梁禮，鄧成龍，張艷敏，滑藝，劉海春，陸濤，陳亞東

（中國藥科大學(xué)理學(xué)院，江蘇 南京 211198）

隨著疾病多樣性和藥物耐藥問題頻出，藥物需求日益增加，但新藥研發(fā)存在研發(fā)周期長、成本高和成功率低等風險。一般而言，一個創(chuàng)新藥從研發(fā)到最后上市，需要花費數(shù)十億美元和10 ～ 15 年的時間[1]。盡管投入高，耗時長，小分子藥物最終上市的成功率僅為13%，失敗風險較高[2]。計算機輔助藥物設(shè)計能極大地縮短藥物研發(fā)時間，提高藥物研發(fā)成功率。傳統(tǒng)的藥物篩選方法有分子對接、藥效團匹配和相似性搜索等。近年來隨著計算機計算能力的高速發(fā)展和大數(shù)據(jù)時代的到來，人工智能助力藥物研發(fā)迎來了極大的發(fā)展機遇。

近年來計算機輔助藥物設(shè)計在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域也不乏一些成功的案例。中國藥科大學(xué)陸濤教授課題組[3]的Flt3（Fms-like tyrosine kinase）小分子抑制劑正在進行I 期臨床試驗，該抑制劑從先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)到后續(xù)的優(yōu)化評價均是在計算機輔助藥物設(shè)計的指導(dǎo)下完成。英屬哥倫比亞大學(xué)Li 等[4]利用計算機輔助藥物設(shè)計方法，從苗頭化合物發(fā)現(xiàn)到候選化合物性質(zhì)評價，完成雄激素受體抑制劑的臨床前研究，并已將成果轉(zhuǎn)讓。加州大學(xué)Manglik 等[5]利用基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計方法發(fā)現(xiàn)了一類新型的具有止痛作用的阿片受體激動劑。來自Insilico Medicine 和藥明康德等機構(gòu)的研究人員[6]開發(fā)了一種人工智能算法（GENTRL 模型），在21 天內(nèi)就設(shè)計出了DDR1（discoidin domain receptor 1）激酶抑制劑的潛在分子結(jié)構(gòu)，并在46 天內(nèi)完成初步生物學(xué)驗證。GENTRL 模型只用了46 天的時間，就完成了傳統(tǒng)方法用數(shù)月到數(shù)年的時間所完成的工作，大大節(jié)省了藥物的研發(fā)時間和高昂的研發(fā)費用。

人工智能與藥物研發(fā)相結(jié)合應(yīng)用的主要場景包括藥物靶點預(yù)測、高通量篩選、藥物設(shè)計和藥物的吸收、分配、代謝、排泄和毒性（absorption，distribution， metabolism，excretion and toxicity，ADMET）等性質(zhì)預(yù)測。人工智能涵蓋了機器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)，而深度學(xué)習(xí)又屬于機器學(xué)習(xí)的子領(lǐng)域。機器學(xué)習(xí)算法在藥物研發(fā)領(lǐng)域被廣泛用于分類和回歸預(yù)測等方面。與機器學(xué)習(xí)相比，深度學(xué)習(xí)適合處理大數(shù)據(jù)，模型也相對復(fù)雜。隨著大數(shù)據(jù)時代的到來和計算機性能的不斷增強，近年來越來越多的人工智能算法模型被提出、如圖1 所示，最早應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的有決策樹，隨機森林和支持向量機等機器學(xué)習(xí)模型，隨著計算機性能的不斷提高和大數(shù)據(jù)時代的到來，深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、卷積深度網(wǎng)絡(luò)和循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等深度學(xué)習(xí)算法逐漸發(fā)展，其在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的應(yīng)用也越來越廣泛。本文將主要介紹機器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)方法在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的應(yīng)用。

