楊雪 王德任 劉鳴

抗凝藥物用于治療急性缺血性腦卒中已有70多年歷史，其作為缺血性腦卒中預(yù)防和治療手段之一，是腦卒中領(lǐng)域最受爭議的藥物[1]?？鼓委熞蚱漕A(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)的效果和導(dǎo)致出血的副作用都顯而易見，故哪些患者可從中獲益（利大于害）、何時開始進(jìn)行治療一直都是研究的熱點，新型口服抗凝藥物的研發(fā)也在近年取得了突破性進(jìn)展[2]。因此，本文對抗凝治療在缺血性腦卒中預(yù)防和治療中應(yīng)用的研究歷程進(jìn)行綜述，簡介目前抗凝治療在缺血性腦卒中的應(yīng)用現(xiàn)狀、研究進(jìn)展與進(jìn)一步研究方向，期望在缺血性腦卒中抗凝管理方面規(guī)范臨床醫(yī)生的臨床實踐，有利于輔助臨床研究者明確進(jìn)一步的研究方向。

1 傳統(tǒng)抗凝藥物防治研究歷程

抗凝治療藥物包括靜脈和口服藥物，靜脈藥物主要指普通肝素和低分子量肝素等;口服藥物主要指維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）與非維生素K拮抗劑類口服抗凝藥（non–vitamin K antagonist oral anticoagulation，NOAC）。NOAC也可稱為新型口服抗凝藥;其他抗凝治療藥物均可稱之為傳統(tǒng)抗凝治療藥物，其典型代表為華法林。本文重點回顧傳統(tǒng)抗凝治療藥物對缺血性腦卒中防治效果的研究歷程。

20世紀(jì)初，美國約翰斯霍普金斯醫(yī)院名為Mclean的醫(yī)學(xué)生首先發(fā)現(xiàn)抗凝化合物[3]。隨后Link等發(fā)現(xiàn)了一種天然香豆素，這種天然香豆素是牛草腐爛后形成的一種物質(zhì)，可以引起牛的出血[4]。20世紀(jì)50年代，臨床醫(yī)生開始對短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）、進(jìn)展性腦卒中和完全性腦卒中使用抗凝劑進(jìn)行治療[5]。1962年發(fā)表了第一個抗凝劑治療各種缺血性腦卒中效果的隨機(jī)對照試驗研究，但令人遺憾的是該研究結(jié)果沒有證明其療效[6]，人們曾一度對抗凝劑在腦卒中的應(yīng)用失去興趣。后有學(xué)者認(rèn)識到上述試驗開展于CT問世以前，當(dāng)時很難準(zhǔn)確區(qū)別缺血與出血，且早期的研究方法結(jié)果的可靠性較差。隨著對腦卒中防治的重視和CT的普及，研究者于上世紀(jì)90年代再次燃起對抗凝劑的臨床研究熱情。抗凝劑在心房顫動患者中預(yù)防腦卒中的效果被證明后，更加鼓舞了研究者們，先后進(jìn)行了多項臨床試驗，逐漸明確了抗凝治療的適應(yīng)證。

對于缺血性腦卒中發(fā)生后是否使用抗凝治療應(yīng)根據(jù)患者是急性期或非急性期，有無心房顫動，有無出血傾向等問題來決定。關(guān)于這些問題的研究證據(jù)如下：

