賴 芳 ，曾瑞峰 ，任 陽 ，鄭 義 ，袁金霞 ，廖繼旸 ，韓 云 ，李 俊

（1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東省中醫(yī)院，廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 廣州 510120；2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 廣州 510006；3. 晁恩祥名中醫(yī)藥專家傳承工作室 廣州 510120；4. 廣東省中醫(yī)急癥研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 廣州 510120；5. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 廣州 510006；6. 佛山市中醫(yī)院 佛山 528000；7. 湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 武漢 430015；8. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院 深圳 518033）

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），是一種急性彌漫性炎癥性肺損傷，可導(dǎo)致肺血管通透性增加、肺重量增加和肺含氣組織減少[1]。在全球范圍內(nèi)，ARDS 占重癥監(jiān)護(hù)病房住院人數(shù)的10%，每年有300多萬患者。盡管機(jī)械通氣、體外生命支持技術(shù)不斷進(jìn)步，近十年來ARDS 的發(fā)病率與病死率無明顯下降[2]，死亡率估計(jì)可達(dá)26%-58%，且隨著病情嚴(yán)重程度而增加[3-4]。保護(hù)性肺通氣策略是目前唯一能降低ARDS死亡率的治療方法[5]。

臨床大多數(shù)試驗(yàn)以機(jī)械通氣患者為研究人群，干預(yù)時(shí)往往已在初始肺損傷發(fā)生數(shù)日之后，可能影響療效。所以，篩選肺損傷（acute lung injury，ALI）高危因素，及早給予預(yù)防，是改善ALI/ARDS 患者預(yù)后的研究思路之一。為此，有學(xué)者通過在22 家醫(yī)院納入5584名隊(duì)列患者的數(shù)據(jù)，篩選獲得ALI 發(fā)生高?；颊叩念A(yù)測因子，并以受試者工作特征曲線下面積法進(jìn)行評(píng)估、檢驗(yàn)，最終形成肺損傷預(yù)測評(píng)分（lung injury prediction score, LIPS），通過驗(yàn)證，提示 LIPS≥4 預(yù)測ALI的發(fā)生敏感度為69%、特異度為78%[6]。

及早防治，亦是符合中醫(yī)“上工治未病”、防勝于治的思想。中醫(yī)學(xué)并沒有ARDS 的概念，根據(jù)臨床表現(xiàn)和癥狀，其屬于中醫(yī)“喘證”“脫證”等范疇。本課題組擬結(jié)合運(yùn)用LIPS評(píng)分，篩選出ALI/ARDS高?；颊撸瑢?duì)病人中醫(yī)辨證要素與炎癥-免疫指標(biāo)以及預(yù)后的相關(guān)性，以提供此類患者中醫(yī)藥辨證特點(diǎn)的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，下文進(jìn)行詳細(xì)講解。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究的對(duì)象選取2017 年5 月至2019 年3 月廣東省中醫(yī)院收治的ARDS高?；颊?。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①入院時(shí) LIPS≥4 分；②18-85 歲；③患者知情同意。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)：①正式入組前已符合ARDS 診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：a.1周內(nèi)起病、或新發(fā)、或惡化的呼吸癥狀；b.雙肺模糊影，不能完全由滲出、肺不張或結(jié)節(jié)來解釋；c.不能完全由心力衰竭或容量過負(fù)荷解釋的呼吸衰竭；d.氧合指數(shù)（PaO2/FiO2≤300 mmHg）；②合并自身免疫性疾病者；③近3 月使用免疫抑制劑或免疫增強(qiáng)劑治療者；④慢性疾病終末期出現(xiàn)全身衰竭者；⑤孕期或哺乳期婦女；⑥曾入組患者再次就診。

1.1.3 中醫(yī)證候要素診斷規(guī)范

根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[7-8]確定ARDS 高?；颊叩谋孀C標(biāo)準(zhǔn)：①氣虛證：神疲懶言、氣短乏力、自汗、舌淡脈虛；②血虛證：面白/萎黃、唇爪甲色淡、頭暈心悸、手足發(fā)麻、舌淡脈細(xì)；③陰虛證：口燥咽干、五心煩熱、潮熱盜汗、舌紅苔少脈細(xì)數(shù)；④陽虛證：面白而腫、畏寒肢冷、尿清便溏/尿少浮腫、舌淡胖脈沉；⑤火熱證：面紅目赤、發(fā)熱/胸腹灼熱、大便秘結(jié)、小便短黃、舌紅苔黃干脈數(shù)/洪；⑥痰證：咯痰量多、嘔惡眩暈、局部圓滑腫塊、苔膩脈弦/滑；⑦水停證：肢體浮腫、身體困重、水停/脹胸腹、舌淡胖苔白滑；⑧血瘀證：局部青紫腫塊疼痛、腹內(nèi)徵塊疼痛、血色紫暗、舌紫/瘀點(diǎn)脈弦澀。三名副主任醫(yī)師以上職稱人員分別裁定，需要兩位以上判定符合兩條診斷標(biāo)準(zhǔn)以上診斷為該證候，一個(gè)病人可同時(shí)診斷為多個(gè)證候證素。