1 人工智能算法模型簡介

在過去的10 年間，人工智能在很多領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用。繼機器學(xué)習(xí)后，深度學(xué)習(xí)模型被提出并應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域。常見的機器學(xué)習(xí)算法包括決策樹（decision tree）、隨機森林（random forest）、支持向量機（support vector machine，SVM），k-最近鄰算法（k-nearest neighbor model）和樸素貝葉斯（Na?ve Bayes）算法。深度學(xué)習(xí)和機器學(xué)習(xí)的主要區(qū)別是數(shù)據(jù)量的大小及模型的復(fù)雜度，深度學(xué)習(xí)模型更復(fù)雜，需要的數(shù)據(jù)量也更大。深度學(xué)習(xí)屬于機器學(xué)習(xí)的子領(lǐng)域，近年來隨著計算性能的高速發(fā)展及圖形處理單元（graphics processing unit，GPU）的應(yīng)用，深度學(xué)習(xí)模型的應(yīng)用越來越廣泛，主要有深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和自編碼器。

1.1 決策樹和隨機森林

決策樹是一種將決策流程以樹狀結(jié)構(gòu)清晰表示的機器學(xué)習(xí)方法，本質(zhì)上是通過一系列規(guī)則對數(shù)據(jù)進行分類的過程。如圖2a 所示，在決策樹模型中，每個決策樹的非葉節(jié)點表示一個特征屬性上的測試，每個分支代表這個特征屬性在某個值域上的輸出，而每個葉子節(jié)點存放一個類別。選擇屬性和剪枝是構(gòu)建決策樹的2 個基本步驟。首先，選擇根節(jié)點屬性對輸入分子進行測試，依據(jù)是否符合根節(jié)點屬性將分子劃分到下一個決策節(jié)點，再根據(jù)決策節(jié)點的屬性向下劃分子節(jié)點，重復(fù)該過程直到最終劃分到葉子節(jié)點。其次，決策樹分支過多容易導(dǎo)致模型過擬合，需要使用修剪算法對生成的樹進行剪枝，降低樹結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性。

隨機森林是通過構(gòu)建多個決策樹對樣本進行訓(xùn)練并預(yù)測的一種分類器，其最終輸出的類別是由每個決策樹輸出的類別的眾數(shù)而決定，如圖2b 所示是一個隨機森林模型。每棵樹根據(jù)如下算法來建造[7]：用N來表示訓(xùn)練樣本的個數(shù)，從N個訓(xùn)練樣本中以有放回抽樣的方式，取樣N次，用來訓(xùn)練一個決策樹；隨機從每個樣本的M個屬性中選取m個屬性，然后從m個屬性中通過信息增益選擇一個屬性作為該節(jié)點的分裂屬性，直到該節(jié)點不能分裂為止；重復(fù)以上步驟構(gòu)建大量的決策樹，從而形成隨機森林。隨機森林在訓(xùn)練過程中會對數(shù)據(jù)進行有放回的隨機抽樣，因此與決策樹相比隨機森林不太可能過擬合數(shù)據(jù)，而且對數(shù)據(jù)分類的準確度也較高。

1.2 支持向量機

SVM 由Vidyasagar 等[8]在1998 年提出，它能夠處理小數(shù)據(jù)集中的高維變量，可以用于分類和回歸問題，但更多用在分類問題上。如圖3 所示，對于線性可分數(shù)據(jù)集，SVM 模型通過映射空間中的點來分離不同的類別，這樣能使不同類別的點之間的邊界最大化。對于線性不可分數(shù)據(jù)集，SVM 使用核映射將非線性數(shù)據(jù)集放入高維特征空間用于線性分類。SVM 在數(shù)據(jù)分類領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，在某些方面其分類效果要強于其他 機器學(xué)習(xí)方法。

1.3 k-最近鄰算法

k-最近鄰算法是一種用于分類和回歸的無監(jiān)督學(xué)習(xí)算法，由Cover 和Hart 在1968 年提出[9]。如圖4 所示，k-最近鄰算法基于某種距離度量找出訓(xùn)練集中與測試樣本最靠近的k個訓(xùn)練樣本，然后基于這k個“鄰居”的信息來進行預(yù)測，其核心思想是如果一個樣本在k個最鄰近的大多數(shù)樣本屬于某一個類別，則該樣本也屬于這一個類別。k-最近鄰算法是所有機器學(xué)習(xí)算法中最簡單而且容易操作的一種算法，常用于化合物分類。在k-最近鄰模型中，每一個化合物代表一個樣本，分子描述符代表化學(xué)特征空間，如果一個化合物在化學(xué)特征空間中的k個最相鄰的大多數(shù)化合物屬于活性化合物，則該化合物理論上有較大的可能性也為活性化合物。