1.1 缺血性腦卒中急性期使用抗凝劑的效果與安全性 目前研究提示缺血性腦卒中急性期使用抗凝劑弊大于利。2015年Sandercock等[7]對缺血性腦卒中患者急性期（發(fā)病后14天內(nèi)）啟動抗凝治療效果和安全性進(jìn)行meta分析，該研究納入了24個隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT），共包括23 748例患者，納入研究使用的抗凝劑包括：普通肝素（8個RCT：6個皮下給藥，2個靜脈給藥）、低分子肝素（8個RCT）、類肝素（3個RCT：2個皮下給藥，1個靜脈給藥）、口服VKA（2個RCT：1個為雙香豆素，1個為苯茚二酮）、凝血酶抑制劑（3個RCT：2個為MD805，1個為阿加曲班）。該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中患者急性期啟動抗凝治療并無近期或遠(yuǎn)期利大于害的凈效益;急性期抗凝治療雖可降低腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險、深靜脈血栓形成和肺栓塞發(fā)生風(fēng)險，但也明顯增加了顱內(nèi)、顱外出血風(fēng)險。2002年Berge等[8]還對缺血性腦卒中患者急性期（發(fā)病后14天內(nèi)）使用抗凝治療與抗血小板治療相比的效果和安全性進(jìn)行meta分析，納入了4個較高質(zhì)量的RCT（16558例患者），納入研究使用的抗凝劑包括：普通肝素（2個RCT;均為皮下注射）、低分子肝素（2個RCT），所有納入研究的對照組均采用阿司匹林。結(jié)果提示缺血性腦卒中急性期給予抗凝治療并不優(yōu)于抗血小板治療，但低劑量普通肝素聯(lián)合阿司匹林可能存在微弱的降低腦卒中復(fù)發(fā)和腦卒中早期死亡的作用，還需進(jìn)一步研究。2017年Sandercock等[9]在上述研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究了缺血性腦卒中患者急性期（發(fā)病后14天內(nèi)）使用低分子肝素或類肝素與普通肝素相比是否可降低死亡或殘疾風(fēng)險，納入了9個RCT（3137例患者），該研究采用自隨機(jī)開始6個月內(nèi)死亡或日?；顒有枰獛椭幕颊弑壤秊橹饕Y(jié)局指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)納入研究均未報道該主要結(jié)局指標(biāo)從而無法進(jìn)行分析評價。對次要結(jié)局指標(biāo)的分析提示，除了低分子肝素或類肝素比普通肝素在預(yù)防深靜脈血栓形成方面更有效以外，沒有證據(jù)證實在缺血性腦卒中發(fā)生后14天內(nèi)給予抗凝治療有其他治療效果，且預(yù)防深靜脈血栓形成的效果可能被增加的顱內(nèi)出血或主要顱外出血所抵消。故當(dāng)前沒有證據(jù)支持低分子肝素能降低急性缺血性腦卒中患者的死亡或殘疾風(fēng)險，不推薦腦卒中急性期常規(guī)使用低分子肝素進(jìn)行抗凝治療。

因此，目前研究均提示缺血性腦卒中患者急性期給予抗凝治療，不能取得明確而有效的降低死亡或殘疾以及預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)的效果，而且不同類型、劑量、給藥途徑的抗凝劑之間不存在治療效果及安全性差異。對大多數(shù)缺血性腦卒中患者不推薦無選擇地進(jìn)行急性期抗凝治療。低劑量普通肝素聯(lián)合阿司匹林微弱的降低腦卒中復(fù)發(fā)及死亡率的作用還需要更多的大型RCT結(jié)果的證實。

1.2 缺血性腦卒中二級預(yù)防使用抗凝劑的效果與安全性 缺血性腦卒中急性期后長期二級預(yù)防是否需要使用抗凝劑，主要取決于患者有無心房顫動。心房顫動患者是抗凝治療的主要受益者。

