毛旭峰，楊樟衛(wèi) （.海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 00433；.上海市第四人民醫(yī)院信息科，上海 00085）

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors, PPIs）是一類常用于治療胃酸分泌過多及相關(guān)疾病的藥物。近年來，隨著PPIs 使用范圍的擴大和仿制藥品的出現(xiàn)，這類藥物的消耗數(shù)量和金額急劇增長[1]，僅在2011～2015 年，美國抑酸藥物（主要為PPIs）累計支出超過600 億美元[2]。除了增加政府和患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，PPIs 使用量的增長還帶來了許多藥物不良反應(yīng)，如院內(nèi)獲得性肺炎和艱難梭菌感染[3]?？刂芇PIs 過度使用是目前需要解決的重點問題之一，但PPIs 品種規(guī)格眾多，藥事管理重點難以明確。已發(fā)表的有關(guān)PPIs 藥物利用研究使用的病例數(shù)量較小，多為單一醫(yī)院，很難具有代表性，而利用大型數(shù)據(jù)庫進(jìn)行醫(yī)學(xué)研究需要醫(yī)學(xué)研究人員具備一定計算機基礎(chǔ)并熟練掌握所用數(shù)據(jù)庫的架構(gòu)，目前尚無此類PPIs 研究報道。本研究的主要目的是利用區(qū)域醫(yī)療大數(shù)據(jù)，通過百萬級的病例數(shù)量研究住院患者PPIs 超適應(yīng)證用藥的現(xiàn)狀，為藥事管理和臨床藥學(xué)工作提供線索和依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 資料來源和研究人群

研究所用數(shù)據(jù)來源于上海市長海醫(yī)院科研服務(wù)數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫主要用于監(jiān)測抗菌藥物的合理使用，包括了全國多家綜合性醫(yī)院的患者電子病歷數(shù)據(jù)?？色@得的信息包括患者人口學(xué)特征、臨床診斷、醫(yī)囑記錄和收費結(jié)算資料。本研究收集了2015 年1 月1 日至2018 年3 月31 日該數(shù)據(jù)庫中出院人數(shù)排名最前的20 家大型綜合性三甲醫(yī)院的住院患者病例資料。病例主要納入標(biāo)準(zhǔn)為：①年齡≥18 周歲；②首次入院。主要排除標(biāo)準(zhǔn)為：①住院時間≤3 d 或≥100 d；②具有妊娠、分娩和產(chǎn)褥期診斷者；③具有圍生期相關(guān)診斷者。為保護(hù)患者隱私，研究未使用任何與個人身份有關(guān)的信息。

1.2 研究內(nèi)容

1.2.1 住院患者PPIs 使用基本情況

根據(jù)臨床上PPIs 的應(yīng)用指征和治療目的對患者進(jìn)行分類，研究遴選的PPIs 適應(yīng)證包括：消化性潰瘍、胃食管反流?。℅ERD）、功能性消化不良、抗幽門螺旋桿菌治療、卓-艾綜合征、上消化道出血、應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）相關(guān)消化性潰瘍的預(yù)防、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（人工潰瘍）；對不屬于上述范疇的用藥指征則統(tǒng)一定義為超適應(yīng)證用藥。由于急性胰腺炎和和預(yù)防抗血小板藥物相關(guān)消化性潰瘍是PPIs 在臨床治療中常見的超說明書用藥，受到多數(shù)指南的推薦，本研究對其進(jìn)行了單獨歸類分析。研究統(tǒng)計的指標(biāo)包括：各適應(yīng)證PPIs 使用患者人數(shù)、PPIs 使用率、劑型分布。