1.4 樸素貝葉斯算法

樸素貝葉斯分類器是應(yīng)用最為廣泛的分類算法之一，如圖5 所示是貝葉斯公式，對于事件A 和B，P（B|A）就是指在事件A 發(fā)生的條件下，事件B 發(fā)生的概率，又稱條件概率，P（B）和P（A）是沒有前提條件時事件B 和事件A 發(fā)生的概率，又稱先驗概率。樸素貝葉斯算法最早由Duda 和Hart 在1973 年提出[10]，根據(jù)貝葉斯原理來處理分類和回歸問題[11]。貝葉斯分類器只需要少量的訓(xùn)練數(shù)據(jù)即可估計出一些必要的參數(shù)，能夠在許多復(fù)雜的條件中取得較好的效果。

1.5 深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificial neural network，ANN），如圖6a 所示，由輸入層（藍色）、一個隱藏層（紅色）和輸出層（綠色）3 部分組成，每層都包含若干個神經(jīng)元，ANN 最早來源于1943 年McCulloch 等[12]的計算模型，19 世紀60 到80 年代現(xiàn)代人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)開始發(fā)展并應(yīng)用于不同領(lǐng)域，但ANN 對訓(xùn)練數(shù)據(jù)容易出現(xiàn)過擬合問題，其很快被其他機器學(xué)習(xí)算法如支持向量機代替。隨著計算機性能的發(fā)展，新的深度學(xué)習(xí)算法開始涌現(xiàn)，其中包括深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（deep neural network，DNN）。如圖6b 所示，DNN 本質(zhì)上是具有多個隱藏層的ANN，它是最早應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)的深度學(xué)習(xí)算法之一。

1.6 卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network， CNN）是一種前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，它在圖像識別領(lǐng)域的表現(xiàn)優(yōu)異。如圖7 所示，CNN 的核心一般由卷積層（綠色方塊）、池化層（藍色方塊）和全連接層（藍色圓圈）3 個部分組成，最后一列為輸出層，其中卷積層是最重要的一個部分，該層的參數(shù)由一系列過濾器又稱卷積核組成，使用不同的卷積核對輸入數(shù)據(jù)進行卷積可以提取不同的特征，隨著原始特征的不斷提取壓縮，最終能提取到高層次的特征。卷積層的優(yōu)點在于其通過權(quán)值共享策略極大地縮小了參數(shù)的規(guī)模并逐漸建立空間和結(jié)構(gòu)的不變性[13]。池化層也稱為下采樣層，它用來壓縮特征空間，池化層可以降低噪聲的影響和參數(shù)的規(guī)模，提高模型的魯棒性。每個卷積層連接池化層構(gòu)成卷積模塊，一個CNN 通常有多個卷積模塊，用以提取特征。最后模型中會有一個或多個的全連接層，接受卷積模塊提取的特征并輸出結(jié)果。

1.7 循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（recurrent neural network，RNN），如圖8 所示，同樣由輸入層（藍色）、隱藏層（紅色）和輸出層（綠色）3 部分組成，RNN 是一類用于處理序列數(shù)據(jù)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，比如時間序列數(shù)據(jù)，基因和蛋白序列數(shù)據(jù)或分子線性輸入字符串（SMILES）等[14]，與普通的前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)不同，RNN 在其隱藏層的各節(jié)點之間建立了連接，使一個節(jié)點的輸入不僅包括輸入層的輸出，還包括上一時刻隱藏層節(jié)點的輸出，這是RNN 可用于處理序列數(shù)據(jù)的重要原因，同時RNN 也是唯一一個具有記憶能力的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[15]，但卻受到短期記憶的影響，因此產(chǎn)生了一些RNN 的改進算法如長短期記憶網(wǎng)絡(luò)（long short-term memory，LSTM）和GRU（gated recurrent unit）算法，RNN 在自然語言處理方面得到了廣泛的應(yīng)用，同時基于LSTM 和GRU 算法的RNN 在從頭藥物設(shè)計中也占據(jù)很重要的地位。

