祁煊　趙鳳　焦園園　許海玉　王萍　楊書彬

【摘 要】 急性心肌梗死（AMI）可引起心源性休克甚至猝死，及時(shí)、有效的冠狀動(dòng)脈再灌注治療可減緩病情發(fā)展，但無(wú)效的心肌缺血再灌注（I/R）可誘導(dǎo)心肌二次損傷，引起心肌內(nèi)出血及其他并發(fā)癥增加致死率，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。心肌缺血再灌注會(huì)引起氧自由基的堆積、細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載、線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔開放等。羥基紅花黃色素A（HSYA）是紅花中有效化學(xué)成分之一，多項(xiàng)研究表明其可通過(guò)抗氧化應(yīng)激損傷、抗細(xì)胞凋亡、保護(hù)線粒體及擴(kuò)張血管等有效減緩心肌缺血再灌注損傷。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)HSYA心血管系統(tǒng)藥理作用的研究逐步深入，本文對(duì)國(guó)內(nèi)外心肌缺血再灌注損傷相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了整理，并對(duì)HSYA在臨床上的進(jìn)一步應(yīng)用進(jìn)行了展望。

【關(guān)鍵詞】 羥基紅花黃色素A;心肌缺血再灌注損傷;氧化應(yīng)激;線粒體保護(hù)

【中圖分類號(hào)】R285 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2020）4-0054-06

Progress in Research on Myocardial Ischemia-reperfusion Injury Induced by Hydroxysafflor Yellow A

QI Xuan1，2 ZHAO Feng2 JIAO Yuanyuan2，3 XU Haiyu2 WANG Ping2* YANG Shubin1*

1.Heilongjiang University Of Chinese Medicine，College of Pharmacy，Harbin 150040，China;2.Chinese Medicine Research Institute，China Academy of Chinese

Medical Sciences， Beijing 100700，China;3.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 301617，China

Abstract：Acute myocardial infarction （AMI） can cause cardiogenic shock or even sudden death.Timely and effective coronary reperfusion can slow the progression of the disease，but ineffective myocardial ischemia-reperfusion （I/R） can induce secondary myocardial injury.Intramyocardial hemorrhage and other complications increase the mortality rate，which seriously affects peoples quality of life.Myocardial ischemia-reperfusion causes accumulation of oxygen free radicals，intracellular Ca2+ overload，and opening of mitochondrial membrane permeability transition pores.Hydroxysafflor yellow A （HSYA） is one of the effective chemical constituents in safflower.Many studies have shown that it can effectively alleviate myocardial ischemia and reperfusion through anti-oxidative stress damage，anti-apoptosis，protection of mitochondria and dilation of blood vessels.damage.In recent years，the research on the pharmacological effects of HSYA cardiovascular system has been gradually deepened.The literatures on myocardial ischemia-reperfusion injury at home and abroad have been collated，and the further application of HSYA in clinical practice is prospected.

Key words：hydroxysafflor yellow A; myocardial ischemia-reperfusion injury; oxidative stress; mitochondrial protection

急性心肌梗塞是冠狀動(dòng)脈的主要分支突然受到阻塞而導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血缺氧從而誘發(fā)的心肌壞死[1]。自上世紀(jì)80年代以來(lái)對(duì)于急性缺血性心臟病的治療邁入了一個(gè)新的時(shí)代，即恢復(fù)血流量并快速通過(guò)心肌缺血的區(qū)域，可通過(guò)再灌注方式進(jìn)行治療，此方法可使死亡率減半。然而再灌注會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致并發(fā)癥，如心臟收縮功能異常和節(jié)律性減少，除此之外，有實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明再灌注可導(dǎo)致不可逆的損傷如細(xì)胞壞死和細(xì)胞凋亡，目前在臨床上存在幾種心肌缺血再灌注損傷的類型，其中包括心肌頓抑、微血管阻塞（MVO）以及致死性心肌缺血再灌注損傷，其主要發(fā)病機(jī)制為氧化應(yīng)激損傷、細(xì)胞內(nèi)鈣超載[2]、內(nèi)皮功能障礙、血管重塑[3]、細(xì)胞凋亡[4]、線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（MPTP）異常開放[5]等。雖然現(xiàn)有PCI技術(shù)及相關(guān)溶栓藥物的藥效在不斷完善，但心肌缺血再灌注損傷仍然是世界上高致死率的疾病，目前缺少有效的預(yù)防心肌再灌注損傷的手段[6]。因此，開發(fā)新型具有改善心律失常、延緩壞死以及限制缺血/再灌注期間梗塞程度的心肌保護(hù)藥物以改善心肌功能，在臨床上的研究具有重大意義。