對于已發(fā)生TIA或缺血性腦卒中的心房顫動患者，抗凝治療預(yù)防腦卒中療效優(yōu)于阿司匹林的治療地位已經(jīng)確立。2004年Saxena等[10-11]分別評估了抗凝治療與安慰劑和抗血小板治療（主要是阿司匹林）比較對已發(fā)生TIA或缺血性腦卒中的心房顫動患者二級預(yù)防的相對效果，兩個研究均發(fā)現(xiàn)：無論是與安慰劑還是與抗血小板治療相比，華法林治療可明顯降低復(fù)發(fā)性腦卒中風(fēng)險和全部血管事件風(fēng)險，且沒有明顯增加顱內(nèi)出血風(fēng)險。2007年 Hart等[12]對非瓣膜性心房顫動患者行抗栓治療預(yù)防腦卒中的效果的meta分析，納入了更多研究（29個RCT，28044例患者），分析顯示：與抗血小板治療相比，劑量調(diào)整華法林可使腦卒中復(fù)發(fā)相對風(fēng)險降低39%;與抗血小板治療相比，劑量調(diào)整華法林對腦卒中二級預(yù)防的需治療患者數(shù)（number needed to treat，NNT）為24。這些研究證實了華法林在伴心房顫動的缺血性腦卒中患者二級預(yù)防中效果明顯優(yōu)于抗血小板藥物，奠定了華法林在心源性缺血性腦卒中二級預(yù)防中的地位。

然而，對于已發(fā)生TIA或缺血性腦卒中的非心源性栓塞患者，抗凝治療預(yù)防腦卒中效果并不優(yōu)于抗血小板治療。2009年Sandercock等[13]的研究系統(tǒng)評價納入了11個隨機(jī)或半隨機(jī)試驗，評估對既往有非心源性缺血性腦卒中或TIA患者給予長期抗凝治療（至少1個月）是否可獲益。研究結(jié)果顯示：長期的抗凝治療并不能降低患者的病死或殘疾率，也不能預(yù)防缺血性腦卒中復(fù)發(fā);相反，長期抗凝治療還增加致命性顱內(nèi)出血風(fēng)險和主要顱外出血風(fēng)險。該研究提示，對非心源性缺血性腦卒中或TIA患者的二級預(yù)防，不推薦使用抗凝劑治療。2012年De Schryver等[14]的研究系統(tǒng)評價收集了8個高質(zhì)量RCT（包括5762例既往6個月內(nèi)有TIA或小卒中的患者），比較了進(jìn)行長期（大于6個月）口服VKA治療與抗血小板治療對動脈源性缺血性腦卒中二級預(yù)防的效果及安全性，并且進(jìn)行亞組分析。結(jié)果提示對于推測為動脈原因引起的TIA或小卒中患者的二級預(yù)防，有充分的證據(jù)顯示任何劑量的VKA均不比抗血小板治療更有效;且中等強(qiáng)度和高強(qiáng)度的抗凝治療明顯增加出血風(fēng)險。

由此可見，對已發(fā)生TIA或缺血性腦卒中的心房顫動患者，在兼顧安全性的同時，可行抗凝治療預(yù)防腦卒中的復(fù)發(fā);對其他非心源性腦卒中患者，抗凝不應(yīng)作為常規(guī)治療來預(yù)防腦卒中的復(fù)發(fā)。

1.3 缺血性腦卒中一級預(yù)防使用抗凝劑的效果與安全性 腦卒中的一級預(yù)防是針對有腦卒中風(fēng)險但尚未發(fā)生腦卒中的患者，干預(yù)可改變的危險因素從而降低腦卒中的發(fā)生。Aguilar等[15]2005年系統(tǒng)評價研究了口服抗凝劑，對既往無腦卒中史和TIA史的非瓣膜性心房顫動患者腦卒中一級預(yù)防的效果和安全性，共納入5個RCT（2313例患者）。結(jié)果顯示調(diào)整劑量華法林（INR范圍2～3）可以有效降低非瓣膜性心房顫動患者發(fā)生腦卒中、致殘或致死性腦卒中以及死亡等風(fēng)險，且沒有明顯增加出血風(fēng)險。Aguilar等[16]2007年還研究了口服抗凝劑與抗血小板治療相比對既往無腦卒中史和TIA史的非瓣膜性心房顫動患者預(yù)防主要血管事件的相對效果，該系統(tǒng)評價共納入了8個RCT（9598例患者）。結(jié)果提示與抗血小板治療相比，調(diào)整劑量華法林等抗凝治療可使非瓣膜性心房顫動患者腦卒中風(fēng)險、致殘性腦卒中風(fēng)險和其他主要血管事件風(fēng)險降低約三分之一。這兩個系統(tǒng)評價提示，對非瓣膜性心房顫動患者這一高危人群，應(yīng)該進(jìn)行調(diào)整劑量華法林口服抗凝治療以進(jìn)行缺血性腦卒中的一級預(yù)防。