1.8 自編碼器

自編碼器（autoencoder，AE），是一種用于非監(jiān)督學(xué)習(xí)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，如圖9 所示，它具有輸入層（藍色）、隱藏層（紅色）和輸出層（綠色）3 層結(jié)構(gòu)，包含編碼部分和解碼部分，編碼部分是一個將輸入層接受到的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為有限數(shù)量的隱藏層的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，然后通過解碼部分與輸出層連接，自編碼器的目的在于重構(gòu)輸入數(shù)據(jù)，典型的就是用于數(shù)據(jù)降維[16]。自編碼器的概念已經(jīng)廣泛應(yīng)用于生成學(xué)習(xí)模型，并且經(jīng)過改進，產(chǎn)生了變分自編碼器和條件變分自編碼器等，它們在藥物分子生成方面具有廣泛的應(yīng)用。

2 人工智能在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用

在當今大數(shù)據(jù)時代背景下，人工智能已經(jīng)滲透到各個領(lǐng)域。在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域，人工智能在藥物靶點識別、化合物虛擬篩選和藥物性質(zhì)預(yù)測等方面得到越來越廣泛的應(yīng)用，如圖10 所示。

2.1 藥物靶點識別

靶點是新藥研發(fā)的基礎(chǔ)，因此藥物靶點的識別在藥物發(fā)現(xiàn)過程中尤為重要。近年來也有越來越多的靶點被發(fā)現(xiàn)，然而相對于未知的靶點，已發(fā)現(xiàn)的靶點只是冰山一角。若能在早期通過計算機預(yù)測藥物靶點，縮短靶點發(fā)現(xiàn)周期，對藥物研發(fā)具有重要意義。

決策樹可用于預(yù)測藥物靶點，Costa 等[17]基于決策樹分類器來預(yù)測與疾病相關(guān)的基因，最后他們發(fā)現(xiàn)了多種轉(zhuǎn)錄因子在代謝通路和細胞外定位中的調(diào)控作用?；诘鞍装悬c的化學(xué)結(jié)構(gòu)和幾何特征，Nayal 等[18]選取了99 個蛋白的99 個藥物結(jié)合位點和1 187 個非藥物結(jié)合位點，然后構(gòu)建了一個隨機森林分類器來預(yù)測成藥靶點。Kumari 等[19]結(jié)合自助法（bootstrap）采樣提升了隨機森林算法，并成功從非藥物靶點中區(qū)分出了藥物靶點。針對乳腺癌、胰腺癌和卵巢癌等疾病，Jeon等[20]利用一系列基因數(shù)據(jù)集構(gòu)建了一個SVM 分類器，可將蛋白分為藥物靶點和非藥物靶點2 個類別。

2.2 活性化合物篩選

藥物在人體內(nèi)可以同時作用多個靶點，但如果作用于非靶向受體就會引起副作用。人工智能可以對候選化合物進行篩選，更快篩選出作用于特定靶點且具有較高活性的化合物，為后期臨床試驗做準備。

決策樹模型可用于拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑的分類和預(yù)測[21]。Neugebauer 等[22]利用低維定量構(gòu)效關(guān)系描述符建立決策樹來預(yù)測與蛋白相互作用的抑制劑，并通過建模技術(shù)進一步修剪決策樹得到真陽率更高的蛋白相互作用抑制劑。王潔雪等[23]采用決策樹與隨機森林2 種機器學(xué)習(xí)方法分別對脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，Syk）抑制劑與非抑制劑建立模型，經(jīng)過對比，隨機森林具有更好的預(yù)測精度，采用隨機森林模型對Syk 抑制劑進行虛擬篩選，從ZINC 分子數(shù)據(jù)庫篩選得到潛在的Syk 抑制劑分子。Warmuth 等[24]利用SVM方法生成最大間隔超平面來從一系列化合物中分離出活性化合物，結(jié)果表明SVM 的分類效果強于其他模型。Poorinmohammad 等[25]建立SVM 分類模型對抗人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）肽進行分類，預(yù)測準確率達到了96.76%。SVM 也可以和其他方法結(jié)合用于化合物庫的虛擬篩選，有研究顯示組合SVM 和分子對接方法篩選化合物庫可大大提高活性化合物的命中率和富集因子[26]。貝葉斯模型能夠快速有效地識別大型化合物數(shù)據(jù)庫，從化合物庫中篩選出活性化合物[27]。貝葉斯分類模型已成功用于許多抑制劑的虛擬篩選，如雷帕霉素蛋白酶抑制劑的虛擬篩選等[28]。k-最近鄰算法也可與其他特征選擇算法相結(jié)合。Weidlich 等[29]應(yīng)用k-最近鄰算法，同時結(jié)合模擬退火方法與隨機森林算法，從679 個藥物分子中篩選抗病毒藥物，他們的結(jié)果表明改進的k-最近鄰算法模型優(yōu)于隨機森林算法模型。