紅花（Carthamustinctorius L.）別名草紅花、刺紅花。因其花呈紅色，葉頗似藍(lán)靛色又名紅藍(lán)花，又因其花中摻雜黃色而稱黃藍(lán)花[7]。紅花為菊科、紅花屬植物的干燥花，具有活血化瘀的功效，常用于治療高血壓、冠心病、腦血栓等疾病[8]。目前已從紅花中分離出黃酮、生物堿、多糖等化學(xué)成分[9]，其中羥基紅花黃色素A（HSYA）為從紅花的花瓣中提取出的黃酮類化合物，目前作為紅花質(zhì)量評(píng)價(jià)的標(biāo)志物[10]，是其主要活性成分之一。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)HSYA進(jìn)行了廣泛研究，其具有保護(hù)作用，也具有抗氧化應(yīng)激[11]、抗腫瘤[12]、抗炎[13]、抗細(xì)胞凋亡[14]等作用。本文就HSYA在心肌缺血再灌注中的藥理作用及作用機(jī)制進(jìn)行了歸納整理，旨在為后續(xù)HSYA在臨床上的開發(fā)利用提供參考依據(jù)。

1 羥基紅花黃色素A在心肌缺血再灌注中的藥理作用

1.1 抑制氧化應(yīng)激損傷 HSYA可以較好地抑制缺血再灌注引起的心肌氧化應(yīng)激損傷。氧化應(yīng)激（OxidativeStress，OS）是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，氧自由基的形成、增加以及抗氧化防御活性的降低是影響氧化還原狀態(tài)的重要因素，破壞的氧化還原狀態(tài)將觸發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)[15]。超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）是OS的常見(jiàn)指標(biāo)。SOD可分解O2和H2O2，而MDA則是脂質(zhì)過(guò)氧化的產(chǎn)物[16]。研究表明HSYA可以通過(guò)激活Janus激酶（JAK）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）途徑緩解I/R損傷。JAK/STAT信號(hào)通路與氧化應(yīng)激反應(yīng)基因表達(dá)相關(guān)[17]。Dong[18]等在動(dòng)物體內(nèi)缺血再灌注實(shí)驗(yàn)中觀察到HSYA經(jīng)處理可阻止JAK2的磷酸化，并且降低下游STAT1的磷酸化水平，而在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)HSYA可降低MDA及ROS的含量，并且增加SOD含量。血紅素加氧酶-1（HO-1）是一種誘導(dǎo)型酶，具有較強(qiáng)的抗氧化能力。轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2（Nrf2）可上調(diào)保護(hù)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄的基因，降低氧化應(yīng)激造成的傷害。GUO[19]等通過(guò)建立心肌缺血/再灌注（MI/R）體內(nèi)大鼠模型以及體外缺氧模型，發(fā)現(xiàn)HSYA可增強(qiáng)HO-1的表達(dá)、蛋白激酶B（Akt）的磷酸化及轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2（Nrf2）的易位，通過(guò)Akt/Nrf2/HO-1信號(hào)通路的激活對(duì)心臟起到一定的保護(hù)作用。在心肌缺血后的再灌注起始階段電子傳遞鏈被重新激活產(chǎn)生活性氧（ROS）。ROS通過(guò)多種機(jī)制誘導(dǎo)酶變性并通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化損害細(xì)胞膜造成氧化損傷[20]，因此過(guò)量的ROS產(chǎn)生可導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙和脂質(zhì)過(guò)氧化，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子-1α（PGC-1α）可抑制ROS產(chǎn)生，被用作ROS抑制劑，HSYA經(jīng)預(yù)處理可增強(qiáng)PGC-1α和Nrf2的表達(dá)從而減輕線粒體ROS依賴性氧化應(yīng)激，以達(dá)到預(yù)防心肌損傷的目的[21]，綜上可知心肌缺血再灌與氧化應(yīng)激損傷密切相關(guān)，其信號(hào)通路關(guān)聯(lián)見(jiàn)圖1。

