杜友興 何 立

(上海康鵬科技股份有限公司，上海 200331 )

0 前言

五氟磺草胺(penoxsulam)，化學名稱為3-(2,2-二氟乙氧基)-N-(5,8-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-C]嘧啶-2-基)-α,α,α-三氟甲苯基-2-磺酰胺，是美國陶氏益農公司(Dow Agro Sciences) 以磺酰脲類化合物為先導、利用生物等排理論發(fā)現(xiàn)并開發(fā)的一種苗后除草劑，廣泛應用于全球水稻作物上的草害防除，它于2004年9月24日在美國EPA正式注冊登記，2005年在美國南部稻區(qū)推廣應用，2008年在中國登記，目前在我國登記的劑型為2.5%的油懸浮劑[1]。合成五氟磺草胺的中間體有兩個：2-氨基-5,8-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶和2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯[2]。

對于中間體2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成，常見的合成路線有以下4條：

1)以2-氟-6-三氟甲基苯胺為原料，首先制備重氮鹽，然后在氯化亞銅的催化下與氯化亞砜的二氧化硫溶液反應得到目標化合物，反應收率80%，合成路線見圖1[3]。

圖1 2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成路線一

2)以2-氟-6-三氟甲基烷基硫苯為原料，通氯氣進行氯氧化反應，然后經分離純化得到目標化合物，反應收率90%，合成路線見圖2[4]。

圖2 2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成路線二

3)以2-氯-6-三氟甲基苯胺為原料，經重氮化、酰氯化制得2-氯-6-三氟甲基苯磺酰氯，再經氟化鉀取代得到目標產物，反應收率81%，合成路線見圖3[5]。

圖3 2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成路線三

4)以鄰三氟甲基苯胺為原料，經過?；?、烷基化、硝化、脫烷基、還原、重氮化、氟化、水解和磺酰化反應得到目標化合物，總收率約為28%，合成路線見圖4[6]。

圖4 2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成路線四

2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯是制備五氟磺草胺的關鍵中間體之一。上述4條合成路線中，路線一以2-氟-6-三氟甲基苯胺為原料，原料昂貴又不易獲得，且金屬銅鹽對環(huán)境有較大污染；路線二用氯氣氧化的方法制備2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯，該方法的副產物硫醇為有惡臭的物質，生產環(huán)境氣味大，并且使用氯氣作氧化劑，毒性大、危險性高；路線三以2-氯-6-三氟甲基苯胺為原料，同樣存在成本較高和銅鹽污染的問題；路線四反應步驟長，操作繁瑣，產生“三廢”較多，成本高。綜上所述，現(xiàn)有工藝路線均存在成本較高、環(huán)境友好性差、安全風險大、后處理繁瑣等缺點，因此，研究一種工藝風險小的2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的制備方法是目前需要解決的技術問題。結合上述4種路線的優(yōu)點，開發(fā)了以間氟三氟甲苯為原料、經鄰位鋰化和酰氯化兩步反應 “一鍋法”的工藝路線，反應總收率為86.8%，合成路線見圖5。該路線原料簡單易得，操作較為方便，產生“三廢”較少，成本較低，是適合工業(yè)生產的工藝路線。

圖5 2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成路線五

1 試驗部分

1.1 試驗原料

間氟三氟甲苯，99%，江蘇大華化學工業(yè)有限公司；正丁基鋰己烷溶液，質量分數(shù)10%，國藥集團化學試劑公司；硫酰氯，98%，國藥集團化學試劑公司。其他原料均為商業(yè)可得的國產工業(yè)級產品，未經過處理直接使用。

1.2 試驗儀器

氣相色譜-質譜聯(lián)用儀，HP6890/5973MSD型，EI離子源，美國HP公司；液相色譜儀，安捷倫1200系列，美國安捷倫公司；氣相色譜儀，島津GC-2014C，毛細管柱，日本島津公司；核磁共振儀，Advance DMX400型，TMS為內標，德國Bruker公司。

1.3 2-氯-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成

在氮氣保護下，5 L四口瓶中加入164.1 g (1.0 mol) 間氟三氟甲苯、1 312.8 g無水四氫呋喃和5.0 g催化劑CS-8。降溫至-50 ℃，控制滴加速率，緩慢滴加質量分數(shù)為10%的正丁基鋰己烷溶液705.0 g(1.1 mol)，滴加時間2.0 h，使反應體系溫度不高于-60 ℃。滴加完畢，先在-50 ℃保溫反應2.0 h，后慢慢升溫至-40 ℃。

控制內溫為-30 ℃，緩慢將162.0 g (1.2 mol)硫酰氯滴加至上述反應液中。滴加完畢，-30 ℃保溫反應2 h。減壓脫溶回收溶劑，然后加入788.0 g二氯甲烷和328.2 g水，靜置分液。得到的二氯甲烷相用10%碳酸氫鈉100 g洗滌，靜置分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾、回收二氯甲烷后減壓蒸餾得到無色液體232.2 g，冷卻至室溫后變?yōu)轭惏咨腆w，氣相色譜含量98.2%，收率86.8%。核磁共振氫譜(1H-NMR)(CDCl3，300 MHz)：δ7.47 (m，1 H) ，δ8.62(s，1H)；核磁共振碳譜(13C-NMR)(CDCl3，300 MHz)：120.0，121.1，121.9，127.9，130.9，137.4，159.8；GC-MS(氣相色譜-質譜聯(lián)用)，m/z(%)：262.0 (M+,100)。

