姚囡囡，林莉莉，黃 珊，付文倩，宋洪濤 （.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院藥學(xué)科，福建 福州 350025；2.沈陽(yáng)藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 006）

吉西他濱（gemcitabine, GEM）是一種脫氧胞苷擬似物和核苷還原酶抑制劑，屬嘧啶類(lèi)抗腫瘤代謝物，主要作用于DNA 合成期和G1期的腫瘤細(xì)胞，并阻止細(xì)胞由G1期進(jìn)入S 期，使DNA 斷裂，而使細(xì)胞死亡[1]。GEM 抗瘤譜較廣，可用于晚期非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌的一線治療，也可用于惡性淋巴瘤、卵巢癌、鼻咽癌的治療。盡管GEM 的抗腫瘤療效確切，但其在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞有較大的損傷，導(dǎo)致用藥期間藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）的發(fā)生。GEM 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、水腫、流感樣癥狀等[2]。臨床應(yīng)用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，GEM 單藥或聯(lián)合其他化療藥物對(duì)于多種晚期或轉(zhuǎn)移性的癌種具有較好的治療效果，但是ADR 的發(fā)生率在聯(lián)合用藥治療組中的發(fā)生率顯著增加[3-5]。ADR 會(huì)使患者因無(wú)法耐受而使得治療效果下降，嚴(yán)重的ADR 甚至?xí)恋K化療方案的順利實(shí)施。現(xiàn)回顧性分析我院2008 年9 月至2018 年9 月期間使用吉西他濱化療并發(fā)生ADR 的患者，探究其發(fā)生的特點(diǎn)及規(guī)律，旨在為臨床規(guī)避不良反應(yīng)發(fā)生并合理使用吉西他濱提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究資料

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)檢索我院2008 年9 月至2018 年9 月使用吉西他濱進(jìn)行化療患者的病例共750 份，并通過(guò)調(diào)取藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理系統(tǒng)上報(bào)的吉西他濱相關(guān)ADR 報(bào)告共312 份。

1.2 研究方法

采用回顧性分類(lèi)統(tǒng)計(jì)法，根據(jù)ID 號(hào)檢索相應(yīng)的病例，利用EXCEL 2016 軟件詳細(xì)記錄病人的一般資料，包括性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、個(gè)人史（高血壓、糖尿病、吸煙史、飲酒史、肝基礎(chǔ)疾?。?、卡氏功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分值、化療方案、原患癌種及ADR 累及器官/系統(tǒng)等信息，并根據(jù)記錄結(jié)果進(jìn)行與ADR 的相關(guān)性分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果與分析

2.1 與發(fā)生ADR 相關(guān)的患者一般因素分析

對(duì)患者一般資料中與ADR 發(fā)生相關(guān)的因素進(jìn)行分析，詳見(jiàn)表1。

由表1 可見(jiàn)，ADR 發(fā)生率與患者的性別具有相關(guān)性（P=0.001），女性可能為ADR 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。同時(shí)，ADR 在三個(gè)年齡組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.045）,提示50～69 歲是吉西他濱相關(guān)的ADR 發(fā)生的高危年齡段。吉西他濱相關(guān)的ADR發(fā)生率在不同的BMI 組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.865），提示BMI 與ADR 發(fā)生無(wú)顯著相關(guān)性。

2.2 與發(fā)生ADR 相關(guān)的患者個(gè)人史因素分析

對(duì)患者個(gè)人史中與ADR 發(fā)生相關(guān)的病史和行為因素進(jìn)行分析，詳見(jiàn)表2。

由表2 可知，吉西他濱相關(guān)的ADR 發(fā)生率在有無(wú)糖尿病、高血壓、吸煙史、飲酒史患者組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 值均大于0.05），表明這4 項(xiàng)因素與ADR 的發(fā)生無(wú)顯著性差異。吉西他濱相關(guān)的ADR 發(fā)生率在有無(wú)肝臟基礎(chǔ)疾病組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），有肝臟基礎(chǔ)疾病的患者ADR 發(fā)生率高達(dá)94.74%。