適應(yīng)證中對疾病分類的根據(jù)為國際疾病分類編碼第10 版（ICD-10 編碼），以及藥物有關(guān)的適應(yīng)證，即使用藥品的解剖、治療和化學(xué)(ATC)代碼進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)則采用ICD-9-CM 手術(shù)編碼從患者手術(shù)記錄中獲取。依據(jù)相關(guān)指南[4-5]，研究定義符合應(yīng)激性潰瘍預(yù)防指征者包括具有以下任一特征的患者：①機械通氣時間＞48 h；②凝血障礙（血小板計數(shù)＜50×109/L 或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值＞1.5 或活化部分凝血活酶時間＞對照值兩倍）；③創(chuàng)傷性腦損傷或創(chuàng)傷性脊髓損傷；④燒傷?；蛘呔邆湟韵聝身椉耙陨洗我獦?biāo)準(zhǔn)的患者：①ICU 入住時間＞7 d；②膿毒癥；③肝衰竭或者腎衰竭；④使用大劑量全身用糖皮質(zhì)激素（超過250 mg 氫化可的松或等效藥物）。

1.2.2 不同品種PPIs 的使用傾向性分布

目前國內(nèi)使用的PPIs 品種包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和艾司奧美拉唑，而不同PPIs 的批準(zhǔn)適應(yīng)證也有所差異，奧美拉唑的適應(yīng)證最廣泛，除了常見的適應(yīng)證外，還可用于應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防、NSAIDs 相關(guān)潰瘍的預(yù)防等；蘭索拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑的適應(yīng)證較窄，通常在住院患者中僅被批準(zhǔn)用于消化性潰瘍、GERD 和上消化道出血等疾病的治療。按上述治療目的分類，對各品種PPIs 的使用分布進(jìn)行統(tǒng)計，以此分析每一種PPIs 使用的傾向性和合理性。

1.2.3 超適應(yīng)證使用PPIs 的原因分析

超適應(yīng)證用藥是PPIs 不合理使用的重要來源。通過分析超適應(yīng)證用藥患者的高頻疾病、高頻手術(shù)和高頻伴隨用藥探討這類現(xiàn)象發(fā)生的主要原因。

提取上述分類中超適應(yīng)證用藥患者的疾病診斷、醫(yī)囑用藥和手術(shù)記錄信息并按提取編碼進(jìn)行歸類。對疾病的分類使用ICD-10 編碼并精確至章節(jié)，例如將消化系統(tǒng)疾病分類至①口腔、涎腺和頜疾??；②食管、胃和十二指腸疾??；③闌尾疾??；④疝；⑤非感染性腸炎；⑥其他腸疾??；⑦腹膜疾??；⑧肝疾??；⑨膽囊、膽道和胰腺疾患?；颊呓邮苁中g(shù)類型分類使用ICD-9-CM 編碼精確至前兩位，如01.xx 代表顱腦和腦膜的切開術(shù)和切除術(shù)。伴隨用藥分類則通過藥物ATC 分類代碼，精確至治療學(xué)分類。統(tǒng)計每一分類下的PPIs 使用患者人數(shù)和PPIs 使用率。如某分類的PPIs 使用人數(shù)和PPIs 使用率均位于所在類別的前20%，則定義為高頻使用類，對患者疾病、手術(shù)和用藥的高頻使用類進(jìn)行匯總和統(tǒng)計。

1.3 數(shù)據(jù)處理

研究中原始患者信息的數(shù)據(jù)挖掘和數(shù)據(jù)清洗使用Oracle 11g，后期數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析使用SAS 9.4 版。

2 結(jié)果

2.1 研究對象入組和排除

2015 年1 月1 日至2018 年3 月31 日，20 家醫(yī)院首次就診的成年患者共2 597 709 例，排除住院時間≤3 d 或≥100 d 者（347 803 例）以及在妊娠期和圍生期相關(guān)診斷者（614 492 例），最后納入研究的患者共1 635 414 例。