1.4 收率的計算

使用高效液相色譜( HPLC) 對合成產物中的2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯進行定量檢測。色譜分析條件:Eclipse XDB-C18液相柱，柱長15 cm，檢測波長210 nm。流動相為乙腈和0.1%的磷酸水溶液，梯度洗脫，流速1.0 mL/min，柱溫40 ℃，進樣量10 μL。采用峰面積外標標準曲線法定量，計算產物2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的收率。計算公式如式1所示。

y1=a1×b1

(1)

式中，y1為2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的收率，a1為HPLC 分析的2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的轉化率，b1為HPLC 分析的2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的選擇性。

2 結果與討論

2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成由兩步反應組成，首先是間氟三氟甲苯與丁基鋰發(fā)生鄰位鋰化反應，得到取代的苯基鋰，然后取代的苯基鋰再與硫酰氯發(fā)生酰氯化反應得到產品。分別對鋰化反應和酰氯化反應的條件進行討論。

2.1 鋰化反應條件優(yōu)化

由于間氟三氟甲苯分子中的氟原子和三氟甲基均為較好的鄰位導向基團，導致鄰位氫的酸性增強，從而實現(xiàn)鄰位氫的鋰-氫交換發(fā)生鋰化反應得到取代的苯基鋰，然后取代的苯基鋰再與硫酰氯發(fā)生酰氯化反應得到產品。其主要影響因素是鋰化試劑和反應溫度。

2.1.1鋰化試劑的選擇

芳香化合物鄰位鋰化反應常用的鋰化試劑有正丁基鋰(n-BuLi)、正丁基鋰和二異丙胺的絡合物(LDA)以及正丁基鋰和四甲基乙二胺(TMEDA)的絡合物。采用不同的鋰化試劑，由于其堿性和反應活性不同，從而對鋰化反應產生影響。鋰化試劑的用量，影響到鋰化反應的完全程度。鋰化試劑用量少，鋰化反應不完全，鋰化試劑過量太多，會產生較多的副反應。維持鋰化反應溫度在-50 ℃，考察上述3種鋰化試劑對鋰化反應的影響，試驗結果見圖6。

圖6鋰化試劑對收率的影響

由圖6可見，采用不同的鋰化試劑進行反應，反應收率不同。隨著鋰化試劑的用量增加，反應收率呈先上升后降低的趨勢。當間氟三氟甲苯與正丁基鋰物質的量比為1.0 ∶1.1時，反應收率最高。

2.1.2鋰化反應溫度的選擇

當采用正丁基鋰作為鋰化試劑時，鋰化試劑的活性隨溫度的升高而增加。固定間氟三氟甲苯與正丁基鋰物質的量比為1.0 ∶1.1，考察鋰化反應溫度對收率的影響，試驗結果見圖7。

圖7鋰化反應溫度對收率的影響

由圖7可見，隨著鋰化反應溫度的升高，收率呈逐漸降低的趨勢。鋰化反應溫度在-50～-70 ℃之間時，收率變化不大，繼續(xù)升高反應溫度，收率急劇降低。因此，確定鋰化反應的溫度為-50 ℃。

2.2 酰氯化反應條件優(yōu)化

間氟三氟甲苯與正丁基鋰形成的取代的苯基鋰中間體，在一定溫度下滴加硫酰氯即可得到2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯，反應的主要影響因素是硫酰氯的用量和酰氯化反應的溫度。

2.2.1硫酰氯用量的選擇

固定酰氯化反應的溫度為-30 ℃，考察硫酰氯用量對收率的影響，試驗結果見圖8。

圖8硫酰氯用量對收率的影響

由圖8可見，隨著硫酰氯用量的增加，收率首先呈現(xiàn)出增加的趨勢，當硫酰氯的用量增加到一定程度時，可能是由于副產物增加的原因，反應收率反而略有降低。當間氟三氟甲苯與硫酰氯物質的量比為1.0 ∶1.2時，收率最高為86.8%。

2.2.2酰氯化反應溫度的選擇

酰氯化反應溫度主要影響反應的快慢和雜質的多少。在合適的反應溫度下，反應快，雜質少，收率高。固定硫酰氯用量，考察酰氯化反應溫度對收率的影響，試驗結果見圖9。

圖9酰氯化反應溫度對收率的影響

由圖9可知，隨著反應溫度的升高，反應收率逐漸增大，當反應溫度為-30 ℃時，反應收率達到最高，繼續(xù)升高溫度，反應收率反而有所下降。這可能是因為反應溫度太低，反應慢甚至不反應；而反應溫度過高，反應加快，但反應的副產物也相應增加，都造成了反應收率的降低。因此，該反應最佳溫度為-30 ℃。

3 結論

對2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成工藝進行了研究，開發(fā)了2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成路線，經單因素試驗對反應條件進行了優(yōu)化。優(yōu)化后的反應條件為：鋰化反應以n-BuLi作為鋰化試劑，反應溫度-50 ℃，間氟三氟甲苯與正丁基鋰物質的量比為1 ∶1，磺酰化反應溫度為-30 ℃，間氟三氟甲苯與硫酰氯物質的量比為1.0 ∶1.2。經優(yōu)化后，反應收率為86.8%，產品經氣相色譜檢測的含量為98.2%。