表 1 ADR 與患者一般資料的相關(guān)性分析

表 2 ADR 與患者個(gè)人史的相關(guān)性分析

2.3 ADR 與KPS 評(píng)分的相關(guān)性分析

對(duì)患者KPS 評(píng)分值與ADR 的發(fā)生率進(jìn)行相關(guān)性分析，詳見(jiàn)表3。由表3 可見(jiàn)，吉西他濱相關(guān)的ADR 發(fā)生率在不同的KPS 組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001），KPS 評(píng)分為80 分和70 分的患者ADR 發(fā)生率較高，分別為46.30%、53.42%，提示KPS 越低，ADR 發(fā)生率越高。

表 3 ADR 與KPS 評(píng)分值的相關(guān)性分析

2.4 ADR 與患者化療方案的相關(guān)性分析

對(duì)患者不同化療方案與ADR 的發(fā)生率進(jìn)行相關(guān)性分析，詳見(jiàn)表4。由表4 可見(jiàn)，吉西他濱相關(guān)的ADR 發(fā)生率在不同化療方案組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004）。312 例ADR 中，患者的給藥方式均為靜脈滴注，其中13 例為單藥用藥，267 例為二聯(lián)用藥，其余均為三聯(lián)或四聯(lián)用藥，其中與鉑類(lèi)聯(lián)用的次數(shù)最多，但ADR 發(fā)生率相對(duì)較低，為40.58%，與紫杉醇類(lèi)聯(lián)用的ADR 發(fā)生率較高，為61.54%。

表 4 ADR 與化療方案的相關(guān)性分析

2.5 ADR 與原患癌種的相關(guān)性分析

對(duì)患者原發(fā)病情況與ADR 發(fā)生率進(jìn)行相關(guān)性分析，詳見(jiàn)表5。

由表5 可見(jiàn)，吉西他濱的ADR 發(fā)生率在不同的癌種間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。肺癌的ADR 發(fā)生例數(shù)最多，但其ADR 發(fā)生率最低。吉西他濱相關(guān)的ADR 在消化系統(tǒng)惡性腫瘤（包括食管癌、膽管癌、肝癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等等）中發(fā)生率也較低。乳腺癌、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的ADR 發(fā)生率較高，這可能與吉西他濱的適用癌種、特定癌種的特定發(fā)病性別有關(guān)。除此之外，吉西他濱相關(guān)的ADR 在胸腺癌中的發(fā)生率最高，占比62.50%，提示胸腺癌是ADR 發(fā)生的高危因素。

表 5 ADR 與原患癌種的相關(guān)性分析

2.6 ADR 累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)分布

吉西他濱相關(guān)的ADR 涉及多個(gè)器官/系統(tǒng)，其中以血液系統(tǒng)居多，共96 例次，以骨髓抑制最明顯。其次是消化系統(tǒng)的損害，出現(xiàn)最多的是嚴(yán)重的惡心嘔吐、便秘，分別為16 例次、15 例次，詳情見(jiàn)表6。

3 討論

回顧性研究分析了患者的性別、年齡對(duì)GEM相關(guān)ADR 的影響，探討了ADR 的臨床表現(xiàn)與累及器官的特點(diǎn)[6]。本研究發(fā)現(xiàn)患者的肝臟基礎(chǔ)疾病史、KPS 評(píng)分、化療方案、原患癌種對(duì)GEM 相關(guān)的ADR 均會(huì)產(chǎn)生影響，同時(shí)發(fā)現(xiàn)了2 例新的不良反應(yīng)（癲癇）。

3.1 患者因素與ADR 的關(guān)系

312 份ADR 報(bào)告中，女性患者多于男性患者，該結(jié)果與王穎等人的研究結(jié)果不一致[6]，可能原因是女性的身體素質(zhì)較男性差，對(duì)ADR 更敏感。ADR 的發(fā)生年齡大多集中在中老年人群中，其中50～69 歲患者共有207 例次，占到312 份ADR 報(bào)告絕大多數(shù)。流行病學(xué)研究顯示[7]，惡性腫瘤發(fā)病率在0～39 歲年齡段發(fā)病率較低，其后隨著年齡的增長(zhǎng)快速升高，中老年是腫瘤高發(fā)的年齡階段。同時(shí)，中老年患者大多合并多種基礎(chǔ)疾病，用藥種類(lèi)較多，且自身的藥物代謝速度下降，血漿蛋白結(jié)合率降低，這些都增加了ADR 的發(fā)生率。故中老年人的用藥應(yīng)當(dāng)更加遵循個(gè)體化用藥原則[8]，合理選擇藥物種類(lèi)、劑型、劑量、給藥途徑等，用藥期間密切監(jiān)測(cè)患者的不良反應(yīng)，必要時(shí)暫停用藥。