2 新型口服抗凝藥防治研究的突破性進(jìn)展

雖然傳統(tǒng)口服抗凝藥如華法林在心源型腦梗死二級預(yù)防、非瓣膜性心房顫動腦梗死高危患者一級預(yù)防方面的療效已獲肯定和廣泛認(rèn)可，但是其起效緩慢、需頻繁監(jiān)測調(diào)整劑量、易受其他藥物與食物的影響等局限性，促進(jìn)了目前新型口服抗凝藥的研發(fā)，并取得了突破性進(jìn)展[17]。新型口服抗凝藥主要是NOAC，根據(jù)作用靶點可分為兩類：（1）直接凝血因子Xa抑制劑，如阿哌沙班（Apixaban）、利伐沙班（Rivaroxaban）和依度沙班（Edoxaban）;（2）直接凝血酶抑制劑，如達(dá)比加群（Dabigatran）。與華法林相比，NOAC優(yōu)點有：起效快，半衰期短，與食物藥物酒精等的相互作用少，效果與安全性的獲益風(fēng)險比高，不需常規(guī)頻繁監(jiān)測凝血功能即可獲得預(yù)期抗凝效果等。其缺點有：不能用于伴機(jī)械性心臟瓣膜患者;胃腸道出血風(fēng)險較高;目前還沒有研發(fā)出檢測這類藥物對凝血功能影響的方法，對腎功能不全患者有潛在的毒副作用，沒有針對這類藥物的解毒劑等。

2.1 NOAC對心房顫動患者腦卒中預(yù)防的效果和安全性 目前有四項三期臨床試驗證實了NOAC（與華法林對比）對心房顫動患者預(yù)防腦卒中的效果和安全性，分別是RE-LY試驗（達(dá)比加群）[18]、ROCKET-AF試驗（利伐沙班）[19]、ARISTOTLE試驗（阿哌沙班）[20]、ENGAGE AF-TIMI 48試驗（依度沙班）[21]。Christian 等[22]2014年對NOAC與華法林相比的效果和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評價，最終納入了上述4個試驗共71 683例患者，結(jié)果顯示與華法林相比，NOAC明顯降低了腦卒中、顱內(nèi)出血和病死等風(fēng)險，主要出血風(fēng)險與華法林相似，胃腸道出血高于華法林。López-López等[23]2017年也對4種NOAC、華法林、抗血小板藥物對預(yù)防心房顫動患者腦卒中的相對效果進(jìn)行了網(wǎng)狀meta分析及經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，最終納入了23個RCT（94656例患者），結(jié)果同樣顯示NOAC降低了顱內(nèi)出血及病死風(fēng)險，僅胃腸道出血高于華法林，NOAC對心房顫動患者預(yù)防腦卒中的效果與華法林相似，但出血風(fēng)險更低;該研究還提示阿哌沙班預(yù)防效果與安全性排名最高，與華法林相比阿哌沙班更經(jīng)濟(jì)有效。這些研究奠定了NOAC在心房顫動患者中預(yù)防腦卒中的地位，目前各國指南也推薦NOAC可作為預(yù)防心房顫動患者發(fā)生腦卒中事件的首選藥物[2，24]。