2.2 住院患者PPIs 使用情況

根據(jù)PPIs 的適應(yīng)證對患者進(jìn)行分類，結(jié)果如表1 所示，共有937 989 例患者在住院期間使用了PPIs，使用率為57.4%，其中接受注射用PPIs 治療的患者達(dá)82.9%。在PPIs 的使用目的中，使用人數(shù)最高的適應(yīng)證為NSAIDs 相關(guān)潰瘍（38.4 萬例），其次為超適應(yīng)證使用（32.0 萬例）和抗血小板藥胃腸道損傷的預(yù)防（14.5 萬例）。除患者人數(shù)較少的卓-艾綜合征和抗螺桿菌(Hp)感染外，PPIs 使用率最高的適應(yīng)證分別是內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（98.4%），其次為上消化道出血（93.6%）和急性胰腺炎（92.7%），使用注射用PPIs 和口服PPIs 比例最高的適應(yīng)證分別是NSAIDs 和抗血小板藥的藥物性潰瘍預(yù)防，分別為82.4%和42.3%，采用注射口服序貫治療比例最高的適應(yīng)證為內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（75.6%）。

表 1 20 家三甲醫(yī)院住院患者質(zhì)子泵抑制劑使用的基本情況

2.3 各品種PPIs 使用分布

篩選表1 中PPIs 使用人數(shù)超過1 萬例的適應(yīng)證，統(tǒng)計每種適應(yīng)證下各品種PPIs 使用構(gòu)成比（詳見表2）。所有PPIs 使用患者中，蘭索拉唑使用的比例最高（45.9%），其次為奧美拉唑（29.5%）。各藥品中，艾司奧美拉唑是消化道潰瘍和上消化道出血時應(yīng)用最多的PPIs，而其余適應(yīng)證大多用蘭索拉唑。此外，在預(yù)防抗血小板藥物胃腸道損傷時，奧美拉唑的使用比例明顯減少，而泮托拉唑和雷貝拉唑使用比例相對較高。在超適應(yīng)證用藥的患者中，接受奧美拉唑（30.1%）和蘭索拉唑（48.1%）治療的患者較多，明顯高于其他PPIs。

2.4 PPIs 超適應(yīng)證用藥原因分析

入組的1 635 414 例患者中，有701 432 例不含任何PPIs 適應(yīng)證，其中320 354 例患者接受了PPIs 治療，占所有患者的19.6%。

2.4.1 超適應(yīng)證用藥患者的疾病分布

超適應(yīng)證用藥患者中，PPIs 使用人數(shù)和使用率在前20%的疾病如圖1 所示。高頻疾病中，PPIs使用人數(shù)最高的疾病為食管、胃和十二指腸疾病，其次為膽囊、膽道和胰腺疾病，良性腫瘤，消化器官惡性腫瘤，共占據(jù)了47.7%的PPIs 超適應(yīng)證用藥患者數(shù)量。

2.4.2 超適應(yīng)證用藥患者的手術(shù)分布

在超適應(yīng)證用藥的患者中，共412 618 例患者在住院期間進(jìn)行了手術(shù)治療，其中218 961 例患者使用了PPIs，使用率達(dá)53.1%，而未執(zhí)行手術(shù)患者PPIs 使用率為35.1%。因此圍術(shù)期或術(shù)后使用PPIs 可能是超適應(yīng)證用藥的一個重要因素。在高頻手術(shù)中，膽囊和膽道手術(shù)的PPIs 使用人數(shù)最多，占用藥手術(shù)患者的8.2%（圖2）。

表 2 各品種質(zhì)子泵抑制劑在不同適應(yīng)證中的使用情況

圖 1 超適應(yīng)證用藥患者的疾病分布及PPIs 使用情況

圖 2 高頻手術(shù)患者超適應(yīng)證使用PPIs 的情況

2.4.3 超適應(yīng)證用藥患者的聯(lián)合用藥分析

通過分析PPIs 的聯(lián)合用藥，通常可以更準(zhǔn)確地判斷患者的疾病特點（臨床診斷可能具有漏記的現(xiàn)象，如上消化道不適在出院診斷中較少體現(xiàn)）。在研究中，同時篩選具有高配伍率和高配伍人數(shù)的藥物，可避免結(jié)果中出現(xiàn)高配伍人數(shù)低配伍率的藥物（如生理鹽水）。在PPIs 的高頻配伍藥物中，礦物質(zhì)補充劑的配伍人次最高，占所有超適應(yīng)證用藥患者的57.4%，其次為功能性胃腸疾病藥（55.8%）和系統(tǒng)用糖皮質(zhì)激素（51.5%），見圖3。

