胡海殷，季昭臣，李 楠，王可儀，歐 益，李 凱，王 輝，張俊華

（天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，天津 301617）

為了進(jìn)一步加強(qiáng)臨床試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)的規(guī)范化研究，提高相同研究指標(biāo)的同質(zhì)性和實(shí)用性[1-2]，2010年有效性試驗(yàn)核心結(jié)局指標(biāo)（COMET）正式啟動(dòng)，致力于核心指標(biāo)集的形成研究[3-4]。天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心自2011年起，開始啟動(dòng)中醫(yī)藥臨床評價(jià)相關(guān)指標(biāo)方法學(xué)研究，與COMET組織合作，推動(dòng)形成中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)核心指標(biāo)集研制技術(shù)流程[5]，建立了中國臨床試驗(yàn)核心指標(biāo)集研究中心[6]，推動(dòng)各?？撇》N加強(qiáng)核心指標(biāo)集研制工作。

緩慢型心律失常是指有效心臟搏動(dòng)每分鐘低于60次的各種心律失常，包括竇性緩慢型心律失常、逸搏或逸搏心律、房室或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯等[7]，其主要原因是竇房沖動(dòng)形成異?；騻鲗?dǎo)異常，嚴(yán)重者可發(fā)生暈厥甚至死亡[8-9]。目前，緩慢型心律失常的西醫(yī)治療手段主要為藥物治療和植入人工心臟起搏器等，但也存在成本高、不良反應(yīng)及效果不理想等局限性[10]。緩慢型心律失常屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心悸”“厥證”“怔忡”“眩暈”的范疇，其病機(jī)多為心之氣血陰陽虧虛，致心失所養(yǎng)，或氣血不行，致心脈痹阻不通，臨床上可有心悸不安、頭暈胸悶胸痛等癥狀[11]。當(dāng)前中醫(yī)藥在有效提高緩慢型心律失?；颊咝穆省⒏纳破渑R床癥狀、防治心律失常方面具有一定的臨床意義[12]。

近年來，已有一定數(shù)量的中醫(yī)藥治療緩慢型心律失常的臨床試驗(yàn)研究發(fā)表，本研究對2017—2018年發(fā)表的中醫(yī)藥治療緩慢型心律失常的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行全面檢索，收集相關(guān)結(jié)局指標(biāo)并分析存在的問題，旨在為今后緩慢型心律失常的中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)研究的結(jié)局指標(biāo)選取提供參考，并為構(gòu)建適用于緩慢型心律失常的中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)研究的核心指標(biāo)集奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：RCT，不論是否采用盲法，語種不限。

研究對象：納入受試者符合緩慢型心律失常診斷的RCT患者，性別、年齡、病程等無限制。緩慢型心律失常診斷參考《亞太心律協(xié)會心律失常與認(rèn)知功能專家共識》[13]《2019 EHRA共識：無癥狀心律失常的管理》[14]《2017 AHA/ACC/HRS指南：室性心律失常的管理和心臟性猝死的預(yù)防》[15]《病態(tài)竇房結(jié)綜合征的診斷參考標(biāo)準(zhǔn)》[16]“中藥新藥治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征的臨床研究指導(dǎo)原則”[17]《實(shí)用臨床心律失常診斷和治療指南》[18]等。

干預(yù)措施：納入試驗(yàn)組采用中醫(yī)藥相關(guān)療法，包括中藥方劑、中成藥、中藥注射劑、針灸及中西醫(yī)結(jié)合治療等；對照組干預(yù)措施不限。

結(jié)局指標(biāo)：提取納入研究采用的所有結(jié)局指標(biāo)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除會議論文、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；排除干預(yù)措施為非中醫(yī)藥相關(guān)療法的研究；排除數(shù)據(jù)資料報(bào)告不全且無法獲取的研究；排除非緩慢型心律失常或緩慢型心律失常伴其他合并癥的研究。

1.3 檢索策略 以“心律失常”“心動(dòng)過緩”“病竇綜合征”“傳導(dǎo)阻滯”等為關(guān)鍵詞分別檢索中醫(yī)藥臨床證據(jù)數(shù)據(jù)庫（EVDS）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）、PubMed 和Cochrane Library，檢索起止時(shí)間均為2017年1月1日—2018年12月31日。以 CNKI為例，檢索式為：主題詞=（“心律失?！?“傳導(dǎo)阻滯”+“心動(dòng)過緩”+“病竇綜合征”）AND 全文=“隨機(jī)”。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取 兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取。通過Note Express查找重復(fù)文獻(xiàn)，并進(jìn)行手工查重；根據(jù)已制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，而后對文獻(xiàn)進(jìn)行全文獲取和閱讀，進(jìn)一步排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或有排除理由的文獻(xiàn)。采用預(yù)先制定的資料提取表對納入的研究進(jìn)行資料提取，內(nèi)容包括：納入研究基本信息、患者基本信息、患者疾病基線情況、干預(yù)/對照措施及療程、結(jié)局指標(biāo)及測量方法、時(shí)間點(diǎn)等。結(jié)果交叉核對，如遇分歧通過討論或咨詢第三方解決。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)18 331篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入71個(gè)RCT，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Literature screening flow