2.3 化合物性質(zhì)預(yù)測

藥代動力學(xué)性質(zhì)不理想是藥物在臨床研究階段研發(fā)失敗的主要原因。因此在藥物研發(fā)早期階段對化合物成藥性和安全性進行評估，對于提高藥物研發(fā)成功率、降低研發(fā)成本具有十分重要的意義。

Newby 等[30]構(gòu)建決策樹模型用來預(yù)測化合物滲透性和溶解性在藥物口服吸收過程中的作用，結(jié)果表明低滲透性高溶解性的化合物的腸道吸收率低，然而低溶解性高滲透性的化合物的腸道吸收率高。王昊等[31]利用樸素貝葉斯模型來進行藥物不良反應(yīng)的預(yù)測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)預(yù)測模型對導(dǎo)致呼吸困難發(fā)生頻率在1%以上的藥物的預(yù)測準確率可以達到86.76%。毒性是新藥開發(fā)的一項重要指標，在早期就排除一些毒性大的化合物對于新藥研發(fā)來說非常有利。在2014 年的Tox21 數(shù)據(jù)挑戰(zhàn)賽中，Mayr 等[32]用多任務(wù)DNN建立了DeepTox 毒性評估模型從而贏得勝利，該模型在15 項挑戰(zhàn)中獲得9 項勝利，并且沒有任何一項低于前5 名。在他們的模型中使用了Dropout 方法和ReLu激活函數(shù)，并且通過GPU 并行計算進行模型訓(xùn)練。CNN 在性質(zhì)預(yù)測方面也有所應(yīng)用，例如Wallach 等[33]使用蛋白配體復(fù)合物結(jié)合位點的三維格點作為輸入，設(shè)計了第一個基于結(jié)構(gòu)的深度CNN，稱為AtomNet，該網(wǎng)絡(luò)被用于預(yù)測小分子的生物活性。AtomNet 可以在沒有活性化合物對照的情況下預(yù)測新的活性分子，在DUDE 基準庫測試中，其受試者工作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲線下面積（area under the curves，AUC）達到了0.9，遠超先前的對接方法。ROC 曲線對于評價二分類模型非常有用，而且ROC 曲線可以通過其曲線下面積AUC 來解讀，理想的分類模型AUC 為1，隨機分類AUC 為0.5[34]，因此AUC 越接近1 代表模型能力越強。同樣地，Goh 等[35]設(shè)計了一種通用的深度CNN，稱為Chemception，該網(wǎng)絡(luò)被用于預(yù)測分子的各種性質(zhì)如毒性、活性和溶解性等，重要的是該網(wǎng)絡(luò)接受的輸入數(shù)據(jù)僅為分子的二維圖像而不需要其他任何化學(xué)信息。他們將該網(wǎng)絡(luò)與多層感知機深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（multilayer perceptron DNN，MLPDNN）相比，發(fā)現(xiàn)Chemception 在活性與溶解度的預(yù)測方面表現(xiàn)更優(yōu)異。

2.4 分子生成

有效地構(gòu)建擁有一定規(guī)模且高質(zhì)量的小分子庫是藥物研發(fā)人員一直關(guān)注的問題，組合化合物庫和枚舉化合物庫等技術(shù)能夠迅速地構(gòu)建大規(guī)模的分子庫，這類化合物庫的重要不足在于分子結(jié)構(gòu)缺乏一定的新穎性，為了擴充化學(xué)空間且產(chǎn)生高成藥性的分子，研究者們利用深度學(xué)習(xí)技術(shù)設(shè)計了不同的分子生成模型。