2.2 NOAC對缺血性腦卒中急性期的治療效果和安全性 雖然NOAC已成為預(yù)防心房顫動患者缺血性腦卒中事件的首選藥物，但其是否可用于治療急性缺血性腦卒中的研究證據(jù)有限，還有待進(jìn)一步研究。急性腦卒中rtPA聯(lián)合阿加曲班治療試驗-1（argatroban with recombinant tissue olasminogen activator for acute stroke，ARTSS-1）探索了rtPA聯(lián)合阿加曲班治療顱內(nèi)動脈近端閉塞導(dǎo)致的腦卒中的安全性[25]，結(jié)果提示rtPA聯(lián)合阿加曲班治療可能安全可行;與單獨rtPA靜脈溶栓相比，聯(lián)合治療可能會使血管完全再通機(jī)會增多。隨后進(jìn)行了二期臨床隨機(jī)對照試驗[26]，ARTSS-2將接受標(biāo)準(zhǔn)劑量rtPA靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者（90例）隨機(jī)分為接受阿加曲班組或?qū)φ战M;阿加曲班給藥方式為首劑100 μg/kg靜脈注射，隨后低劑量組1 μg/（kg·min）或高劑量組3 μg/（kg·min）靜脈輸注48 h;結(jié)果發(fā)現(xiàn)，癥狀性顱內(nèi)出血在對照組、低劑量組、高劑量組的發(fā)生率相似，提示rtPA聯(lián)合阿加曲班治療沒有增加癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生風(fēng)險，可進(jìn)一步行三期臨床試驗研究聯(lián)合治療的效果。

3 心房顫動患者發(fā)生急性缺血性腦卒中后何時重啟/啟動抗凝治療

目前關(guān)于這一問題缺乏研究證據(jù)，有待進(jìn)一步研究。2013年歐洲心律學(xué)會（European Heart Rhythm Association，EHRA）非瓣膜性心房顫動患者NOAC使用的實用指南推薦[27]：缺血性腦卒中后重啟抗凝取決于梗死面積大小;如果梗死面積小，預(yù)期早期繼發(fā)性腦出血風(fēng)險不會明顯增加，則與VKA重啟原則相似，可以重啟NOAC抗凝治療;但是，目前缺乏何時重啟抗凝治療的臨床研究證據(jù)。部分學(xué)者支持1-3-6-12原則：TIA發(fā)作1 d后即可重啟抗凝治療，小的非致殘性腦梗死3 d后可重啟抗凝治療，中度腦梗死6 d后可重啟抗凝治療，而梗死面積大的重度腦梗死發(fā)病2周內(nèi)（甚至3周）不應(yīng)重啟抗凝治療。盡管缺乏研究進(jìn)展，2016年歐洲心臟病協(xié)會（European Society of Cardiology，ESC）心房顫動患者管理指南在2013年指南基礎(chǔ)上稍加細(xì)化后推薦[28]：仍建議使用1-3-6-12原則，TIA發(fā)作1 d后即可重啟抗凝治療，輕度腦梗死（NIHSS < 8分）3 d后可重啟抗凝治療，中度腦梗死（NIHSS 8-15分）6 d后可重啟抗凝治療，重度腦梗死（NIHSS≥16分）12 d后可重啟抗凝治療;腦梗死后重啟抗凝治療前應(yīng)考慮支持或不支持早期啟動抗凝治療的臨床因素;中、重度腦梗死啟動抗凝治療前建議分別在第6 d、第12 d進(jìn)行頭顱CT或MRI檢查評估有無出血轉(zhuǎn)化。2018年EHRA心房顫動患者NOAC使用的實用指南還是明確指出因缺乏大樣本研究數(shù)據(jù)[2]，故目前推薦主要基于專家共識;缺血性腦卒中后是否重啟抗凝治療必須權(quán)衡復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中風(fēng)險和繼發(fā)性出血風(fēng)險;TIA發(fā)作1 d后如頭顱影像學(xué)排除顱內(nèi)出血即可重啟抗凝治療;輕度腦梗死，如果預(yù)期梗死面積不足以明顯增加繼發(fā)性腦出血風(fēng)險，3 d后可重啟抗凝治療;在重啟抗凝治療前24 h內(nèi)復(fù)查頭顱CT或MRI，如能排除繼發(fā)性出血，中度腦梗死6～8 d后可重啟抗凝治療，重度腦梗死12～14 d后可重啟抗凝治療。然而，2019年美國心臟學(xué)會（American Heart Association，AHA）和美國卒中學(xué)會（American Stroke Association，ASA）急性缺血性腦卒中早期管理指南[29]并未作出類似推薦，該指南主要根據(jù)一個多中心前瞻性隊列研究結(jié)果作出如下推薦：對大多數(shù)伴心房顫動的急性缺血性腦卒中患者，在發(fā)病后4～14 d啟動口服抗凝治療是合理的。