1.1.4 倫理學(xué)

本研究嚴(yán)格遵循《赫爾辛基宣言》中人體醫(yī)學(xué)研究的倫理原則，并經(jīng)廣東省中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（B2017-025.2-01），獲得患者或家屬知情同意。

1.2 研究方案

本研究方案為前瞻性、單中心、橫斷面研究設(shè)計(jì)。

1.3 病例資料收集

制定統(tǒng)一的信息采集表，收集患者納入當(dāng)日一般資料、生命體征、感染部位和中醫(yī)臨床四診信息(中醫(yī)證候、舌苔、脈象等)、炎癥指標(biāo)[降鈣素原（PCT）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）]、肝腎功能、乳酸（LAC）、T 淋巴細(xì)胞亞群水平、免疫6 項(xiàng)等相關(guān)指標(biāo)，測定序貫器官衰竭評(píng)估（SOFA）評(píng)分、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)II（APACHEⅡ）評(píng)分，跟蹤隨訪采集衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)（ICU 治療費(fèi)用、總的治療費(fèi)用、總住院天數(shù)、ICU 住院天數(shù)、通氣時(shí)間等）及28天死亡率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

計(jì)量資料先以Levene′s test 進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，兩組均符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M(QL,QU)]表示。符合正態(tài)分布、方差齊（齊性檢驗(yàn)檢驗(yàn)水平α=0.10）的數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布及方差齊性的數(shù)據(jù)采用非參數(shù)檢驗(yàn)（Wilcoxon-Mann-Whitney test）。計(jì)數(shù)資料比較采用皮爾遜χ2檢驗(yàn)、連續(xù)性校正χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切檢驗(yàn)法。采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估相關(guān)指標(biāo)與28 天生存率，進(jìn)行生存分析。由SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包完成，檢驗(yàn)水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

運(yùn)用LIPS 評(píng)分篩選ARDS 高?；颊?，共納入LIPS≥4 分患者 153 例，其中男性 101 例，年齡 75（66,82）歲；女性 52 例，年齡 75.5（67.5，81.5）歲。原發(fā)疾病休克者10 例（6.54%），肺炎134 例（87.58%），泌尿道感染12 例（7.84%），血流感染1 例（0.65%），肝膽道感染19 例（12.42%），胃腸道感染2 例（1.31%），急性彌漫性腹膜炎 3 例（1.96%），發(fā)生 ARDS 的 11 例，符合Sepsis 3.0 膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)者122 例（79.74%），納入時(shí)為病程第3（1,5）天，LIPS 評(píng)分 5（4,6）分，基礎(chǔ)合并糖尿病37 例（24.18%），高血壓病94 例（61.44%），慢性心功能不全31 例（20.26%），慢性阻塞性肺病（COPD）46 例（30.07%），APACHE II 評(píng)分為 26（23，29）分，SOFA 評(píng)分為 3（2，4）分。按是否發(fā)生 ARDS進(jìn)行分組比較，一般資料均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05，見表1）。

證候分型方面，虛證證候中，以氣虛占比最多（73.9%），其次為陰虛（11.1%）、陽虛（3.3%）、血虛（1.3%），不同虛證要素占比之間差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=315.795，P＜0.05）；實(shí)證證候要素中，以痰邪占比最多（77.8%），其次為血瘀（44.4%）、火（熱）邪（36.6%）、水濕（2.0%），不同實(shí)證要素占比之間差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=184.913，P＜0.05）；辨證以氣虛痰熱瘀阻最為多見（見表1）。