Segler 等[36]利用RNN 設(shè)計了分子生成模型，他們首先用大量的有效的SMILES 字符串訓(xùn)練了RNN 模型，在他們的模型中使用了3 個疊加的LSTM 層，最終他們生成了847 995 個新分子，并且這些分子具有一定的多樣性，通過計算生成分子的各種性質(zhì)包括分子量、氫鍵供體和受體數(shù)、脂水分配系數(shù)、可旋轉(zhuǎn)鍵及極性表面積并進行數(shù)據(jù)降維，發(fā)現(xiàn)生成分子的性質(zhì)與訓(xùn)練集分子表現(xiàn)出良好的相關(guān)性，同時證明這些分子適合于虛擬篩選。為了產(chǎn)生對特定靶點具有潛在活性的分子，Segler 等[36]使用對不同靶點有活性的小分子分別作為測試集對模型進行了微調(diào)，占測試集14%的抗金黃色葡萄球菌分子和占測試集28%的抗惡性瘧原蟲分子出現(xiàn)在微調(diào)后模型生成的分子中。同樣地，Yuan 等[37]介紹了一種新的分子生成方法MIMICS（machine-based identification of molecules inside characterized space），在該方法中，以給定化學(xué)子集的SMILES 字符串作為輸入，他們首先使用RNN 學(xué)習(xí)這些字符串中字符的概率分布，然后刪除無效的結(jié)構(gòu)，最終在MIMICS 中生成了性質(zhì)相似但骨架不同的新分子，重要的是在隨后的細胞實驗中發(fā)現(xiàn)新生成的分子中有能夠作為血管內(nèi)皮生長因子抑制劑，證明該方法能夠生成結(jié)構(gòu)新穎并且具有類藥性的分子。這2 個案例都說明基于RNN 生成的分子與模板分子性質(zhì)相似但骨架新穎，為從頭藥物設(shè)計提供了強大的支持。

Gomez-Bombarelli 等[38]提出了一種使用變分自編碼器生成分子結(jié)構(gòu)的新方法。與自編碼器不同的是，變分自編碼器將輸入數(shù)據(jù)編碼到隱含空間是不連續(xù)的，該方法的編碼器將輸入分子的離散表示轉(zhuǎn)換成隱含空間的連續(xù)向量，隨后解碼器可將這些連續(xù)向量還原成分子離散表示。重要之處在于隱含空間中的分子表示為連續(xù)的，因此可以通過隨機解碼、擾亂或插入等方法產(chǎn)生新的分子，并且通過一些優(yōu)化算法可以產(chǎn)生期望性質(zhì)的分子。Lim 等[39]使用條件變分自編碼器設(shè)計了一種分子生成方法，與變分自編碼器不同之處在于，其可以在編碼和解碼過程中施加條件。該方法被證實可以在10%誤差范圍內(nèi)生成特定屬性（如特定的分子量、脂水分配系數(shù)、氫鍵受體和供體、拓撲極性表面積等）的類藥分子，并可以在保持其他性質(zhì)的情況下控制某一種性質(zhì)。Skalic 等[40]提出了借助變分自編碼器使用分子三維表現(xiàn)和藥理特性來產(chǎn)生新型分子的方法，該方法同時結(jié)合了RNN 和CNN 方法，最終該方法被證實可以產(chǎn)生具有類藥性的分子。

