代 淵 ，羅 潔 ，段大躍 ，唐健元 ，徐世軍 ＊＊

（1. 成都中醫(yī)藥大學(xué)養(yǎng)生康復(fù)學(xué)院 成都 611137；2. 成都中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)腦病藥物整合轉(zhuǎn)化研究所 成都611137；3. 成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 成都 611137；4. 西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院中醫(yī)藥表型組學(xué)研究中心瀘州 616000；5. 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 成都 610075）

新型冠狀病毒感染疾病（corona virus disease 2019，COVID-19）是一種 2019 年 12 月以來新發(fā)的因感染新型冠狀病毒（novel coronavirus-2019，2019-nCoV）引起的以呼吸道病變?yōu)橹鞯膫魅拘约膊。R床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、乏力等，重癥多見呼吸困難或急性呼吸窘迫等[1,2]。疫情已經(jīng)蔓延至全球200 多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，新冠病毒引起的疫情大致沿北緯30°-50°的走廊傳播開來，截止 2020 年 4 月 25 日 24 時(shí)，根據(jù)美國(guó)約翰遜·霍普金斯大學(xué)發(fā)布的數(shù)據(jù)，全球累積確診病例達(dá)288.64 萬(wàn)人，累計(jì)死亡20.22 萬(wàn)人，疫情最嚴(yán)重的美國(guó)累計(jì)確診93.30 萬(wàn)人，死亡5.33 萬(wàn)人。全球新增93716 例，新增死亡5767 例[3]。我國(guó)累計(jì)確診病例82827例，累計(jì)死亡病例4632例，其中境外輸入現(xiàn)有確診病例694 例（含重癥病例22 例）[3]。到目前為止，針對(duì)本病尚無(wú)確認(rèn)的特效藥。中醫(yī)藥在抗COVID-19中發(fā)揮了積極作用，在減輕臨床癥狀，縮短病程，防止向重癥轉(zhuǎn)化和提高臨床治愈率等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)[4]。經(jīng)過臨床實(shí)踐和總結(jié)，我國(guó)已篩選出金花清感顆粒、連花清瘟膠囊、血必凈注射液，及清肺排毒湯、化濕敗毒方、宣肺敗毒方等有明顯療效的“三藥三方”。最新的臨床大數(shù)據(jù)薈萃分析發(fā)現(xiàn)高血壓、心血管疾病、慢性腎病及糖尿病等慢性疾病顯著增加COVID-19重癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而急性心臟及腎臟損傷與死亡風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)[5]。由于目前缺乏有效疫苗或抗病毒藥物，而且新冠感染患者在不同國(guó)家或地區(qū)間的病死率差異很大。因此，發(fā)揮中醫(yī)藥原創(chuàng)優(yōu)勢(shì)，探索和分析本病惡化演變的規(guī)律，并基于病機(jī)演變規(guī)律制定及早防治策略對(duì)于截?cái)嗖?shì)發(fā)展，降低惡化和死亡率有重要的價(jià)值和意義。