1.2 抑制Ca2+超載及線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（MPTP）開放

1.2.1 抑制Ca2+超載 在急性心肌缺血期間，細(xì)胞因缺氧會(huì)將代謝轉(zhuǎn)換為無(wú)氧呼吸，從而導(dǎo)致乳酸的產(chǎn)生并促使細(xì)胞內(nèi)pH下降，并誘導(dǎo)Na+-H +交換劑擠出H+致使細(xì)胞內(nèi)Na+過(guò)載，Na+過(guò)載激活Na+-Ca2+ 交換劑以反向起作用導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 超載。通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HSYA可通過(guò)調(diào)控Ca2+ 改善心臟收縮性和舒張性，改善心功能不全的情況，其病理機(jī)制為在再灌注期間，細(xì)胞外pH迅速恢復(fù)而最初細(xì)胞內(nèi)pH仍然保持酸性，并且該pH梯度會(huì)破壞Ca2+ 穩(wěn)態(tài)從而使心肌細(xì)胞受到損傷，故而HSYA可通過(guò)調(diào)控Ca2+ 保護(hù)受損心肌[22-23]。

1.2.2 抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（MPTP）開放 已有研究證實(shí)在心肌再灌注開始時(shí)，使用已知的MPTP抑制劑環(huán)孢菌素A來(lái)防止MPTP在再灌注時(shí)開放，可以使心肌梗死面積減小40%-50%[24]。MPTP是線粒體內(nèi)膜的非選擇性通道，MPTP開放會(huì)導(dǎo)致線粒體膜去極化和氧化磷酸化的解偶聯(lián)，線粒體腫脹及細(xì)胞死亡。MPTP開放一般有兩種方式，一種是在心肌再灌注期間因質(zhì)膜被破壞，線粒體再激活加劇。線粒體再激活會(huì)促使線粒體膜電位的恢復(fù)，并驅(qū)動(dòng)Ca2+ 經(jīng)過(guò)線粒體Ca2+ 單向轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入線粒體，最終誘導(dǎo)MPTP開放[25]，另一種為ROS直接誘導(dǎo)開放[26]。HSYA可通過(guò)抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放來(lái)保護(hù)心肌免受缺血再灌注損傷，雄性大鼠缺血30分鐘并將其心臟在Langendorff裝置上灌注120分鐘后，在分離的線粒體中可觀察到Ca2+ 誘導(dǎo)的線粒體腫脹并可檢測(cè)到線粒體膜去極化。而在缺血前施加HSYA后觀察到線粒體腫脹受到顯著抑制，并且明顯改善了線粒體膜去極化[27]。線粒體功能障礙可直接誘導(dǎo)心肌細(xì)胞損傷，其中由蛋白激酶B（Akt）調(diào)節(jié)的己糖激酶II（HKII）在調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞線粒體功能中起關(guān)鍵作用[28]。在H/R細(xì)胞模型中，HSYA可以激活A(yù)kt磷酸化，上調(diào)p-Akt的表達(dá)水平，同時(shí)明顯提高了己糖激酶II的表達(dá)。HSYA可通過(guò)靶向Akt/HKII途徑來(lái)保護(hù)缺血再灌注損傷的心肌細(xì)胞[29]。圖2為HSYA與MPTP開放關(guān)聯(lián)圖。

1.3 抑制細(xì)胞凋亡 已有研究顯示缺失促凋亡蛋白或增加抗凋亡蛋白的表達(dá)可減少缺血再灌注介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。細(xì)胞凋亡后的死亡途徑一般是通過(guò)激活切割DNA和其他細(xì)胞組分的半胱天冬酶而發(fā)生[30]。細(xì)胞凋亡機(jī)制受許多蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)，如Bcl-2家族（ced-9，Bcl-w，Bcl-2，Bcl-xl與Bax，Bcl-xS，和Bak等），可以抑制或促進(jìn)細(xì)胞凋亡，Bcl-2家族分為兩類：B細(xì)胞淋巴瘤-2（Bcl-2）從屬于抗凋亡基因，Bcl-2相關(guān)的X蛋白（Bax）從屬于促凋亡基因[31]。缺氧誘導(dǎo)因子-1a（HIF-1a）是細(xì)胞對(duì)缺氧反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)并與細(xì)胞凋亡有關(guān)[32]。研究表明HSYA可上調(diào)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）在缺血再灌環(huán)境下Bcl-2/Bax蛋白表達(dá)比例，增強(qiáng)HIF-1a蛋白積累及其轉(zhuǎn)錄活性。提高細(xì)胞在缺血再灌條件下的存活率[33]。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）屬于核激素受體轉(zhuǎn)錄因子家族并且在缺血性損傷區(qū)高表達(dá)，參與抗缺血再灌注損傷的病理過(guò)程[34]。通過(guò)結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈前降支誘導(dǎo)心肌缺血性損傷的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)，HSYA可增加Bcl-2/Bax的表達(dá)水平并抑制PPAR-γ的表達(dá)，對(duì)心肌缺血發(fā)揮保護(hù)作用[35]。HSYA抑制細(xì)胞凋亡途徑見(jiàn)圖3。