表1 ARDS高危患者一般資料比較

續(xù)表

2.2 ARDS高?；颊咦C候要素與器官功能、炎癥、免疫等相關(guān)指標(biāo)

發(fā)生ARDS 的患者與未發(fā)生ARDS 患者，在心率（HR）、呼吸頻率（RR）、淋巴細(xì)胞百分比（LYM%）、CD3+/LYM、血IgG 存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05，見表2）；在不同的證候要素的指標(biāo)中，血虛證與水停證因例數(shù)較少（P＜5例），未予以統(tǒng)計(jì)分析。氣虛者與非氣虛患者比較，LMY%更低；陰虛患者與非陰虛患者比較，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEUT）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LYM）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、血紅蛋白含量（HGB）、紅細(xì)胞壓積（HCT）和血白蛋白（ALB）更低；陽虛患者與非陽虛患者相比，平均動(dòng)脈壓（MAP）、LYM%、CD3+CD4+/CD3+CD8+比例顯著降低，血直接膽紅素（DBIL）、尿素水平（Urea）、28 天死亡率、ICU 住院天數(shù)及費(fèi)用顯著升高；痰證患者的APACHE II 評(píng)分、無創(chuàng)呼吸機(jī)通氣時(shí)間比無痰證患者更高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；血瘀證患者比無血瘀證患者具有更高的SBP與MAP（均P＜0.05，見表3）。

2.3 ARDS高?；颊咦C候要素的生存分析

先通過單變量分析考察所有指標(biāo)與28 天死亡的關(guān)系，根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果（P＜0.15）判定選取部分生化指標(biāo)，以及根據(jù)臨床因素判定選取年齡、性別、心率、呼吸、證候要素，采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行生存分析。以P＜0.05水平，最終選取HR、APACHE II評(píng)分、SOFA評(píng)分、是否發(fā)生ARDS，是否陽虛證5 項(xiàng)自變量納入Cox 回歸分析，獲得的回歸方程具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=68.185，P＜0.0001），其 中 HR（OR=1.027，95%CI：1.006-1.049）、SOFA 評(píng)分（OR=1.432，95%CI：1.216-1.686）、合并ARDS（OR=0.044，95% CI：0.010-0.191）、陽虛證（OR=0.057，95% CI：0.010-0.340）與28 天生存情況獨(dú)立相關(guān)（見表4），ARDS、陽虛證與28 天死亡的生存曲線，詳見圖1、圖2。

2.4 ARDS高?；颊咝l(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的比較

合并ARDS 的患者與非ARDS 患者比較，有更長的機(jī)械通氣時(shí)間和有創(chuàng)通氣時(shí)間、更高的住院費(fèi)用、住院天數(shù)與ICU 住院天數(shù)更長，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05）；28天內(nèi)死亡的患者與28天內(nèi)生存的患者比較，在機(jī)械通氣時(shí)間、有創(chuàng)通氣時(shí)間、住院費(fèi)用、住院天數(shù)與ICU住院天數(shù)上存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05），詳見表5。

表2 ARDS高?；颊咂鞴俟δ?、炎癥、免疫等相關(guān)指標(biāo)一覽

表3 證候要素與實(shí)驗(yàn)室微觀指標(biāo)的關(guān)系

圖1 合并ARDS與28天生存的生存曲線分析

圖2 陽虛證與28天生存的生存曲線分析

表4 ARDS高?；颊?8天死亡的生存分析 [ 或M (QL, QU)]

表4 ARDS高危患者28天死亡的生存分析 [ 或M (QL, QU)]

注：#，采用非參數(shù)檢驗(yàn)法檢驗(yàn)，P＜0.05；△，采用連續(xù)性校正χ2檢驗(yàn)；☆，F(xiàn)isher確切檢驗(yàn)法

28天死亡Cox回歸OR（95%CI）P值檢驗(yàn)值n未納入未納入142 75.5(66,82)92是11 75（69,80）9 Z=-0.053 88(78,103)否Z=3.218 0.013 1.027（1.006，1.049）0.9577 0.334☆20(20,22)0.0013#113(90.5,126)22(20.5,24)Z=2.242 0.995(0.74,1.565)0.025#Z=-3.591 120(97,154)0.32(0.205,0.78)0.0003#Z=-3.707 38.8(35.35,42.6)41.6(39.05,52.35)未納入Z=2.077 Z=-2.275 Z=1.825 Z=3.454 χ2=26.0076 212(164,276)未納入6.475(4.765,9.385)15(15,15)26(23,29)3(2,4)6未納入0.0064#0.068 0.0006#0#未納入0.0496#Z=1.964 P值8.71(7.31,12.565)0.002 0.0378#15(15,15)28(26,33)4.5(3,8)1.432（1.216，1.686）0.044（0.010，0.191）0.252＜0.001＜0.001 5 9 0 3 1 4 9 0 4 104 2 14 4 52 110 3 64 1☆1☆1☆未納入0.729☆1☆0.107☆0.315☆0.0002#年齡男HR(次/分)RR(次/分)LYM（×10E9/L）PLT（×10E9/L）APTT(s)Urea(mmol/L)GSC評(píng)分APACHE II評(píng)分SOFA評(píng)分合并ARDS證型氣虛證(n)血虛證(n)陰虛證(n)陽虛證(n)火熱證(n)痰證(n)水停證(n)血瘀證(n)0.756☆未納入未納入未納入未納入0.057（0.010，0.340）未納入未納入未納入未納入