1 COVID-19的中醫(yī)命名和病性分析

2019年末，中國(guó)武漢暴發(fā)了COVID-19，患者主要表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、乏力等癥，重癥患者可見呼吸困難和/或血氧飽和度降低?！敖韵嗳疽?，無(wú)問大小，病狀相似”（《素問·刺法論》），病屬瘟疫無(wú)疑；又因“天行疫癘傳染最速迅速”（《素問遺篇刺法論》）而快速地形成了以武漢為中心的大面積流行?！耙甙O感于歲氣之偏，鄉(xiāng)里傳染，證狀皆同，少由主氣而多屬客邪，”（《四圣懸樞·疫病原始》），乃因武漢地處長(zhǎng)江中游，市內(nèi)江河縱橫、湖港交織，水域面積占全市總面積的1/4，常年氣候偏濕，加之2019年氣候異常，盛夏持續(xù)高溫多雨，伏秋連旱，冬季罕見低溫陰雨（雪）寡照，入梅略早，出梅晚[6]，局部氣候至而不至，至而太過，寒濕夾雜，交氣互作，氤氳蒸騰，挾風(fēng)襲人（風(fēng)為百病之長(zhǎng)），或“天牝從來”（《素問·刺法論》），或“疫癘之邪，都從口鼻而入”（《醫(yī)學(xué)舉要》），故可通過飛沫、糞口或接觸等多個(gè)渠道進(jìn)行傳播[7]?！扒逭呱献⒂诜?，濁者下注于胃”（《靈素節(jié)注類編·陰陽(yáng)臟腑總論》），“肺惡寒”（《中西匯通醫(yī)經(jīng)精義》），注于肺則傷肺，故臨床見干咳，寒濕傷肺衛(wèi)則發(fā)熱，但身熱不揚(yáng)，肌肉酸痛，寒濕凝結(jié)則咽喉不利或咽痛；“而凡疫癘暑濕等邪吸入，即客于胃”（《靈素節(jié)注類編·陰陽(yáng)臟腑總論》），注于胃則傷脾，則倦怠乏力、納呆或肌痛腹瀉等。

內(nèi)經(jīng)有五疫之分，疫有寒熱之別。今COVID-19發(fā)于己亥年（2019）年末，武漢地區(qū)素來多濕，“脾惡濕”，濕氣交困容易傷脾陽(yáng)，若屬高齡或素有疾患者，這種體質(zhì)特點(diǎn)會(huì)更加突出。加之武漢2019 年盛夏高溫多雨，入秋又見酷熱“秋老虎”天氣，入冬后更疊加兩次寒潮大風(fēng)天氣，整個(gè)冬季60 年來罕見低溫陰雨（雪）寡照[6]，使得整個(gè)冬季武漢呈現(xiàn)高寒濕氣候特征，12月隨著陽(yáng)氣開始緩慢復(fù)蘇，蒸騰寒濕之氣，所謂“至而太過”，形成疫癘毒邪之氣，與素體陽(yáng)虛夾濕之氣相感，內(nèi)外合邪，“暴寒為病”（《傷寒直指》）或暴寒裹濕，染易為患；暴寒者為寒疫，淫濕者為濕疫，寒濕雜合則發(fā)為寒濕疫；故確診患者舌苔多胖大齒痕，厚膩苔或腐膩苔[7]可辨，同時(shí)COVID-19 臨床特征亦可佐證，尤其具有潛伏期長(zhǎng)，肺部病變吸收慢，愈合時(shí)間長(zhǎng)，多有發(fā)熱，但屬地?zé)峄蛏頍岵粨P(yáng)者居多，足太陰脾受累較明顯，患者多見倦怠乏力、腹瀉、大便不爽等[7,8]。

2 COVID-19的病機(jī)演變及惡變規(guī)律剖析

寒、濕均為陰邪，COVID-19 因歲偏時(shí)行寒濕疫癘邪氣觸動(dòng)內(nèi)濕伏邪，內(nèi)外合邪所致。肺惡寒，脾惡濕，寒濕最易傷肺脾，若陽(yáng)氣旺盛，正氣強(qiáng)健，則“邪不能獨(dú)傷人”（《靈樞·百病始生》）或邪襲太陽(yáng)而見外寒內(nèi)濕之表證。武漢乃江河湖港之地，水濕素重，患者“久居濕地，中氣每多不足，易感外來之客邪”（《醫(yī)法圓通》）。今歲寒太過，寒濕疫癘毒力強(qiáng)健，若遇年老多病體虛之人，則“疫癘之邪，都從口鼻而入，直行中道，流布三焦”（《醫(yī)學(xué)舉要·時(shí)邪合論》）而發(fā)寒濕疫；傳變當(dāng)遵《四圣懸樞》“寒疫傳臟”，寒疫邪氣直中太陰之六經(jīng)傳變和濕邪流布三焦之三焦傳變的基本規(guī)律。