本研究結(jié)果顯示有肝基礎(chǔ)疾病的患者ADR 發(fā)生率較高，這主要是由于消除GEM[9]的機(jī)制是通過(guò)胞嘧啶核苷脫氨酶（CDA）脫氨形成無(wú)活性的代謝產(chǎn)物2’，2’-雙氟脫氧胞嘧啶核苷，這種脫氨作用發(fā)生在肝臟、血液以及正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞內(nèi)。有肝臟基礎(chǔ)疾病的患者會(huì)減弱GEM 在體內(nèi)的消除，使得藥物蓄積，產(chǎn)生更大的毒副作用。在化療方案執(zhí)行前，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者的病史，對(duì)肝功能狀況進(jìn)行全面評(píng)估。對(duì)于有肝基礎(chǔ)疾病的患者應(yīng)當(dāng)減少GEM 的劑量，并密切監(jiān)測(cè)肝功能，可給予保肝藥防止進(jìn)一步的肝損害。對(duì)于已發(fā)生的藥物性肝損害，應(yīng)及時(shí)停止用藥，加強(qiáng)支持治療如臥床休息，并給予治療藥物如硫普羅寧、多烯磷脂酰膽堿、輔酶A 等[10]。

表 6 ADR 累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)分布

KPS 是患者的功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，用于評(píng)價(jià)患者化療前的健康狀況，健康狀況越好，對(duì)于化療藥物的耐受性越好，臨床上建議醫(yī)師對(duì)每一個(gè)化療的患者進(jìn)行KPS 評(píng)分。

3.2 藥物聯(lián)用與ADR 的關(guān)系

312 例ADR 報(bào)告中，聯(lián)合用藥達(dá)299 例，其中與紫杉醇類(lèi)藥物聯(lián)用的ADR 發(fā)生率最高，為61.54%，其次為與鉑類(lèi)和單抗類(lèi)的三聯(lián)用藥，為57.14%。紫杉醇類(lèi)藥物是具有抗癌活性的二萜生物堿類(lèi)化合物，其主要通過(guò)作用于細(xì)胞微管，抑制細(xì)胞的分裂和增殖[11]。紫杉醇類(lèi)藥物常見(jiàn)的ADR 是骨髓抑制、胃腸道毒性、心臟毒性、超敏反應(yīng)等，其與吉西他濱都具有明顯的骨髓抑制[10]，兩者合用可能導(dǎo)致較嚴(yán)重的骨髓抑制。由于本研究中吉西他濱和紫杉醇類(lèi)藥物聯(lián)合用藥的病例數(shù)少，故兩者聯(lián)用是否會(huì)發(fā)生較高的ADR 有待進(jìn)一步的研究。

聯(lián)合用藥在化療過(guò)程中是增加ADR 發(fā)生率的重要因素之一，因此，在吉西他濱聯(lián)合其他化療藥物治療時(shí)，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，尤其是對(duì)于年齡在50～69 歲之間、有肝臟基礎(chǔ)疾病，既往發(fā)生過(guò)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者，應(yīng)降低藥物的劑量強(qiáng)度或預(yù)防性使用促髓細(xì)胞因子藥[12]等措施。

3.3 藥物累及器官/系統(tǒng)與ADR 的關(guān)系

吉西他濱相關(guān)的ADR 累及的器官/系統(tǒng)，首要的為血液系統(tǒng)，最常見(jiàn)的表現(xiàn)為骨髓抑制，這與之前的報(bào)道相一致[6,13]。骨髓抑制為其主要的劑量限制性毒性，隨著劑量的增加和療程的推進(jìn)，其血液學(xué)毒性會(huì)加重，臨床主要表現(xiàn)為白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)的下降以及貧血[14]。臨床應(yīng)用吉西他濱化療過(guò)程中有過(guò)多次重度骨髓抑制的報(bào)道[15-16]，故應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者的血常規(guī)，建議一周2 次，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制，應(yīng)及時(shí)減低劑量甚至停藥，同時(shí)注意預(yù)防和治療感染，可應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子糾正白細(xì)胞、粒細(xì)胞的減少，重組人白細(xì)胞介素-11、血小板生長(zhǎng)因子等藥物升高血小板，當(dāng)男性患者血紅蛋白小于110 g/L，女性患者小于100 g/L時(shí)使用重組人促紅細(xì)胞生成素改善貧血狀況[17]。