4 總結(jié)與展望

從臨床實踐角度看：缺血性腦卒中急性期使用抗凝劑弊大于利，急性期給予抗凝治療不能取得明確而有效的降低死亡或殘疾與預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)的效果，而且不同類型、劑量、給藥途徑的抗凝劑之間不存在治療效果及安全性差異，故對大多數(shù)缺血性腦卒中患者不推薦無選擇地進(jìn)行急性期抗凝治療。急性缺血性腦卒中后何時重啟/啟動抗凝治療也有待進(jìn)一步研究，對大多數(shù)伴心房顫動的急性缺血性腦卒中患者，在發(fā)病后4～14 d啟動口服抗凝治療是合理的，也可經(jīng)驗性根據(jù)EHRA指南推薦的1-3-6-12原則。缺血性腦卒中一級預(yù)防和二級預(yù)防方面，對伴心房顫動的患者在兼顧安全性的同時，可行抗凝治療預(yù)防腦卒中發(fā)生或復(fù)發(fā);對其他非心源性腦卒中患者，抗凝不應(yīng)作為常規(guī)預(yù)防性治療措施。近年來NOAC已成為預(yù)防心房顫動患者缺血性腦卒中事件的首選藥物之一，但尚不能用于急性缺血性腦卒中的治療。

從臨床研究角度看：缺血性腦卒中急性期方面，未來研究可在目前研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步探索阿加曲班、達(dá)比加群等凝血酶抑制劑，或利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等凝血因子Xa抑制劑對缺血性腦卒中急性期的效果和安全性。也可考慮選擇某些亞組患者進(jìn)行研究，如研究急性腦梗死發(fā)病后更早時間內(nèi)（如3 h內(nèi)）啟動抗凝治療的效果和安全性，研究大動脈源性腦梗死或伴同側(cè)頸內(nèi)動脈嚴(yán)重狹窄的急性腦梗死患者接受抗凝治療的效果和安全性等;對少數(shù)特殊急性缺血性腦卒中患者（如放置心臟機(jī)械瓣膜）是否進(jìn)行抗凝治療，可進(jìn)行預(yù)測模型或量表研究，來篩選出血風(fēng)險較小、致殘性腦栓塞風(fēng)險高的抗凝治療可能獲益的患者。缺血性腦卒中一級或二級預(yù)防方面，華法林需要監(jiān)測INR來調(diào)整劑量，臨床使用很不方便，如何能在日常臨床實踐中提高華法林患者的依從性以及INR達(dá)標(biāo)率和達(dá)標(biāo)時間，準(zhǔn)確判斷或預(yù)測華法林相關(guān)腦出血發(fā)生風(fēng)險等都是應(yīng)繼續(xù)研究的內(nèi)容。此外，繼續(xù)探索其他更好的不需調(diào)整劑量、使用方便、價格便宜、依從性好的口服抗凝藥仍是當(dāng)前的研究熱點。對非瓣膜性心房顫動患者抗凝治療時發(fā)生急性腦梗死或顱內(nèi)出血等事件后重啟抗凝時間也需進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2019-12-16）

（本文編輯：林雪怡）