葉豐卉 萬(wàn)曙 華亞

在全球范圍內(nèi)，每年新發(fā)的腦出血患者高達(dá)兩百萬(wàn)例[1]。在中國(guó)，腦出血約占所有腦卒中的24%[2]，相對(duì)西方高收入國(guó)家比例更高。過(guò)去，腦出血的基礎(chǔ)研究和臨床研究均相對(duì)有限，臨床上缺乏有效的干預(yù)，導(dǎo)致腦出血患者的預(yù)后，包括死亡率和神經(jīng)功能恢復(fù)情況數(shù)十年都沒(méi)有明顯的提高[3]。近十多年來(lái)陸續(xù)開(kāi)展的一批高質(zhì)量的全球多中心腦出血治療臨床試驗(yàn)，對(duì)于指導(dǎo)臨床實(shí)踐、改善患者預(yù)后有重要的指導(dǎo)意義。為了更好地為臨床醫(yī)師提供簡(jiǎn)明實(shí)用的信息，本文主要總結(jié)了近年來(lái)一些重要的腦出血治療的臨床試驗(yàn)及其結(jié)果，對(duì)于流行病學(xué)以及機(jī)制方面的探討則較為簡(jiǎn)略。

腦出血導(dǎo)致腦組織損傷的機(jī)制主要分為以下幾個(gè)方面[4，5]：（1）血腫的占位效應(yīng);（2）血腫進(jìn)一步擴(kuò)大導(dǎo)致腦組織的壓迫，甚至腦疝形成;（3）血腫內(nèi)毒性物質(zhì)導(dǎo)致腦組織損傷。腦出血治療的臨床試驗(yàn)便是針對(duì)這些不同的損傷靶點(diǎn)分別進(jìn)行干預(yù) ，見(jiàn)圖1。

1 預(yù)防血腫擴(kuò)大

有相當(dāng)一部分患者在腦出血后發(fā)生血腫的擴(kuò)大。在一項(xiàng)前瞻性研究中，血腫在24 h內(nèi)顯著性增大（>33%）的患者比例高達(dá)38%[6]。早期血腫的擴(kuò)大可能提示持續(xù)出血或者再次出血，是死亡率以及功能預(yù)后不良的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，所以預(yù)防血腫擴(kuò)大在腦出血的干預(yù)中顯得至關(guān)重要[7]。

1.1 早期強(qiáng)化降壓治療 患者在發(fā)生腦出血后血壓常常明顯升高[8]，并且預(yù)示著相對(duì)不良的預(yù)后[9]。2005年起，由澳大利亞悉尼大學(xué)的Anderson教授發(fā)起的跨國(guó)多中心的INTERCAT I期及II期臨床研究[10-12]（ClinicalTrials.gov，NCT00226096，NCT00716079）拉開(kāi)序幕。此臨床試驗(yàn)前后納入了超過(guò)3000名受試者，主要目的是評(píng)估早期強(qiáng)化降壓對(duì)于腦出血治療的安全性及有效性。試驗(yàn)設(shè)計(jì)可以概述為：將起病6 h內(nèi)的血壓增高（收縮壓150～220 mmHg）的腦出血患者隨機(jī)分為強(qiáng)化降壓治療組（目標(biāo)收縮壓< 140 mmHg）以及根據(jù)當(dāng)時(shí)指南定義的標(biāo)準(zhǔn)血壓控制組（目標(biāo)收縮壓< 180 mmHg）進(jìn)行血壓控制治療。I期臨床研究發(fā)現(xiàn)早期強(qiáng)化降壓治療明顯降低了血腫擴(kuò)大的患者比例，進(jìn)而開(kāi)展的II期研究則提示早期強(qiáng)化降壓治療雖然沒(méi)有降低死亡率，但是顯著降低了90 d Rankin評(píng)分，提示早期強(qiáng)化降壓治療對(duì)腦出血患者的功能預(yù)后有重要意義。2015年的美國(guó)腦出血指南據(jù)此結(jié)果進(jìn)行了修訂，推薦早期強(qiáng)化降壓治療作為標(biāo)準(zhǔn)腦出血治療[13]。

此后，為了驗(yàn)證進(jìn)一步降低血壓對(duì)于腦出血的影響，明尼蘇達(dá)大學(xué)的Qureshi教授發(fā)起了ATACH-II研究（NCT01176565），將目標(biāo)血壓進(jìn)一步降低至收縮壓110～139 mmHg，結(jié)果顯示更低的目標(biāo)血壓與現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)血壓140～179 mmHg相比，不能改善患者的死亡率和功能預(yù)后，反而提高了不良事件的發(fā)生率，故而終止了該項(xiàng)研究[14]。綜上，我們有理由認(rèn)為，早期快速將腦出血患者的血壓控制并維持在目標(biāo)血壓范圍內(nèi)是安全的，并且可能有利于患者的功能預(yù)后[15]。

