于瑞河，戚微巖，劉晨，高新梅，徐寒梅

（中國藥科大學 江蘇省合成多肽藥物發(fā)現(xiàn)與評價研究工程中心，江蘇 南京211198）

疼痛（pain）普遍存在于人類和多種動物中，是由直接或潛在組織損傷造成的一種令人不愉快的痛苦感覺，常伴有情緒的波動以及心血管和呼吸方面的變化[1]。而慢性疼痛（chronic pain）嚴重影響正常工作生活，加重患者經(jīng)濟負擔，已成為一個主要的公共健康問題。傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥物包括嗎啡（morphine）、芬太尼（fentanyl）等阿片類鎮(zhèn)痛藥（opioid analgesics）和水楊酸類、苯胺類等非甾體類抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）。雖然這些藥物已被證實可以有效治療疼痛，但因藥物耐受性（tolerance）、成 癮 性（addiction）、 消 化 道 出 血（digestive tract hemorrhage）等多重不良反應而受到限制[2]。因此，亟需開發(fā)出一種更為安全有效的新型鎮(zhèn)痛藥。近年來，研究者們在離子通道（ion channel）研究領域取得了突破性進展，研究表明抑制其相應的靶點具有明顯的鎮(zhèn)痛效果。本文聚焦于離子通道調控劑現(xiàn)狀以及在緩解疼痛方面的應用，討論目前離子通道類鎮(zhèn)痛藥物的作用機制及研究進展，希望能為科研工作者提供參考及思路。

1 離子通道概述

離子通道是一種含有水孔隙的封閉內在膜蛋白，可通過調控細胞內外離子流調節(jié)細胞膜上的電壓電位[3]。離子流動產(chǎn)生電信號，以鏈式反應形式使相鄰的電壓敏感型通道開放，從而產(chǎn)生一種可以傳導整個人神經(jīng)細胞的自主傳輸電信號，傳輸速度約1m · ms-1。根據(jù)導致通道開放閉合的因素可將離子通道廣義地分為電壓門控離子通道（voltage-gated ion channel，VGIC） 和配體門控離子通道（ligand-gated ion channel，LGIC）?；诓煌碾x子通道位置和功能的不同，進一步將離子通道分為不同的亞型。研究表明，離子通道改變是炎癥或神經(jīng)病理損傷后外周敏化、中樞敏化及脫抑制作用的分子基礎，也是疼痛發(fā)生的重要分子機制[4]。人類基因組中存在215 個離子通道編碼基因，其中85 個與疼痛緊密相關，但僅有少數(shù)可用于疼痛治療，已成功用于疼痛治療的離子通道則更少。

近年來，借助基因突變手段已證明了離子通道在疼痛發(fā)生中的作用。研究表明在突變個體中，電壓門控鈉離子通道Nav1.7 功能片段的缺失可導致痛覺失敏[4]，而功能片段的獲得會導致痛覺敏化[5]。

2 離子通道類鎮(zhèn)痛藥物及鎮(zhèn)痛機制概述

目前，大部分離子通道類鎮(zhèn)痛藥物是10 年前發(fā)現(xiàn)，甚至有的已經(jīng)有50 年歷史。比如卡馬西平（carbamazepine，1）是20 世紀50 年代發(fā)現(xiàn)的第1 代抗驚厥藥物（anticonvulsants），臨床用于三叉神經(jīng)痛、癲癇和躁狂癥[6]。這一時期的藥物往往先通過模擬臨床癥狀建立體內模型或者離體組織模型，從“表型”上探究藥物效果，然后進一步探究配體與靶點蛋白間明確的相互作用。