初期寒濕疫邪“天牝從來”（《素問遺篇·刺法論》）或“凡疫癘暑濕等邪吸入，即客于胃”，“清者上注于肺，濁者下注于胃”（《靈素節(jié)注類編·陰陽(yáng)臟腑總論》），觸發(fā)內(nèi)濕伏邪，內(nèi)外合邪，寒濕交阻，邪犯太陰。在肺則肺失宣肅，寒閉肺竅，損傷衛(wèi)陽(yáng)，玄府濕阻；在脾則寒濕困脾，運(yùn)化失權(quán)，因寒濕外邪太多，陽(yáng)氣被傷，“肺惡寒濕之氣，故上逆咳也”（《黃帝內(nèi)經(jīng)太素》），故臨床可見發(fā)熱，但多身熱不揚(yáng)，咳嗽咯痰，胸緊憋氣，頭身困重，嘔惡便溏，舌苔厚膩等。

若病不解則演變?yōu)槠胀ㄐ推凇：疂褡璺螌?dǎo)致“水之上源”不利，運(yùn)化失健，“決瀆”失司，必致停飲，正乃“病溫疫，無(wú)有不停水之證”（《四圣懸樞》）。寒濕水飲互阻膠結(jié)難解，化熱釀毒，壅塞息道，導(dǎo)致肺絡(luò)受損，內(nèi)容物大量漏出，肺泡大面積快速堵塞，病情劇變。毒邪挾風(fēng)上熏咽喉，則“喉痛似傷，此伏氣之病”（《溫病正宗》）；肺氣上逆，毒熱熏蒸則干咳痰少，質(zhì)黏難咯；肺泡阻塞加重，呼吸失司，肺絡(luò)受損則憋悶氣促，氣短乏力，甚則呼吸困難或呼吸窘迫。

若病仍不解，則邪氣循經(jīng)傳入少陰，流注中下焦，病情惡變進(jìn)入重癥期。正乃“土疫將至，恐傷水臟”（《類經(jīng)·運(yùn)氣類》），“疫氣清冷，心腎有傷”（《靈素節(jié)注類編》）。寒濕水飲化熱釀毒除損傷肺絡(luò)外，三焦“貫心脈以行氣血”和“決瀆之官，水道出焉”及“肺朝百脈”亦受其害，疫毒邪氣循心脈上傳入心，凌心擾神亂脈，或循水道下行入腎，傷腎亂水助濕，或在肺傷絡(luò)致“肺朝百脈”失控，故臨床可見面紅發(fā)熱，痰黏質(zhì)稠難咯，或痰中帶血，喘憋氣促，吐衄發(fā)斑，神昏譫語(yǔ)等癥。

圖1 COVID-19病機(jī)演變規(guī)律示意圖

若病仍不解，邪入厥陰，厥陰淪陷而極變?yōu)槲Ｖ仄??！鞍仓紫确阜握卟坏珵闇匦埃矣袝r(shí)屬寒邪上受”（《經(jīng)方實(shí)驗(yàn)錄》）。邪氣上受，“溫邪上受，逆?zhèn)餍陌?，濕毒瘀熱狼狽為奸，循經(jīng)流竄上入心包則耗陰傷心，迫津外泄而傷陰，心包壅塞則心動(dòng)受限；毒邪循經(jīng)下注于肝，肝體陰而用陽(yáng)，主疏泄藏血，肝受毒邪則體用兩傷，陰竭陽(yáng)亢，血不歸藏，終致陰竭陽(yáng)越，陰陽(yáng)離絕而成危急重癥，臨床可見神昏譫妄，息短聲怯，呼吸短淺，大汗淋漓等內(nèi)閉外脫諸癥，這與臨床薈萃分析文獻(xiàn)報(bào)道高度一致[5]。

綜上可見，COVID-19 是以寒濕膠結(jié)為主，濕疫貫穿始終，病機(jī)演變中寒、濕、熱、瘀、毒、虛并存，病變部位以肺為主，涉及五臟，這與目前基于尸檢病變涉及五臟具有高度的一致性[9,10]。寒濕交阻，內(nèi)外合邪是導(dǎo)致其傳變的始動(dòng)病機(jī)；病邪化熱釀毒，損傷肺絡(luò)是其劇變的根本；邪氣凌心傷腎，流竄少陰是其惡變的基礎(chǔ)；邪入厥陰，厥陰淪陷是導(dǎo)致其極變的關(guān)鍵（圖1）。