3 討論

3.1 ARDS的免疫抑制

ARDS 在組織學(xué)上的特點(diǎn)是嚴(yán)重的急性炎癥反應(yīng)、肺泡上皮細(xì)胞的大量凋亡、肺泡-毛細(xì)血管通透性的深層增加和隨后的纖維化形成[9-10]。隨著研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)革蘭氏陰性細(xì)菌的細(xì)胞壁產(chǎn)生的脂多糖能夠激活如TNF-α、IL-6 等炎性因子表達(dá)，并促進(jìn)炎性細(xì)胞進(jìn)入肺臟和增加肺泡上皮微血管的通透性等。而在革蘭氏陽性球菌的感染，則通過toll 樣受體產(chǎn)生炎性信號(hào)在體內(nèi)產(chǎn)生IL-8、IL-6、TNF-α 等炎性因子，同時(shí)能夠增加中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在肺內(nèi)的聚集，并增加其活性，放大炎性作用，進(jìn)一步損傷肺組織[11-12]。此外，有學(xué)者認(rèn)為，各種原因?qū)е聶C(jī)體失控的免疫抑制[13]，包括促免疫細(xì)胞嚴(yán)重喪失[14]和免疫細(xì)胞的功能受損[15]，可能是ARDS的根本原因。

目前，僅保護(hù)性通氣策略是循證證明可改善ARDS 生存率。大多數(shù)臨床實(shí)驗(yàn)以機(jī)械通氣患者為研究人群，干預(yù)時(shí)往往已在初始肺損傷發(fā)生數(shù)日之后，可能影響療效。LIPS 是一種經(jīng)過驗(yàn)證的預(yù)測模型，該模型用于對(duì)急診科就診患者，通過使用臨床數(shù)據(jù)來識(shí)別 ARDS 高?；颊遊6,16-17]。目前，LIPS≥4 分被認(rèn)為是ARDS 高?；颊?，預(yù)測ARDS 的發(fā)生敏感度為69%，特異度為78%，廣泛應(yīng)用于ARDS 的預(yù)防的臨床和科研[18-19]。

表5 ARDS高?；颊咝l(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的比較[M (QL, QU)]

本課題組在研究ARDS 高?；颊咧校瑹o論最終是否合并ARDS，在初始發(fā)病的炎癥因子對(duì)比中未見明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是在HR、RR、LYM%、CD3+/LYM的比較上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此結(jié)果提示，ARDS 高?；颊咴谖春喜RDS 時(shí)炎癥反應(yīng)并未出現(xiàn)改變，但在免疫功能上已出現(xiàn)免疫抑制，ARDS 炎癥反應(yīng)遲于免疫應(yīng)答的抑制，免疫功能的下降更為敏感；同時(shí)，初始狀態(tài)下，心率與呼吸的增快可能提示更可能發(fā)展為ARDS。

3.2 ARDS的中醫(yī)證候要素

中醫(yī)認(rèn)為，ARDS 雖由多種病因引起，但歸納起來為外感與內(nèi)傷兩種：外感為六淫侵襲，內(nèi)傷由情志、飲食、久病或勞欲所致，核心為本虛標(biāo)實(shí)。本虛，多因素體肺氣虛弱，或因醫(yī)治失當(dāng)引起，或因邪盛以致正氣漸損者，多為急性傷損（如感受溫疫癘氣等）所致?！夺t(yī)精經(jīng)義》云：“肺合大腸，大腸者，傳導(dǎo)之腑……謂傳導(dǎo)肺氣，使不逆也?！币环矫妫瑯?biāo)實(shí)，則為邪毒犯肺，肺氣宣降失調(diào)，肺與大腸相表里，肺失宣肅，則大腸傳導(dǎo)無力，以致腸中燥結(jié)內(nèi)阻，腑氣不通，進(jìn)一步影響肺氣宣降功能，使得喘更甚。另一方面，腸中熱滯，灼傷血脈，血溢脈外，加之熱毒煎熬，形成熱毒血瘀之勢。肺失宣肅，水液代謝失常，痰濕內(nèi)生，與瘀互結(jié)，亦可發(fā)生喘證[20-22]。