卡馬西平通過阻塞鈉離子通道抑制持續(xù)的節(jié)律性電位，阻斷信號在三叉神經(jīng)核突觸上的信號轉導進而緩解疼痛反應[7]。在高濃度下卡馬西平也能夠調節(jié)鈣離子通道（calcium channels）和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體，這一廣泛的離子通道抑制作用決定了其具有抗心律失常、抗抑郁、神經(jīng)阻滯、鎮(zhèn)靜等廣泛的適應證[7]。在這類局部麻醉藥物（local anesthetics）中，還有另一種更經(jīng)典的藥物——利多卡因（lidocaine，2），臨床用于麻醉外周組織、緩解急性疼痛以及治療慢性疼痛[8]。但是，由于這些局部麻醉藥的劑量相對較高，在阻斷電壓門控鈉離子通道的同時也會阻斷鉀離子通道（potassium channels）和鈣離子通道[9]。正如其他擁有多重藥理作用的藥物一樣，這些非選擇性藥物的安全性和副作用也限制了它們的長期使用[10]。

綜上所述，雖然非選擇性鈉離子通道阻滯劑已經(jīng)在急性疼痛的治療中使用多年，但由于其除了可以抑制傷害性感受器中的鈉離子通道以外，還對心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）產(chǎn)生作用，使得其在臨床上的應用受限[7]。近年來，隨著研究人員深入研究以及膜片鉗技術的快速發(fā)展，離子通道類鎮(zhèn)痛藥物取得了突破性進展。

離子通道類鎮(zhèn)痛藥物靶點主要分為VGIC 家族和LGIC 超家族2 大類。其中，VGIC 包括電壓門控鈣離子通道（voltage-gated calcium channel，VGCC，Cav）、電壓門控鈉離子通道（voltage-gated sodium channel，VGSC，Nav）和電壓門控鉀離子通道（voltage-gated potassium channel，VGPC，Kv）等；LGIC 包括瞬時電壓感受器（transient receptor potential，TRP）、N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-Daspartic acid，NMDA）受體、嘌呤能受體P2X、酸敏感 離 子 通 道（acid-sensing ion channel，ASIC）、 煙堿樣乙酰膽堿受體（nicotinic acetylcholine receptor，nAChR）和A 型γ-氨基丁酸受體 (type Aγ-aminobutyricacid receptor，GABAAR)等。圖1 為上述幾類離子通道類鎮(zhèn)痛藥物作用機制簡圖。

3 電壓門控離子通道類鎮(zhèn)痛藥物

3.1 電壓門控鈣離子通道類鎮(zhèn)痛藥物

VGCC 是去極化介導的鈣離子進入神經(jīng)元細胞的主要通路，可調控神經(jīng)遞質釋放、分泌、興奮-收縮偶聯(lián)與細胞內基因表達和物質代謝[11]。VGCC 是一種膜蛋白復合體，由α1、β、α2δ 及γ 4 個亞基構成。其中，α1亞基有10 種不同的類型，是構成VGCC 水孔隙的主要亞單位[12]。根據(jù)VGCC 結構功能特點及對阻滯劑敏感程度的不同，將其分為L 型、N 型、P/Q 型、R 型和T 型5 種類型，其中L 型、N 型、P/Q 型、R 型為高壓激活（high-voltage-activated，HVA）鈣離子通道，T 型為低壓激活（low-voltage-activated，LVA）鈣離子通道。目前研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了編碼不同類型VGCC 的10 種編碼基因[11]，如表1 所示。

表1 不同類型的電壓門控Ca2+通道所對應的編碼基因Table 1 Encoding genes of different subtypes of voltage-gated calcium channels

現(xiàn)有鈣離子通道鎮(zhèn)痛藥物的靶點以N 型VGCC 為主，其中加巴噴?。╣abapentin，3）早期用于癲癇的治療[13]，目前也用于神經(jīng)病理性疼痛的治療，2002 年輝瑞公司的加巴噴丁獲美國FDA 批準用于帶狀皰疹后神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia，PHN）的治療。加巴噴丁作為一種親脂性GABA，最初被認為是通過活化谷氨酸脫羧酶增加GABA 水平治療癲癇。后來發(fā)現(xiàn)加巴噴丁的正確作用機制是與VGCC 的亞基α2δ 相互作用，而這些亞基主要位于新皮質、海馬、杏仁核和脊髓[14]。在后續(xù)的藥物發(fā)現(xiàn)中，輝瑞公司通過改造加巴噴丁提高其藥代動力學特性得到普瑞巴林（pregabalin，Lyrica，4），并于2004 年獲得美國FDA 批準用于治療糖尿病性外周神經(jīng)痛（diabetic peripheral neuralgia，DPN）以及PHN，如今，這一藥物已成為治療糖尿病、神經(jīng)病變相關慢性疼痛的金標準[7,15]。