3 討論

PPIs 在住院患者的臨床使用中預(yù)防處方的比例遠(yuǎn)高于治療處方。結(jié)果表明：與抑酸作用關(guān)聯(lián)最密切的消化性潰瘍和胃食管反流病的處方比例不到5%，且大量用藥患者不存在任何適應(yīng)證。在預(yù)防用處方中，用于藥物性潰瘍預(yù)防的患者較多，尤其是預(yù)防NSAIDs 引起的消化道損傷是住院患者使用PPIs 的最大來源，約2/3 的患者在接受NSAIDs治療時同時使用的PPIs，而指南推薦[6]預(yù)防治療僅用于伴隨其余危險因素的情況，因此除了超適應(yīng)證用藥之外，掌握NSAIDs 聯(lián)合PPIs 的用藥時機應(yīng)該成為另一個藥事管理重點。另外，急性胰腺炎和抗血小板藥物相關(guān)潰瘍等雖然屬于超說明書用藥，但研究結(jié)果表明其使用非常普遍（急性胰腺炎PPIs使用率達(dá)92.7%），且受到多數(shù)指南和專家共識的推薦，可考慮納入使用適應(yīng)證的范圍。

圖 3 超適應(yīng)證用藥患者的聯(lián)合用藥情況

PPIs 不同品種臨床實際使用的不合理性并非一致。各品種的藥物分布數(shù)據(jù)顯示：蘭索拉唑作為國內(nèi)使用最廣泛的PPIs，存在嚴(yán)重的超適應(yīng)證使用的情況，其應(yīng)用廣泛的NSAIDs 相關(guān)潰瘍預(yù)防和應(yīng)激性潰瘍預(yù)防均非批準(zhǔn)適應(yīng)證（表2），并包攬了約一半的超適應(yīng)證用藥。在與抗血小板藥物的合用方面，對氯吡格雷等影響較大的奧美拉唑使用明顯減少，而泮托拉唑和雷貝拉唑使用顯著增加，證明目前在肝藥酶相關(guān)的藥物選擇上比較合理。

消化道疾病和腫瘤是超適應(yīng)證用藥的主要來源，一些未經(jīng)證實有效的上消化道疾病和與治療目的無關(guān)的下消化道的疾病均采取抑酸治療；在腫瘤的治療上，部分臨床醫(yī)生認(rèn)為其對化療引起上消化道反應(yīng)有效，使其成為了腫瘤化療藥物的“固定搭配”。因此，在PPIs 臨床用藥的干預(yù)中，應(yīng)當(dāng)重點關(guān)注腫瘤患者和消化道疾病的患者。圍術(shù)期和術(shù)后應(yīng)用PPIs 是另一重要來源，但結(jié)果顯示，手術(shù)患者用藥普遍分散，使用人數(shù)最高的手術(shù)僅占所有用藥人數(shù)的5.6%。另外，這類患者用藥原因通常為應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防，用藥指征判斷方法較復(fù)雜，針對手術(shù)管理難度較大，因此不推薦通過手術(shù)專項干預(yù)。伴隨用藥的分析則進(jìn)一步提示PPIs 超適應(yīng)證用藥主要起源于腸外營養(yǎng)（禁食患者），消化道不適的癥狀（痙攣、疼痛、嘔吐、便秘），糖皮質(zhì)激素，麻醉（圍術(shù)期）和抗凝藥，建議可以通過院內(nèi)宣教和聯(lián)合用藥處方點評進(jìn)行管理。

綜上所述，藥物性潰瘍的預(yù)防和超適應(yīng)證用藥是國內(nèi)住院患者PPIs 用量巨大的主要原因。蘭索拉唑的應(yīng)用不夠規(guī)范，是PPIs 過度使用的重要來源。超適應(yīng)證用藥通常發(fā)生在腫瘤和消化道疾病的患者，消化道不適、禁食、手術(shù)和使用糖皮質(zhì)激素是其發(fā)生的主要原因。