2.2 納入研究的基本特征 見表1。

2.2.1 樣本量 71個(gè)RCT研究中共包含6 129例患者，試驗(yàn)組3 088例，對照組3 016例，年齡16～87歲。樣本量大小為40～280例，平均每項(xiàng)研究的樣本量為86例。

2.2.2 病程 報(bào)告病程的研究有35個(gè)（49.30%），具體病程為4 d～20年，36個(gè)研究未報(bào)告病程。

2.2.3 中醫(yī)證型 23個(gè)（32.39%）研究報(bào)告了中醫(yī)證型，涉及15種證型，共3大類，其中虛證類最多，出現(xiàn)18次，虛實(shí)夾雜類、實(shí)證類相對較少，分別出現(xiàn)7次和6次；具體證型中，心腎陽虛證出現(xiàn)頻次最多，為10次。

2.2.4 干預(yù)措施 除5項(xiàng)研究外，其余研究均報(bào)告了所使用的具體中醫(yī)藥干預(yù)措施，共涉及49種中醫(yī)藥相關(guān)干預(yù)措施，可分為4大類，分別是：中藥方劑（29種）、口服中成藥（11種）、中藥注射劑（5種）、針灸及穴位敷貼（4種）。

2.2.5 療程 除4個(gè)研究未報(bào)告療程相關(guān)信息，其余67個(gè)RCT報(bào)告了療程。療程跨度為5 d～3個(gè)月，其中，療程≤2周的研究有3個(gè)（4.48%）；療程在2～4周之間的研究有23個(gè)（34.33%）；療程在4～8周之間的研究有27個(gè)（40.30%）；療程在8周～3個(gè)月之間的研究有14個(gè)（20.90%）。

2.3 結(jié)局指標(biāo)

2.3.1 指標(biāo)域 指標(biāo)域納入研究共采用65個(gè)評價(jià)指標(biāo)，單個(gè)研究指標(biāo)數(shù)量最少為1個(gè)，最多達(dá)23個(gè)，平均每個(gè)研究結(jié)局指標(biāo)的數(shù)量為4.07個(gè)。以指標(biāo)的功能屬性為依據(jù)，對所收集的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行歸類，可大致分成5類，分別是：中醫(yī)癥狀/證候、癥狀體征、理化檢查、遠(yuǎn)期預(yù)后和安全性事件。其中，癥狀體征類的結(jié)局指標(biāo)被使用次數(shù)最多，達(dá)162次（56.06%）；其次為理化檢測類的結(jié)局指標(biāo)，被使用頻次為68次（23.53%），其余類別的結(jié)局指標(biāo)被使用頻次均不足30次，見圖2。

2.3.2 指標(biāo)頻次 采用的65個(gè)結(jié)局指標(biāo)中，定量指標(biāo)為46個(gè)（70.77%），定性指標(biāo)為19個(gè)（29.23%）。排前14位的結(jié)局指標(biāo)依次為：心率變化（52次，17.99%）、臨床療效（51次，17.65%）、不良反應(yīng)（22次，7.61%）、最慢心率（22次，7.61%）、中醫(yī)證候積分（16次，5.54%）、中醫(yī)證候療效（10次，3.46%）、24 h動(dòng)態(tài)心電圖平均心率（9次，3.11%）、最快心率（8次，2.77%）、心電圖療效（8次，2.77%）、24 h動(dòng)態(tài)心電圖總心率（7次，2.42%）、24 h動(dòng)態(tài)心電圖最慢心率（7次，2.42%）、安全性指標(biāo)（6次，2.08%）、24 h動(dòng)態(tài)心電圖療效（6次，2.08%）、癥狀改善療效（6次，2.08%），其他指標(biāo)的使用頻次≤3次，見表2。