綜上所述，ARDS 的發(fā)生主要與肺的主氣，司呼吸，主通調(diào)水道等生理功能受損相關(guān)，而總的中醫(yī)病機(jī)關(guān)鍵在于熱、毒、瘀、虛四個(gè)方面。本研究所納入的ARDS 高危患者證候分型方面，以氣虛占比（73.9%）、痰邪（77.8%）、血瘀（44.4%）、火（熱）邪（36.6%）為主，辨證仍以氣虛痰熱瘀阻最為多見。

本研究結(jié)果提示，氣虛證者LMY%更低；陰虛證患者WBC、NEUT、LYM、RBC、HGB、HCT 和ALB 更低；陽虛證患者M(jìn)AP、LYM%、CD3+CD4+/CD3+CD8+比例顯著降低；血瘀證患者SBP 與MAP 更高。結(jié)果表明，氣虛證以及陽虛證表現(xiàn)為更顯著的免疫應(yīng)答的下調(diào)。陰虛是陰液（精、血、津、液等各種體液的總稱）不足的表現(xiàn)，而白細(xì)胞、紅細(xì)胞、白蛋白均為血液中的物質(zhì)，因此，陰虛證則以HBG、ALB 這類“津液”相對(duì)不足為主。血瘀證表現(xiàn)為血管的硬化或者血液的粘稠，為ARDS 中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)化提供了一定的參考，為中西醫(yī)結(jié)合救治ARDS提供新的思路

3.3 ARDS高?；颊叩纳骖A(yù)后分析

研究顯示，Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行生存分析，提示HR 每升高1 次/分，死亡的風(fēng)險(xiǎn)則提高2.7%，SOFA 評(píng)分增高1 分，死亡的風(fēng)險(xiǎn)則增加43.2%，發(fā)生ARDS 的患者28 天內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)是未合并ARDS 患者的22.7 倍，陽虛證患者28 天內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)是非陽虛證患者的17.5倍。有學(xué)者認(rèn)為“急性虛證”是膿毒癥的重要證型之一，補(bǔ)虛法可通過免疫調(diào)節(jié)從而改善膿毒癥的預(yù)后[20,23-24]，臨床與動(dòng)物試驗(yàn)也印證了這個(gè)觀點(diǎn)[25-26]。本課題組認(rèn)為，這種假說同樣適用于膿毒癥導(dǎo)致的ARDS。在臨床救治中，對(duì)于ARDS 高?；颊撸绕涫翘撟C患者可能更需要實(shí)施免疫增強(qiáng)的調(diào)節(jié)。因此，早期識(shí)別ARDS 高?；颊撸浞职l(fā)揮中醫(yī)藥特長，“未病先防，既病防變”，中西醫(yī)結(jié)合及早防治以提高臨床療效。

3.4 展望與不足

本研究存在以下問題：①本研究為單中心試驗(yàn)，納入人群以老年、合并多種慢性疾病患者為主，結(jié)論可能難以代表其他年齡層、基礎(chǔ)狀態(tài)的患者；②本研究為橫斷面研究，限于樣本量不大，未能對(duì)患者做進(jìn)一步分層分析；③本研究采用的中醫(yī)證候分型方法存在一定的主觀性，可能影響結(jié)果的外推性。

4 結(jié)論

本研究為橫斷面研究，目的是為探討ARDS 高危病人中醫(yī)辨證要素與免疫功能、炎癥反應(yīng)、預(yù)后判定的關(guān)系。經(jīng)研究提示，ARDS 炎癥反應(yīng)遲于免疫應(yīng)答的抑制，免疫功能的下降更為敏感；中醫(yī)證候因素方面，辨證以氣虛痰熱瘀阻最為多見，陽虛證患者存在更高的死亡率。因此，本課題組認(rèn)為，對(duì)于ARDS高危患者，虛證患者尤其是陽虛證患者，需實(shí)施免疫增強(qiáng)的調(diào)節(jié)?！拔床∠确溃炔》雷儭钡闹嗅t(yī)思想，或許是中西醫(yī)結(jié)合防治ARDS的新思路。