齊考諾肽（ziconotide，ω-MVIIA，Prialt）是目前唯一上市的N 型VGCC 選擇性鎮(zhèn)痛藥物，于2004 年獲得美國FDA 和歐盟批準用于鞘內注射治療其他藥物不能耐受或治療效果不佳的嚴重慢性疼痛[16-17]。齊考諾肽是從致幻芋螺（Conus magus）的毒腺中分離得到的一種ω-芋螺毒素，是含有25 個氨基酸殘基的小分子多肽，其中有6 個半胱氨酸殘基兩兩成對形成3 對二硫鍵。齊考諾肽作用于N 型VGCC 的α1β 亞基水孔隙內部，可明顯阻斷鈣離子內流，抑制致痛遞質釋放[16]。實驗表明，齊考諾肽對10%甲醛所致的Ⅱ相疼痛、完全弗氏佐劑誘發(fā)的慢性炎性疼痛和脊神經(jīng)結扎所致的神經(jīng)病理性疼痛均有明顯的抑制作用[18-19]，鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于嗎啡，但對急性疼痛鎮(zhèn)痛效果較差。此外，齊考諾肽長期給藥不會出現(xiàn)耐受性問題，鞘內低劑量給藥可明顯減少全身毒性。臨床研究發(fā)現(xiàn)，齊考諾肽對于癌癥與獲得性免疫缺陷綜合征引起的嚴重疼痛、非惡性慢性疼痛和術后疼痛具有良好的鎮(zhèn)痛作用，且未發(fā)生鎮(zhèn)痛耐受[20-22]，同時，對頑固性重度慢性神經(jīng)性疼痛也顯示出一定的鎮(zhèn)痛效果，并且與阿片類藥物聯(lián)用可減少阿片類藥物使用劑量，改善了單一用藥產(chǎn)生的耐受性問題[23]。但是，在高劑量下齊考諾肽會導致嗜睡、行為失控、視力模糊、低血壓和記憶障礙等不良反應，這可能由于N 型VGCC 在腦中也有廣泛分布，因此會導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴重的不良反應[24]，再者，鞘內給藥手術也會增加患者感染的風險。

來考諾肽（leconotide，CVID，AM336）是在齊考諾肽基礎上開發(fā)的一種選擇性阻斷N 型VGCC 的類似物，可靜脈注射，不良反應相對齊考諾肽較低，主要用于治療癌癥引起的慢性疼痛[25]。

T 型VGCC 存在于心肌細胞、平滑肌細胞以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種神經(jīng)細胞中，可調控鈣離子流調節(jié)細胞閾電位，進而導致細胞去極化及其他鈣離子、鈉離子、鉀離子通道的激活，阻滯其可緩解神經(jīng)性疼痛、炎癥性疼痛和內臟疼痛[7]。Z944（結構未報道）是一種新型口服選擇性T 型VGCC 阻滯劑[26]，對于T 型VGCC的選擇性是非T 型VGCC 的150 倍，在Ⅰ期臨床試驗研究中均表現(xiàn)出了良好的安全性和耐受性，目前正處于Ⅱ期臨床試驗研究。zonisamide（5）是NeuroMed 公司研發(fā)的T 型VGCC 阻滯劑，早期用于抗癲癇，后用于慢性神經(jīng)痛。Moore 等[27]通過數(shù)據(jù)庫調研進行療效評估，發(fā)現(xiàn)缺乏足夠的證據(jù)表明zonisamide 可緩解各種神經(jīng)病理性疼痛。目前部分在研和已上市電壓門控鈣離子通道類鎮(zhèn)痛藥物見表2。