其次累及的為消化系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、便秘，但其極少產(chǎn)生劑量限制性毒性，通常使用止吐藥物如托烷司瓊、甲氧氯普胺等就能得到控制。GEM、紫杉醇類(lèi)和氟尿嘧啶類(lèi)藥物是低度致吐類(lèi)化療藥，奧沙利鉑、卡鉑是中度致吐類(lèi)藥物，順鉑是高度致吐類(lèi)藥物[18]，聯(lián)合用藥會(huì)較單一用藥更容易產(chǎn)生胃腸道不良反應(yīng)，且312 份ADR 報(bào)告中絕大部分患者為聯(lián)合用藥。16 例出現(xiàn)嚴(yán)重惡心嘔吐的病例中，有7 例與順鉑聯(lián)用，5 例與卡鉑聯(lián)用，2 例與氟尿嘧啶聯(lián)用，2 例與紫杉醇聯(lián)用，在給予止吐藥物治療后均有好轉(zhuǎn)。臨床上建議在使用吉西他濱化療之前，尤其是與順鉑、卡鉑、奧沙利鉑這些具有中高度致吐性的化療藥合用時(shí)，應(yīng)當(dāng)預(yù)防性地給予止吐藥物。便秘是腫瘤患者化療后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，癥狀較輕者可通過(guò)飲食護(hù)理緩解癥狀，嚴(yán)重者可給予乳果糖或開(kāi)塞露治療[19]。

本研究中有2 例患者出現(xiàn)癲癇，這是既往研究中沒(méi)有的[6,13,16]，屬于新發(fā)的不良反應(yīng)，需要引起特別的關(guān)注。胡巧織[20]等人報(bào)道過(guò)一例紫杉醇引起癲癇大發(fā)作的病例，其致癇機(jī)制可能是由于降低驚厥閾值，導(dǎo)致局灶性或全面性癲癇發(fā)作[21]，但GEM 的致癇機(jī)制有待進(jìn)一步的研究。本文中的兩例患者均是GEM 單藥治療的患者，詳細(xì)詢問(wèn)患者的病史，均否認(rèn)有高血壓、腦血管疾病史、癲癇病史，只有1 例患者有癲癇家族史，在給予抗癲癇藥物治療后，癥狀均有所緩解。臨床應(yīng)用吉西他濱時(shí)，應(yīng)當(dāng)詳細(xì)詢問(wèn)病史，如有癲癇病史、腦部疾病史、家族史等的患者，應(yīng)當(dāng)慎重，對(duì)于已發(fā)生的癲癇需及時(shí)做出處理，避免產(chǎn)生永久性的損害。

4 結(jié)論

通過(guò)調(diào)取醫(yī)院信息系統(tǒng)中使用GEM 化療患者的750 例病例，并綜合分析312 份出現(xiàn)ADR 的病例，發(fā)現(xiàn)GEM 相關(guān)的ADR 個(gè)體化差異大并受多種因素影響。其中50～69 歲是不良反應(yīng)的高發(fā)年齡段，同時(shí)女性的ADR 發(fā)生率高于男性；有肝臟基礎(chǔ)疾病、KPS 評(píng)分低的患者應(yīng)當(dāng)減少給藥劑量；聯(lián)合用藥的ADR 顯著高于單藥治療，尤其是與紫杉醇類(lèi)藥物聯(lián)用；胸腺癌中發(fā)生GEM 相關(guān)的ADR相對(duì)較高；研究中新出現(xiàn)2 例癲癇，需要在以后的用藥中加以關(guān)注。臨床醫(yī)生在化療前應(yīng)當(dāng)詳細(xì)詢問(wèn)患者的病史，對(duì)其情況進(jìn)行評(píng)估，對(duì)于存在高危因素的患者做到提前預(yù)防。作為臨床藥師，應(yīng)當(dāng)協(xié)同醫(yī)生充分發(fā)揮自己的職責(zé)，化療期間密切監(jiān)護(hù)不良反應(yīng)，及時(shí)反饋不良反應(yīng)情況，并提出合理的用藥建議，提高用藥的安全性和有效性。