1.2 重組凝血因子VII治療 防治血腫的擴(kuò)大的另一個(gè)手段為干預(yù)凝血途徑或者纖溶途徑。2005年，哥倫比亞大學(xué)Mayer教授根據(jù)其前期臨床研究[16]，發(fā)起了一項(xiàng)研究重組活化因子VII（rFVIIa）治療急性腦出血的FAST試驗(yàn)（NCT00127283）。該試驗(yàn)納入841例腦出血患者，在起病4 h內(nèi)隨機(jī)給低劑量（20 mg/kg）或者高劑量（80 mg/kg）的rFVIIa或是安慰劑。研究結(jié)果顯示高劑量的rFVIIa可以顯著減少血腫擴(kuò)大的患者比例但對(duì)死亡率和90 d的改良Rankin評(píng)分無(wú)明顯降低，反而還增加了動(dòng)脈栓塞事件發(fā)生的比例[17-18]。于是研究人員猜測(cè)，或許只有一部分活動(dòng)性出血的患者能從rFVIIa治療中獲益。因此他們根據(jù)CT圖像的點(diǎn)狀征（spot sign）而開(kāi)展了一系列臨床試驗(yàn)， 如STOP-IT試驗(yàn)（NCT00810888）以及SPOTLIGHT試驗(yàn)（NCT01359202）。但結(jié)果均顯示，即便對(duì)CT圖像存在點(diǎn)狀征的腦出血患者，在起病6.5 h內(nèi)給予rFVIIa治療仍然不能改善此類患者的影像學(xué)以及功能學(xué)預(yù)后[19]。目前已經(jīng)注冊(cè)在案的FASTEST（NCT03496883）試驗(yàn)旨在研究出血2 h之內(nèi)的超急性期rFVIIa治療的作用，試驗(yàn)設(shè)計(jì)為在急救車自帶CT確診患者腦出血后即刻給藥。研究者認(rèn)為在超急性期內(nèi)給予促凝治療可能最大程度減少持續(xù)出血以及再出血，其結(jié)果對(duì)于指導(dǎo)院前急救非常有意義，值得關(guān)注。

1.3 針對(duì)纖溶途徑以及血小板的治療 氨甲環(huán)酸（tranexamic acid）是一種臨床常用的抗纖溶藥物，在創(chuàng)傷性腦出血的治療中能顯著降低死亡率和再出血率[20]。2013年，英國(guó)諾丁漢大學(xué)Sprigg教授發(fā)起了TICH-2試驗(yàn)（ISRCTN registry，ISRCTN93732214），研究氨甲環(huán)酸治療自發(fā)性腦出血的安全性和有效性。研究者將2325例腦出血8 h內(nèi)的受試者隨機(jī)分為兩組，治療組給予起始劑量氨甲環(huán)酸1 g，并在之后的8 h內(nèi)持續(xù)給藥，安慰劑組給予安慰劑匹配。結(jié)果顯示，雖然治療組的早期死亡率、血腫擴(kuò)大比例以及嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率有所降低，但是90 d的改良Rankin功能學(xué)評(píng)估兩組比較差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。

隨著抗血小板藥物的廣泛使用，與之相關(guān)的腦出血患者比例呈增高趨勢(shì)[2，22]。使用抗血小板藥物的腦出血患者早期血腫擴(kuò)大比例更高，預(yù)后更差[23-24]。所以人們猜測(cè)在腦出血后補(bǔ)充輸注血小板可能對(duì)這批患者有幫助。這種假設(shè)催生了對(duì)抗血小板藥物相關(guān)腦出血患者進(jìn)行血小板輸注治療的PATCH試驗(yàn)（Netherlands Trial Register，NTR1303）。但此研究因其結(jié)果顯示血小板輸注增高了出血前使用抗血小板藥物的患者3個(gè)月的死亡率以及住院期間的嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率而終止[25]。目前尚沒(méi)有合理的證據(jù)支持腦出血后的血小板輸注。