表2 目前部分在研和已上市電壓門控鈣離子通道類鎮(zhèn)痛藥物Table 2 Some of the analgesic drugs targeting voltage-gated calcium channel under clinical development or on the market

3.2 電壓門控鈉離子通道類鎮(zhèn)痛藥物

VGSC 是一類跨膜糖蛋白復合體，由一個α 亞基和數(shù)個β 亞基構成[28]，廣泛存在于可興奮細胞（如神經(jīng)元、骨骼肌細胞）的細胞膜上。在哺乳動物中，根據(jù)α 亞基的不同已鑒定出Nav1.1 ～ 1.9 9 種鈉離子通道亞型[29]。其中，Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.7 為河豚毒素敏感型（tetrodotoxin sensitive，TTX-S），Nav1.5、Nav1.8、Nav1.9 為河豚毒素不敏感型（tetrodotoxin resistant，TTX-R），與疼痛相關的亞型主要是Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9[33]。Nav1.3 在成年個體外圍神經(jīng)系統(tǒng)（peripheral nervous system，PNS）中表達量極少，僅少量存在于交感神經(jīng)元[30]，具體作用機制不明；Nav1.7主要存在于背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglion，DRG）神經(jīng)元、交感神經(jīng)元[31]、施萬細胞、神經(jīng)內分泌細胞以及嗅上皮細胞中[32]；Nav1.8 主要存在于三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元和DRG 神經(jīng)元上[33]；Nav1.9 主要分布于感受傷害的DRG 神經(jīng)元[34]、三叉神經(jīng)節(jié)和腸肌層神經(jīng)元中[35]；研究表明，Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9 參與了炎癥疼痛和神經(jīng)疼痛過程[36-37]，具體作用機制還在進一步研究。

利多卡因（lidocaine）是一種鈉離子通道阻斷劑，在局部神經(jīng)病理性疼痛治療方面作用稍差，神經(jīng)受損后Nav1.7 和Nav1.8 的異常敏感被認為是疼痛產(chǎn)生的最重要因素，阻斷Nav1.7 和Nav1.8 可減少痛覺神經(jīng)纖維異位放電，提高外周異位放電閾值改善疼痛[38]。研究發(fā)現(xiàn)5%利多卡因藥膏對外周神經(jīng)源性疼痛和DPN 有良好的療效[39-40]。

PF-05089771（6）為芳基磺酰胺類化合物，是一種正在進行臨床試驗并用于慢性疼痛的選擇性鈉離子通道阻滯劑，對Nav1.7 的選擇性是Nav1.5 和Nav1.8 的1 000 多倍，并在臨床Ⅰ期試驗中表現(xiàn)出良好的耐受性。同時，從目前的研究現(xiàn)狀來看，磺酰胺類（特別是芳基磺酸鹽）幾乎是開發(fā)Nav1.7抑制劑的主要化合物之一，這表明這類化合物可能比其他類具有更好的選擇性優(yōu)勢[41]。此外，在臨床開發(fā)中也存在其他類型化合物，比如Convergence 公司研發(fā)的吡咯烷基類化合物CNV-1014802（7），用于治療三叉神經(jīng)痛，目前正在進行Ⅲ期臨床試驗[42]。新型α-氨基酰胺類Na+通道阻滯劑 ralfinamide（NW-1029，8）在Ⅱ期臨床試驗中對多種疼痛模型及混合神經(jīng)痛具有良好的治療效果，但在Ⅲ期臨床試驗中對改善神經(jīng)性下腰痛未表現(xiàn)出良好的治療效果[43]。

除了小分子抑制劑外，一些對鈉離子通道有選擇性的天然毒素也用作疼痛的治療，從狼蛛毒液中提取的protoxin Ⅱ[44]和從芋螺的毒液中提取的μ-Conotoxin-KⅢA[45]分別對 Nav1.7 和Nav1.4 有一定的特異性，用于治療慢性神經(jīng)痛等[46]。從少棘蜈蚣毒液中分離純化出的小分子多肽μ-SLPTX-Ssm6a，作為一種Nav1.7 阻滯劑在甲醛致痛模型、醋酸扭體模型等多種經(jīng)典鎮(zhèn)痛模型和電生理實驗中均表現(xiàn)出良好的鎮(zhèn)痛效果[47]。另外，從河豚毒液中提取的河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）可用于治療與癌癥相關的嚴重性疼痛[48]。