2.5 蛋白結(jié)構(gòu)及蛋白配體相互作用預(yù)測

了解蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)在藥物研發(fā)初級階段極為重要，在計算機輔助藥物設(shè)計中，基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計也具有很重要的地位，其中模擬蛋白受體相互作用的分子對接技術(shù)應(yīng)用廣泛，不同的對接打分函數(shù)也會一定程度影響結(jié)果。DNN 在蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測方面也有應(yīng)用，例如Qi 等[41]使用多任務(wù)DNN 構(gòu)建了一個用于預(yù)測蛋白質(zhì)各種局部性質(zhì)的預(yù)測器，該預(yù)測器可以應(yīng)用于多種目的，例如糖基化位點、扭轉(zhuǎn)角等的預(yù)測。由于CNN 在圖像識別領(lǐng)域比較成功，因此開始有人研究利用CNN 來評價蛋白配體相互作用，例如Ragoza等[42]將蛋白配體復(fù)合物表示為三維格點作為輸入，使用多層CNN 構(gòu)建了一個打分函數(shù)，該打分函數(shù)在結(jié)合模式預(yù)測和虛擬篩選中的打分表現(xiàn)比AutoDock Vina 的打分函數(shù)更好，但是多層CNN 構(gòu)建的打分函數(shù)也存在與一般打分函數(shù)相似的問題，因此CNN 在該方面的應(yīng)用還有一定的改進空間。

3 人工智能在藥物發(fā)現(xiàn)中的機遇與挑戰(zhàn)

新藥研發(fā)具有成本高、研發(fā)周期長、成功率低的3 大高風險性質(zhì)。近年來隨著計算性能的持續(xù)提高和先進算法的開發(fā)，人工智能快速發(fā)展，已應(yīng)用于藥物研發(fā)的各個領(lǐng)域。計算機輔助藥物設(shè)計在藥物研發(fā)領(lǐng)域早有應(yīng)用，傳統(tǒng)的計算機輔助藥物設(shè)計更偏向于以靶點和結(jié)構(gòu)信息為核心的計算機輔助藥物設(shè)計，如基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選和定量構(gòu)效關(guān)系模型構(gòu)建等，而人工智能是以數(shù)據(jù)為核心的藥物研發(fā)模式，因此其在靶點未知和機制未明的復(fù)雜疾病藥物研發(fā)中占有優(yōu)勢。新藥研發(fā)成本約為26 億美元，耗時約10 年，成功率僅有6.2%[43]，而人工智能應(yīng)用于藥物研發(fā)可大大節(jié)省研發(fā)成本和時間。報告顯示人工智能在化合物合成和篩選方面比傳統(tǒng)手段可節(jié)約40%的時間，每年可為醫(yī)藥企業(yè)節(jié)約260 億美元的化合物篩選成本。

雖然機器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)已被用于藥物研發(fā)的各個領(lǐng)域，但是人工智能在新藥研發(fā)中的應(yīng)用才剛剛起步，也面臨著諸多挑戰(zhàn)。在藥物研發(fā)領(lǐng)域，數(shù)據(jù)是人工智能的關(guān)鍵。因此作為一種數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，人工智能模型依賴于大數(shù)據(jù)的積累，并不能無中生有。用來學(xué)習(xí)的數(shù)據(jù)很大程度上會影響模型的性能，因此模型是否有效往往取決于數(shù)據(jù)的質(zhì)量。若是數(shù)據(jù)質(zhì)量不高，即使使用可靠的算法，也不會獲得良好的結(jié)果，反而會浪費大量的資源和時間。目前大多數(shù)預(yù)測模型來源于參差不齊的數(shù)據(jù)，因此如何獲得高質(zhì)量的數(shù)據(jù)是人工智能面臨的一個主要問題。此外，如何學(xué)習(xí)訓(xùn)練數(shù)據(jù)得到泛化能力強的模型也是人工智能的難點及熱點。

4 總結(jié)與展望

計算機輔助藥物設(shè)計在藥物研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)歷數(shù)十年，隨著醫(yī)藥數(shù)據(jù)的不斷積累和計算機性能的不斷增強，人工智能在藥物設(shè)計上的應(yīng)用也越來越廣泛，特別是深度學(xué)習(xí)技術(shù)，為計算機輔助藥物設(shè)計注入了新的活力，極大地推進藥物研發(fā)的進程。未來隨著數(shù)據(jù)進一步積累和新的算法出現(xiàn)，人工智能輔助藥物設(shè)計有望在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域得到更廣泛的應(yīng)用，更多地覆蓋藥物設(shè)計與發(fā)現(xiàn)各個階段，更大程度地降低藥物研發(fā)的成本和周期，更好地助力我國創(chuàng)新藥物的研發(fā)。