2 清除血腫

血腫壓迫腦內(nèi)結(jié)構(gòu)和腦細(xì)胞，產(chǎn)生占位效應(yīng)，升高顱內(nèi)壓，導(dǎo)致相應(yīng)腦區(qū)血流量下降，甚至發(fā)生腦疝。為了降低占位效應(yīng)產(chǎn)生的腦損傷，神經(jīng)外科醫(yī)生試圖通過(guò)外科干預(yù)清除血腫從而降低死亡率以及改善功能預(yù)后。其中包括幾個(gè)重要的多中心臨床試驗(yàn)，分別研究開(kāi)顱血腫清除、微創(chuàng)血腫清除以及腦室內(nèi)血腫清除對(duì)于腦出血的影響[26-28]。

2.1 開(kāi)顱血腫清除術(shù) 在英國(guó)Mendelow教授發(fā)起的大型全球多中心臨床試驗(yàn)STICHI和II（ISRCTN19976990，ISRCTN22153967）中，研究者對(duì)比早期開(kāi)顱清除血腫和保守藥物治療腦出血的安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)兩組6個(gè)月的生存率和致殘率（格拉斯哥預(yù)后評(píng)分）無(wú)顯著差異[26，29]。但在STICHII試驗(yàn)中仍然可以觀察到手術(shù)對(duì)于淺表不伴腦室出血的腦出血患者有一定的生存優(yōu)勢(shì)。STICH研究得出相對(duì)中性的結(jié)果可能的原因是開(kāi)顱手術(shù)本身造成的的創(chuàng)傷一定程度上中和了其益處，于是在STICHI結(jié)果發(fā)表的第2年，約翰霍普金斯大學(xué)的Hanley教授就發(fā)起了微創(chuàng)手術(shù)聯(lián)合溶栓藥物治療腦出血的MISTIE試驗(yàn)（NCT00224770）。

2.2 微創(chuàng)血腫清除術(shù) 近年來(lái)，隨著新興技術(shù)在外科手術(shù)中的應(yīng)用，微創(chuàng)手術(shù)在腦外科治療中扮演越來(lái)越重要的角色，其創(chuàng)傷小、手術(shù)時(shí)間短，對(duì)于患者的功能恢復(fù)有著重要意義。在MISTIE試驗(yàn)中，研究者將腦出血體積超過(guò)20 mL的受試患者隨機(jī)分為手術(shù)組和藥物治療組，手術(shù)組患者接受影像學(xué)輔助的微創(chuàng)手術(shù)放置引流導(dǎo)管，并給予阿替普酶0.3 mg或1.0 mg每8 h液化血腫[27]。該研究認(rèn)為微創(chuàng)手術(shù)置管聯(lián)合阿替普酶治療是相對(duì)安全的。MISTIEIII（NCT01827046）研究使用高劑量阿替普酶治療血腫體積超過(guò)30 mL的患者（目標(biāo)血腫體積小于15mL），發(fā)現(xiàn)手術(shù)組患者的生存率得到了明顯提高，但隨訪1年，手術(shù)組患者神經(jīng)功能并未顯著改善[30]。

事實(shí)上，因?yàn)槭中g(shù)治療的臨床試驗(yàn)影響因素眾多，實(shí)際操作困難，這類臨床試驗(yàn)相對(duì)罕見(jiàn)。手術(shù)相關(guān)的臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、亞組人群篩選、參與人員的規(guī)范培訓(xùn)等，對(duì)于研究的有效性和可靠性至關(guān)重要。在MISTIE研究中，患者手術(shù)時(shí)機(jī)為出血停止后（平均分組時(shí)間為起病后47 h），而腦出血的治療的時(shí)機(jī)尚無(wú)像腦缺血一樣公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)間窗。有學(xué)者認(rèn)為或許提早手術(shù)干預(yù)時(shí)間會(huì)更有利于患者預(yù)后[31]。

2.3 腦室內(nèi)血腫清除 合并腦室內(nèi)出血是腦出血預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[32]，神經(jīng)外科醫(yī)生往往通過(guò)腦室內(nèi)置管引流腦脊液，減低顱內(nèi)壓。CLEARIII研究（NCT00784134）就針對(duì)這一問(wèn)題，提出使用阿替普酶溶解腦室內(nèi)血腫并進(jìn)行引流，從而清除腦室內(nèi)積血，改善腦室梗阻。受試者為腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血小于30 mL，但伴隨嚴(yán)重腦室內(nèi)出血，常規(guī)腦室內(nèi)置管的重癥監(jiān)護(hù)室住院患者。實(shí)驗(yàn)組每8 h給予1 mg阿替普酶，對(duì)照組給予等量生理鹽水。但遺憾的是試驗(yàn)結(jié)果顯示180 d后，患者的死亡率雖然明顯降低，但重殘率卻明顯增高了，故判定患者總體神經(jīng)功能預(yù)后并未得到顯著改善[33]，未來(lái)還需進(jìn)一步研究是否提高阿替普酶的用藥頻率可以改善腦室內(nèi)出血患者的功能預(yù)后。