3.3 電壓門控鉀離子通道類鎮(zhèn)痛藥

根據(jù)鉀離子通道作用機制的不同可將鉀離子通道分為Kv、Ca2+激活型鉀離子通道家族（KCa）、內向整流型鉀離子通道家族（Kir）、雙P 區(qū)（tandem pore domain）型家族4 種類型。其中，Kv7.x 屬于延遲整流型鉀離子通道，含6 個跨膜結構域和1 個空區(qū)，主要分布于交感神經(jīng)節(jié)、DRG 神經(jīng)元及部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及與癲癇發(fā)作有關的腦區(qū)[49]。研究表明，瑞替加賓（retigabin，9）作為一種Kv7.2 ～ 7.5 開放劑，可有效治療神經(jīng)結扎模型所產(chǎn)生的神經(jīng)病理性疼痛、甲醛所導致的炎癥疼痛，減緩辣椒素引起的內臟疼痛[50]。然而，Ⅱ期概念驗證試驗（proof-of-concept，PoC）中發(fā)現(xiàn)瑞替加賓在PHN 治療中與安慰劑無明顯差異。令人欣慰的是瑞替加賓的結構類似物氟吡?。╢lupirtine，10）在臨床試驗研究中表現(xiàn)出較好鎮(zhèn)痛活性[51]。

4 配體門控離子通道類鎮(zhèn)痛藥物

TRP 是一類存在于細胞膜上的非選擇型陽離子通道家族，包含28 個成員，根據(jù)其氨基酸同源序列的不同可分為瞬時感受器電位香草酸受體(transient receptor potential vanilloid，TRPV，即辣椒素受體)、瞬時受體電位陽離子通道蛋白（transient receptor potential cation channel，TRPC）、瞬時受體電位通道（transient receptor potential melastatin，TRPM）、 瞬 時 受 體 電位 多 囊 蛋 白（transient receptor potential polycystic，TRPP）、瞬時受體電勢陽離子通道粘脂蛋白（transient receptor potential cation channel，mucolipin subfamily，TRPML）、瞬時受體電位通道錨蛋白（transient receptor potential ankyrin，TRPA）6 個不同的亞族，其中與疼痛相關的亞基為TRPV1、TRPV3、TRPV4、TRPM3、

TRPM8、TRPA1[52]。

TRPV1 可溫度被大于42℃的毒熱、刺激性分子（如辣椒素）、內源性脂類分子等激活，一些TRPV1 阻滯劑已用于臨床疼痛的治療，比如AMG517（11）[53]，SB-705498（12）[54]。然而，許多臨床研究報告顯示TRPV1 阻滯劑對核心體溫有不良影響，這阻礙了針對該通道藥物的進一步開發(fā)。

TRPV3 可被天然產(chǎn)物樟腦、2-氨基乙酯二苯基硼酸（2-aminoethoxydiphenyl borate，2-APB）和大于32℃的溫度激活，例如從水蛭中分離的喹唑啉（quinazolin-4-one）[55]和Glenmark 公司的GRC15300（結構未報道），這2 種TRPV3 阻滯劑均具有較好鎮(zhèn)痛活性。其中，Glenmark 公司已于2011 年完成了GRC15300 的Ⅰ期臨床研究，并于2012 年轉讓給賽諾菲-安萬特公司（Sanofi-Aventis）開展該藥物在治療神經(jīng)病理性疼痛方面的Ⅱ期臨床試驗，但后者已于2014 年宣布該藥物在Ⅱ期PoC 研究中失敗[7]。

TRPV4 可被一些小分子化合物（大麻素等）和27 ～ 34℃的溫度刺激而活化，近年來，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些TRPV4 選擇性阻滯劑，如RN-1734（Renovis，13）、HC-067047（Hydra，14）[56]。目前，只有一種未公布結構的GSK2798745 進入Ⅰ期臨床[7]，或將用于肺水腫引起的炎癥疼痛。