3 COVID-19 分期辨證和分型辨證相結(jié)合的治療用藥思路

如前所述，COVID-19 屬于寒疫和濕疫夾雜的寒濕疫，病及五臟，因此辨證論治當(dāng)以寒邪直中三陰的六經(jīng)辨證和濕疫流變的三焦辨證為中心，結(jié)合病情傳變演變的不同分期和五臟辨證進(jìn)行（圖1）。

寒疫之治，當(dāng)根據(jù)《四圣懸樞》中“寒疫之病，陽(yáng)盛而外熱者吉，陰盛而內(nèi)寒者兇”之告誡，牢記“寒疫之死，死于胃陽(yáng)之虛”之理，“非陽(yáng)盛之極者，不可輕瀉其胃氣”之訓(xùn)，遵“寒疫傳臟，當(dāng)溫其臟寒，以發(fā)衛(wèi)氣”以施治；濕疫之治，當(dāng)遵“濕疫一癥，治分兩途，但看舌苔白而黃、黃而黑者，疫邪自表達(dá)里，汗之下之可也，如見舌苔鮮紅絳色，此疫邪入于營(yíng)分及包絡(luò)之間，汗下兩禁，惟宜清營(yíng)解毒，逐穢開閉”（《辨舌證治·吳坤安察舌辨證歌》）和“外濕宜表散，內(nèi)濕宜淡滲”（《藥鑒·病機(jī)賦》）之訓(xùn)。然COVID-19 屬于寒濕夾雜之疫，治療中當(dāng)牢記“宜宣泄滌邪，以防轉(zhuǎn)重”（《曹滄洲醫(yī)案》）和截?cái)嗖?shì)，防止病情惡變而難治是關(guān)鍵。

具體而言，觀察期/潛伏期和輕型患者（圖1），病屬上焦太陰之病，病變以肺衛(wèi)為主，是治療并截?cái)嘌葑兊年P(guān)鍵期，治療當(dāng)芳香化濕和透表達(dá)邪為主，根據(jù)病邪輕重可酌選藿香正氣散、達(dá)原飲、三仁湯、清肺排毒湯等輕宣達(dá)泄，祛邪外出，切忌清熱解毒或用硝黃誤下，否則“里陽(yáng)素虛……再事寒攻，則衛(wèi)陽(yáng)愈陷，禍變遂生”（《四圣懸樞》），徒傷中陽(yáng)或陷其衛(wèi)陽(yáng)而導(dǎo)疫邪內(nèi)傳入里。如清肺排毒湯加減方聯(lián)合抗病毒藥物能顯著縮短COVID-19 患者住院時(shí)間、臨床癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)間及肺部CT 好轉(zhuǎn)時(shí)間[11]，其4 個(gè)主要組方具有抗炎、抗病毒作用[12]。

普通型病變期，乃屬寒濕陰邪直中太陰所致，是本病的劇變期，也是病情惡化的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。此期因寒濕水飲聚集，郁而生熱，釀生毒變，終使肺損病機(jī)劇變，故此期的化熱釀毒是導(dǎo)致疾病劇變的關(guān)鍵，亦即西醫(yī)所言的肺炎和炎癥因子爆發(fā)，遵從“但治之大法，始終宜于疏利，通解表里為主”（《傷寒翼·商瘟疫感而遂發(fā)之治》），治療當(dāng)清熱解毒斷其勢(shì)，宣肺瀉肺絕其根，祛濕化濁斷其傳，治療當(dāng)酌選清肺排毒湯、犀角地黃湯、麻杏銀翹散、宣白承氣湯、金花清感顆粒、連花清瘟膠囊等，切忌大劑溫補(bǔ)滋陰，徒助邪勢(shì)，助邪流竄入少陰而劇變。如金花清感顆粒能顯著減輕新型冠狀病毒肺炎輕型患者的發(fā)熱、咳嗽、乏力、咳痰臨床癥狀，緩解患者心理焦慮[13]；連花清瘟膠囊能明顯改善新型冠狀病毒感染的肺炎確診患者發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣促癥狀，療效優(yōu)于常規(guī)治療對(duì)照，作用與其廣譜抗病毒、調(diào)節(jié)免疫等有關(guān)[14,15]；苦參堿氯化鈉注射液治療本病患者病毒核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰平均時(shí)間16.6 天，肺部CT病灶吸收超過50%、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值及比值、CRP 明顯改善，該注射液對(duì)人冠狀病毒肺炎寒濕疫毒襲肺證小鼠病證結(jié)合模型有抑制病毒復(fù)制調(diào)節(jié)免疫功能、抑制炎癥因子釋放等作用[16-17]。

