)后囊袋出血，經(jīng)停華法林1天后逐步緩解；拔牙出血，因出血不止，予以肌注維生素K1緩解；1例便血為結(jié)腸息肉導(dǎo)致，摘除后緩解。牙齦炎3例，經(jīng)口腔科對(duì)癥治療緩解，1例尿路感染伴血尿，經(jīng)抗感染緩解，均未停華法林及肌注維生素K1。出血緩解后除1例顱內(nèi)出血死亡外，2例拒絕服用，其余患者恢復(fù)華法林抗凝治療，同時(shí)加強(qiáng)宣教，隨訪期間無出血發(fā)生。

表1 出血原因與INR之間的關(guān)系

3 討 論

血栓栓塞性疾病是當(dāng)今世界上致病致畸致死的主要原因[3]，抗凝治療的重要性不言而喻。華法林作為抗凝治療的代表性藥物，臨床應(yīng)用廣泛，但其是一把雙刃劍，可以救命（防治血栓栓塞）也可以致命（發(fā)生大出血），其治療窗窄，個(gè)體差異大，出血風(fēng)險(xiǎn)大，療效易受食物藥物及各種疾病影響使臨床應(yīng)用受到限制[4]。因此，掌握應(yīng)用非常重要。

華法林是維生素K1拮抗劑，特別容易受到飲食的影響，特別是綠葉蔬菜，其含有大量的維生素K1，穩(wěn)定的攝入比攝入多與少更重要，且有研究提示維生素K1攝入多的比少的INR值更穩(wěn)定[5]，所以對(duì)于飲食不規(guī)律且少的患者很容易發(fā)生INR的波動(dòng)，如有條件應(yīng)每天加服維生素K1，減少出血風(fēng)險(xiǎn)。而且基層農(nóng)村地區(qū)，很多病人以蔬食為主[6]，且蔬菜進(jìn)食量與季節(jié)相關(guān)，冬春季節(jié)蔬菜品種多產(chǎn)量大就吃的多，反之夏天吃的少，如不預(yù)先加強(qiáng)監(jiān)測(cè)或減少華法林劑量易引起INR的延長，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。本文有6例患者因各種原因?qū)е逻M(jìn)食少而引起INR明顯延長及出血。

華法林和很多藥物的代謝途徑相同，主要通過細(xì)胞色素p450代謝，所以華法林容易受到其他藥物的影響。中草藥及保健品成分不明[7]，容易影響華法林的作用。百服寧主要成分是對(duì)乙酰氨基酚，可減少肝臟凝血因子合成，有加強(qiáng)抗凝作用風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于明確會(huì)加強(qiáng)華法林抗凝效果的藥物如胺碘酮、阿司匹林、氯吡格雷及止痛藥等避免使用，如用一定要先告知主管醫(yī)生再做決定。服用華法林的患者用藥方案盡可能簡單方便，特別合并其他疾病時(shí)，增加依從性，同時(shí)避免藥物的相互作用。華法林出血與INR值密切相關(guān)，INR＞4出血風(fēng)險(xiǎn)增加[8]，本文6例嚴(yán)重出血病人INR4-7.8之間，平均6.1。從理論上講INR2-3之間發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)最低，而發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)也最低[9]，但不代表不發(fā)生出血及栓塞可能性。一般認(rèn)為在INR控制良好的情況下發(fā)生出血主要與手術(shù)、創(chuàng)傷及局部損傷（潰瘍病等）有關(guān)[10]，與本文報(bào)道類似。小手術(shù)前要將INR降至治療值的低值才可手術(shù)[8]，降低出血風(fēng)險(xiǎn)，本文1例拔牙后出血不止，測(cè)INR3，1例起搏器植入前INR2.5，華法林未停，也未減量，術(shù)后發(fā)生囊袋內(nèi)出血。華法林可引起全身各部位出血，本文報(bào)道消化道出血最多，有10例，比例達(dá)45%，且4例出血量大，除與INR相關(guān)外，也可能與合并潛在消化道疾病有關(guān)。對(duì)原已明確的且有出血風(fēng)險(xiǎn)的疾病要預(yù)先控制，才可安全服用華法林。本文發(fā)現(xiàn)華法林服用1年內(nèi)發(fā)生出血風(fēng)險(xiǎn)很高，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[11]，與患者對(duì)華法林藥物特性的認(rèn)識(shí)不足及監(jiān)測(cè)不力有關(guān)。

INR的正規(guī)監(jiān)測(cè)[12]為華法林的安全有效治療保駕護(hù)航，本文4例患者因長期不監(jiān)測(cè)導(dǎo)致出血，其中1例發(fā)生顱內(nèi)出血死亡。所以規(guī)范監(jiān)測(cè)，保持INR穩(wěn)定非常重要。在飲食藥物變動(dòng)、發(fā)生新的疾病時(shí)一定要增加監(jiān)測(cè)次數(shù)，及時(shí)調(diào)整劑量，調(diào)整劑量后要像剛開始服用一樣按規(guī)定監(jiān)測(cè)，如INR變動(dòng)大的要縮短監(jiān)測(cè)時(shí)間。同時(shí)積極治療新發(fā)的疾病，減少對(duì)華法林的影響。調(diào)整華法林劑量不要過大，一般升高或降低原劑量5-15 %[13]，主要針對(duì)門診患者，華法林加量幅度大導(dǎo)致出血增加[14]。如INR短期內(nèi)上升過快，要提前減量[15]，而不是等INR過高后才調(diào)整劑量。對(duì)于INR延長的患者首選要尋找原因，并積極處理，而不是單純的調(diào)整華法林劑量，這樣才能更好的保持INR穩(wěn)定?？傊甀NR監(jiān)測(cè)不是死板的，要原則性與靈活性結(jié)合，關(guān)鍵是要達(dá)到目的。

房顫抗凝治療的HAS-BLED出血評(píng)分與CHA2DS2-VASc血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分多有重疊，本文18例房顫患者全部大于65歲，同時(shí)存在高血壓、腦梗、腎功能異常等，但出血評(píng)分高不是抗凝的禁忌癥[13]，而是要引起重視，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，對(duì)于可逆的危險(xiǎn)因素積極處理，降低出血風(fēng)險(xiǎn)。任何治療方案沒有絕對(duì)安全的，關(guān)鍵是要權(quán)衡利弊，才能做出正確的決策。對(duì)于出血患者，只要能找到原因并予以去除，仍可安全服用華法林，但需密切監(jiān)測(cè)。本文22例患者除1例死亡，2例拒絕，其他病人均繼續(xù)服用華法林，隨訪監(jiān)測(cè)INR穩(wěn)定。

華法林的治療作用與副作用都比較突出，全面掌握才能正確使用，當(dāng)然醫(yī)生責(zé)任感也是華法林使用的重要因素，無論華法林治療的啟動(dòng)還是患者服藥過程中，醫(yī)生都起著主導(dǎo)作用[2]。