TRPM8在體外可被10 ～ 23℃的溫度或冷卻劑（icilin或薄荷醇）活化。輝瑞公司已經(jīng)公布了一種TRPM8 的拮抗劑PF-05105679（15），該拮抗劑被證明在人類冷痛實驗模型（冷加壓試驗）中有良好的鎮(zhèn)痛效果，并對人體核心溫度無不良影響[57]。

TRPA1 可被外源性親電體桂皮醛（cinnamaldehyde）、異硫氰酸烯丙酯（allyl isothiocyanate）和內源性配體羥壬烯醛（4-hydroxynonenal，4-HNE）等不同的配體激活，重組TRPA1 可被低于17℃的溫度活化[58]，TRPA1通道基因突變與人類家族性發(fā)作性疼痛有直接的聯(lián)系。目前，發(fā)展最快的是Glenmark 公司的TRPA1 拮抗劑GRC17536[59]（結構未報道），Ⅱa 期臨床試驗表明對糖尿病性神經(jīng)病變具有明顯的治療作用。Hydra/Cubist公司研發(fā)的TRPA1 拮抗劑CB-625 也已完成了口腔疼痛和炎癥疼痛的Ⅰ期臨床試驗，但具體數(shù)據(jù)還未公布[58]。

N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體是一種離子型谷氨酸受體，廣泛表達于DRG 神經(jīng)元，其可允許鈉離子、鉀離子、鈣離子通過，在病理性疼痛和痛覺過敏中起到重要作用[60]。NMDAR 具有多個結合位點，是調節(jié)慢性疼痛及與之相關神經(jīng)毒性作用的關鍵靶點[61]。Traxoprodil（16）是一種NMDAR 亞型GluN2B 受體拮抗劑，已用于改善中樞神經(jīng)失調，進入卒中和神經(jīng)性疼痛治療的臨床研究階段[62]。氯胺酮（ketamine，17）是美國FDA 批準的NMDAR 拮抗劑，可與NMDAR 相互作用阻滯興奮性神經(jīng)遞質傳遞發(fā)揮麻醉作用，拮抗興奮性氨基酸與NMDAR 結合從而抑制興奮性突觸后電位的產(chǎn)生和傷害性刺激的傳入而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[63]。N2O(又稱笑氣)作為一種鎮(zhèn)痛、抗焦慮的吸入性麻醉藥物，臨床應用已經(jīng)有150 多年的歷史，上世紀90 年代，N2O 首次被發(fā)現(xiàn)是作為一種NMDAR 離子通道拮抗劑[63]。

嘌呤受體P2X 是存在于神經(jīng)元、免疫細胞、腫瘤細胞上的ATP 配體門控陽離子通道。近年來，P2X3、P2X2/3、P2X4 和P2X7 受體已作為一個潛在靶點用于治療慢性疼痛和關節(jié)炎[64]。CE-224535（18）和AZD9056（19）是2 種P2X7 阻滯劑，已經(jīng)分別由輝瑞和阿斯利康公司推向治療類風濕關節(jié)炎的臨床研究，遺憾的是均沒有明顯效果，目前關于針對疼痛治療方面正進行深入研究[7]。

ASIC 屬于上皮細胞鈉離子通道/退化蛋白（epithelial sodium channel/degenerin，ENaC/DEG）超家族中的一員，其功能片段由ASIC1、ASIC2、ASIC33 個編碼基因編碼，分為ASIC1a、ASIC1b、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3 5 個亞基，這些亞基以不同的組合方式結合形成pH 敏感性、離子選擇性等不同的功能性異聚體通道。不同的亞型在PNS 和CNS 中的分布具有一定的特異性，ASIC 1b 和ASIC 3 主要分布于感覺神經(jīng)元，ASIC 1a、ASIC 1b 和ASIC 2b 廣泛分布于PNS 和CNS[65]。ASIC可調節(jié)神經(jīng)病理疼痛和炎癥性疼痛傳導，酸性物質或低pH 環(huán)境都會激活ASIC，誘導炎癥介質的反應，進而引發(fā)疼痛[66]。從?？蟹蛛x得到的毒素APETx2 作為一種ASIC 抑制劑，能夠與ASIC3 特異性結合從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛活性；另外從黑曼巴蛇毒中分離得到的多肽mambalgin-1也可以抑制PNS 和CNS 的ASIC，進而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[66]，目前尚未見該類藥物的進一步研究報道。