3 減少血腫內(nèi)毒性物質(zhì)

血腫在消融過(guò)程中會(huì)釋放出一系列神經(jīng)毒性物質(zhì)，包括血紅蛋白、鐵、凝血酶以及炎癥介質(zhì)等，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生二次損傷[4]。這些神經(jīng)毒性物質(zhì)的釋放誘發(fā)劇烈的炎癥反應(yīng)，并激活腦實(shí)質(zhì)原位小膠質(zhì)細(xì)胞、募集源自外周循環(huán)的炎癥細(xì)胞，導(dǎo)致全腦炎癥反應(yīng)[34-35]。許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，腦出血后的炎癥反應(yīng)不僅在腦損傷中起到重要作用，而且在損傷修復(fù)中也有一定作用[35]。至于如何通過(guò)干預(yù)炎癥反應(yīng)，減輕腦損傷卻尚不明確。

從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白中釋放的鐵在腦出血后的二次神經(jīng)損傷中起到重要的作用，包括促進(jìn)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬、介導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)[36-38]。而鐵螯合劑甲磺去鐵胺（deferoxamine mesylate）[39-41]或米諾環(huán)素（minocycline）[42-44]可以通過(guò)影響鐵在腦中的代謝從而緩解鐵的神經(jīng)毒性。由于去鐵胺在治療腦出血的I期臨床試驗(yàn)中呈現(xiàn)良好的安全性[45]，故從2014年起，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Selim教授發(fā)起了全球多中心i-DEF試驗(yàn)（NCT02175225），此試驗(yàn)旨在研究去鐵胺治療腦出血的安全性，并根據(jù)其結(jié)果判定是否進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)納入了294例腦出血患者，治療組從出血后24 h內(nèi)開(kāi)始給予去鐵胺32 mg/kg每天，持續(xù)3 d，而對(duì)照組給予相應(yīng)劑量的生理鹽水。結(jié)果顯示去鐵胺治療呈現(xiàn)良好的安全性，但兩組主要療效指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[46]。這個(gè)試驗(yàn)觀察到在起病3～6個(gè)月間，患者的神經(jīng)功能有進(jìn)一步恢復(fù)的趨勢(shì)，且治療組患者在180 d的神經(jīng)恢復(fù)情況優(yōu)于對(duì)照組。由于去鐵胺敏價(jià)格低廉，用藥方式簡(jiǎn)單，非常值得我們進(jìn)一步研究探討其在腦出血中治療的作用[47]，也為我們將來(lái)設(shè)計(jì)和解讀腦出血臨床試驗(yàn)提供了一些新的角度。米諾環(huán)素是一種廣譜四環(huán)素類抗生素，具有抗金屬蛋白酶以及螯合鐵的作用，在腦缺血的臨床試驗(yàn)中呈現(xiàn)良好的腦保護(hù)作用[48]。一個(gè)單中心小型臨床試驗(yàn)MACH（NCT01805895）顯示靜脈用米諾環(huán)素在腦出血的治療中是安全的，但尚需進(jìn)一步的臨床研究來(lái)證明其有效性[49]。

綜上所述，目前自發(fā)性腦出血的治療仍然存在很大的空白，缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。不同臨床試驗(yàn)對(duì)于治療時(shí)間窗以及療效評(píng)價(jià)的時(shí)間點(diǎn)均存在差異。目前的證據(jù)表明，早期強(qiáng)化血壓控制以及相應(yīng)的防止血腫擴(kuò)大的手段對(duì)于患者的功能預(yù)后有著至關(guān)重要的作用，而微創(chuàng)手術(shù)聯(lián)合溶栓藥物進(jìn)行血腫清除尚未顯示出明顯的優(yōu)越性。對(duì)于腦內(nèi)毒性物質(zhì)的清除方向，鐵作為一個(gè)重要靶點(diǎn)，仍迫切需要進(jìn)行進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)研究。未來(lái)的臨床研究或許可以將血腫的手術(shù)清除與清除毒性物質(zhì)的藥物聯(lián)合治療，使血腫對(duì)腦組織的二次損傷盡可能地減少，以取得更有利的臨床結(jié)局。

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（收稿日期：2019-12-06）

（本文編輯：林雪怡）