2.3.3 測量時(shí)點(diǎn) 排除安全性事件指標(biāo)域中不良反應(yīng)與安全性分析2個(gè)結(jié)局指標(biāo)，頻次排列前5位的指標(biāo)測量時(shí)間點(diǎn)如下：1）心率變化：52個(gè)研究測量時(shí)間點(diǎn)有14個(gè)，50%的研究分別在治療4～8周后對患者心率進(jìn)行測量；最長的測量時(shí)點(diǎn)在治療3個(gè)月后（2個(gè)研究，3.85%）；1個(gè)研究在停藥1周后對患者心率再次進(jìn)行測量。2）臨床療效：51個(gè)研究測量時(shí)間點(diǎn)有12個(gè)，超過60%的研究分別在治療2～8周后評估患者的臨床療效；其余測量時(shí)點(diǎn)的研究均小于5個(gè)及以下。3）最慢心率：22個(gè)研究均報(bào)告了測量時(shí)點(diǎn)，共9個(gè)，治療后的測量時(shí)點(diǎn)以治療4～8周后居多。4）中醫(yī)證候積分：16個(gè)研究均報(bào)告了測量時(shí)點(diǎn)，共8個(gè)，治療4～8周后測量的研究較多。5）中醫(yī)證候療效：10個(gè)研究均報(bào)告了測量時(shí)點(diǎn)，共6個(gè)，治療0～4周后和治療4～8周后測量的研究均較多，見表3。

表1 基本信息表Tab.1 General information

續(xù)表1

圖2 結(jié)局指標(biāo)域劃分Fig.2 Outcome indicatordivision

表2 頻次≥2次的結(jié)局指標(biāo)Tab.2 Outcome indicators for frequency≥2 times次（%）

表3 頻次排列前5位的指標(biāo)測量時(shí)間點(diǎn)統(tǒng)計(jì)Tab.3 Statistics of the top 5 index measurement time points in frequency 次（%）

3 討論

本次研究基于已發(fā)表71個(gè)中醫(yī)藥治療緩慢型心律失常的RCT，運(yùn)用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法，對當(dāng)前中醫(yī)藥治療緩慢型心律失常的RCT所采用的評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)這些原始研究中采用的結(jié)局指標(biāo)存在指標(biāo)選擇不規(guī)范、缺乏參考標(biāo)準(zhǔn)、指標(biāo)種類繁多、指標(biāo)名稱表述不規(guī)范及指標(biāo)的參考標(biāo)準(zhǔn)、測量方法、測量時(shí)點(diǎn)與評估方式不統(tǒng)一等問題。

從指標(biāo)域?qū)用娣治?，納入研究所采用的結(jié)局指標(biāo)涉及5個(gè)指標(biāo)域，其中癥狀體征類、理化檢測類采用率最高，而遠(yuǎn)期預(yù)后、生活質(zhì)量等指標(biāo)較少采用，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評估指標(biāo)未被采用。

納入的71個(gè)研究所采用的結(jié)局指標(biāo)共289個(gè)，但種類繁多，涉及65種，表明當(dāng)前中醫(yī)藥治療緩慢型心律失常的RCT指標(biāo)采用缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，各研究間參差不齊，造成研究間的合并分析和橫向比較困難。從指標(biāo)的被使用頻次分析，單個(gè)研究指標(biāo)最少為1個(gè)，最多達(dá)23個(gè)，提示各研究采用評價(jià)指標(biāo)的數(shù)量差異性較大；一些不實(shí)用、不重要、不共識的指標(biāo)使用，不能回答臨床關(guān)切的問題，造成研究浪費(fèi)。

從頻次排列前5位的指標(biāo)測量時(shí)間點(diǎn)層面進(jìn)行分析，相同指標(biāo)測量時(shí)點(diǎn)較多。如心率變化、臨床療效2個(gè)指標(biāo)的測量時(shí)點(diǎn)超過10個(gè)。同一指標(biāo)的測量時(shí)點(diǎn)時(shí)間跨度相當(dāng)大，最短的治療后測量時(shí)點(diǎn)為治療5 d后，最長則為治療3個(gè)月后。不少研究存在未報(bào)告指標(biāo)測量時(shí)點(diǎn)的情況。此外，相同指標(biāo)的測量和評價(jià)采用不同的標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致指標(biāo)名稱相同，但結(jié)果代表的臨床意義卻不相同，產(chǎn)生異質(zhì)性。

本研究全面收集2017—2018年已發(fā)表的中醫(yī)藥治療緩慢型心律失常的RCT，時(shí)間分布和研究類型等方面具有一定的代表性，但其他年份的研究、注冊方案以及其他觀察性研究中的指標(biāo)使用情況有待進(jìn)一步研究。今后還需擴(kuò)大檢索年限，納入試驗(yàn)注冊方案，開展問卷調(diào)查，按照核心指標(biāo)集研制流程，開展相關(guān)研究。