nAChR 屬于Cys-loop 超家族，是由5 個亞基組成的跨膜五聚體的配基門控陽離子通道，具有多種亞型。在人類中含有α1～ α7、α9、α10、β1～ β4、δ、ε、γ 不同的亞基，分別由16 種基因編碼，其中α1、β1、δ、ε、γ 亞基組成神經(jīng)肌肉接頭處的nAChR 亞型，其余的α 和β亞基以多種組合形式組成眾多不同的受體亞型表達于神經(jīng)元上[67]。α-芋螺毒素（alpha-conotoxin，α-CTx）是最早發(fā)現(xiàn)的一類芋螺毒素，一般由12 ～ 30 個氨基酸殘基組成，富含二硫鍵，能特異性作用于神經(jīng)型或肌肉型nAChR 發(fā)揮鎮(zhèn)痛活性[68]。近年來，研究者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了可作用于nAChR 的新超家族或新家族芋螺毒素（α*-CTx），α*-CTx 能特異地作用于多種乙酰膽堿受體亞型，可作為新藥開發(fā)的先導物深入研究[67-68]。

GABAR 是CNS 最主要的抑制性神經(jīng)傳導復合體，其中GABAAR 在中央杏仁核（CeA）中有很高的表達，介導前腦大多數(shù)快速突觸抑制[69]。抑制性神經(jīng)遞質GABA 的作用與興奮性遞質谷氨酸相反，GABAAR 激動和 GABA 水平升高有利于鎮(zhèn)痛[70]，在已有麻醉藥中苯巴比妥（phenobarbital，20）可提高神經(jīng)系統(tǒng)GABA 水平[71]。GABAR 的另一種亞型GABABR 與長時程反射抑制作用密切相關，研究發(fā)現(xiàn)Vc1.1 可通過激動GABABR 來發(fā)揮鎮(zhèn)痛活性[72]。

5 結語

疼痛是全球面臨的重大公共健康問題，給患者的生活、工作、經(jīng)濟帶來沉重的負擔。早期的鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)多以阿片受體為研究靶點，雖然針對這一靶點的鎮(zhèn)痛藥物具有很強的鎮(zhèn)痛作用，但其存在毒性大和易成癮的問題，不能滿足臨床對鎮(zhèn)痛藥物安全性、有效性和耐受性的需求。規(guī)避阿片類鎮(zhèn)痛藥物的毒性和成癮性，積極探索治療疼痛的新靶點、探明鎮(zhèn)痛藥物作用機制一直是研究人員追尋的目標。

離子通道類鎮(zhèn)痛藥物因具有良好選擇性、耐受性和有效性以及不易成癮等特性被廣泛研究。其中，加巴噴丁、齊考諾肽等一些藥物已經(jīng)先后成功上市，還有一部分藥物因在臨床試驗中有效性低而未能成功上市。造成這種現(xiàn)象的原因可能是：1）藥物靶點分布在動物和人體間存在一定差異，有些疼痛的發(fā)生機制還不明確，藥物發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的機制有待完善；2）藥物對靶點的選擇特異性不高，易產(chǎn)生不良反應等。相信通過提高離子通道克隆與篩選能力，完善靶點選擇性分子理論基礎和鎮(zhèn)痛機制，探索特異性離子通道與疾病間的內在機制聯(lián)系，進而明確鎮(zhèn)痛機制，尋找最佳作用靶點，不斷優(yōu)化，在未來會有更多的離子通道類藥物走向臨床，造福廣大患者。