重癥型病變期，乃疫毒邪氣凌心傷腎所致，是本病惡變的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。凌心者當(dāng)以溫陽(yáng)為主，傷腎者當(dāng)于育陰為先，若迫血妄行者則又當(dāng)涼瀉為要，即“邪入少陰，則必挾水而動(dòng)……宜急溫之或若腎中真陰素乏之人，則必挾火而動(dòng)……宜從養(yǎng)陰退陽(yáng)”（《齊氏醫(yī)案》），或“若反熱，而沉中帶數(shù)實(shí)之脈者，是邪入少陰之里，又當(dāng)涼瀉以治之”（《傷寒直指》），兼顧宣通氣機(jī)，可酌選參附湯、四逆加人參湯、真武湯、安宮牛黃丸、犀角地黃湯、熱炎寧合劑、生脈飲、血必凈注射液等，切忌發(fā)散，徒傷陽(yáng)耗液。如熱炎寧合劑完全退熱中位數(shù)為3 天，較對(duì)照組縮短2 天，病毒核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰率為96.15%（25/26），顯著優(yōu)于對(duì)照組的60.87%（14/23），其作用與抗炎、抗病毒復(fù)制等有關(guān)[18,19]；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明血必凈注射液通過PTGS2、PTGS1、CASP3、RELA、TNF、MAPK1、IL2、IL6和IL10等靶點(diǎn)及可能通過對(duì)70個(gè)能與ACE2互作的蛋白發(fā)揮緩解炎癥反應(yīng)，抑制病毒復(fù)制等作用[20-22]。

危重型病變期，乃本病的極變期，也是決生死的一期。由于毒邪疫癘之氣流注厥陰，真陰耗竭，虛陽(yáng)浮越，血不歸藏所致。此期當(dāng)需回陽(yáng)救逆，醒腦開竅以力挽狂瀾。此期患者多屬昏迷或無(wú)法自主呼吸者或多臟器功能衰竭患者，可鼻飼參附湯合蘇合香丸或安宮牛黃丸，同時(shí)酌加清熱解毒為主的注射劑，如血必凈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液、醒腦靜注射液等。無(wú)論哪一階段，病勢(shì)截?cái)嗪蟛∏榱夹赞D(zhuǎn)歸，則進(jìn)入恢復(fù)期，恢復(fù)期多屬肺脾兩虛或氣陰不足之侯，辨證施治促進(jìn)康復(fù)即可。綜上，COVID-19 的治療，在六經(jīng)辨證、三焦辨證和五臟辨證結(jié)合的基礎(chǔ)上，牢記“寒疫衛(wèi)病，腑陽(yáng)旺者多生，臟陰盛者多死”和“溫疫之死，死于脾陰之弱，火上燥熱，而營(yíng)郁不能達(dá)也”（《四圣懸樞》）之訓(xùn)，截?cái)嗖⌒把葑兪侵委煹牡谝灰獎(jiǎng)?wù)，同時(shí)遵循“邪既入，則以逐穢為第一義，上焦如霧，升而逐之，兼以解毒；中焦如漚，疏而逐之，兼以解毒；下焦如瀆，決而逐之，兼以解毒”（《溫?zé)崾钜呷珪罚?，佐以適當(dāng)?shù)乃幬铩?/p>