1.4 抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷 內(nèi)皮細(xì)胞在調(diào)節(jié)組織對(duì)缺血性損傷的反應(yīng)中起重要作用，組織缺氧和缺血可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。血管內(nèi)皮細(xì)胞可能在缺血期間受損并死亡，導(dǎo)致內(nèi)皮屏障功能失效以及血栓和組織水腫的形成。這種血管疾病加重了缺血性損傷的后果，并使局部中斷血液循環(huán)的一些外科手術(shù)的結(jié)果復(fù)雜化。研究實(shí)驗(yàn)表明，預(yù)防血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷可能會(huì)改善缺血患者的血管生成[36]。因此，在缺血期間保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞免受損傷及有效抑制細(xì)胞死亡將成為血管疾病的治療重心。Tie-2是一種內(nèi)皮特異性受體酪氨酸激酶，其配體血管生成素已被認(rèn)定為生理和病理生理?xiàng)l件下的關(guān)鍵血管生成介質(zhì)[37]。血管生成素1（Ang1）是與Tie2結(jié)合并誘導(dǎo)Tie-2磷酸化的配體。已有研究證實(shí)Ang1可以激活磷脂酰肌醇3′-激酶/Akt和絲裂原活化蛋白激酶通路，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的存活和遷移，促進(jìn)血管生成[38]。Ang1可促進(jìn)心肌缺血新生血管形成[39]。已顯示Ang1/Tie-2信號(hào)傳導(dǎo)的破壞會(huì)損害血管成熟并破壞發(fā)育中胚胎中的血管形成[40]。CHEN[41]等通過(guò)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）體外模型發(fā)現(xiàn)HSYA不僅可誘導(dǎo)血管生成素1和Tie-2的表達(dá)上升，并且提高Tie-2表達(dá)，Akt和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2的磷酸化，表明HSYA可作為血管生成調(diào)節(jié)劑應(yīng)用于治療缺血性疾病。此外，作為新血管形成的兩個(gè)關(guān)鍵分子調(diào)節(jié)因子，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）也得到了深入研究。VEGF是研究最多且具特異性的血管生成細(xì)胞因子，主要?jiǎng)訂T骨髓駐留的內(nèi)皮祖細(xì)胞進(jìn)入外周循環(huán)[42]，而SDF-1作為主要的趨化因子，對(duì)EPC的吸引，遷移和粘附至關(guān)重要[43]。內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）現(xiàn)今已成為修復(fù)缺血心肌的靶點(diǎn)，EPCs激活能夠明顯促進(jìn)缺血心肌的新生血管形成，并顯著改善心臟功能[44]。有研究表明HSYA可以促進(jìn)骨髓中EPC的動(dòng)員并增強(qiáng)其向缺血部位的遷移并且參與心肌梗死后心肌血管的新生，從而改善心肌損傷保護(hù)心臟功能。HSYA的這一保護(hù)機(jī)制是通過(guò)誘導(dǎo)HO-1/VEGF/SDF-1信號(hào)級(jí)聯(lián)的激活而產(chǎn)生的[45]。缺血再灌注引起的內(nèi)皮損傷導(dǎo)致血小板活化途徑見(jiàn)圖4。

1.5 抑制炎癥反應(yīng) 缺血及再灌注皆為病理狀態(tài)，其特征表現(xiàn)為在缺血時(shí)期限制對(duì)器官的血液供應(yīng)，隨后對(duì)器官恢復(fù)灌注并伴隨再?gòu)?fù)氧。動(dòng)脈血液供應(yīng)的閉塞是由栓子引起的，并進(jìn)一步導(dǎo)致代謝供應(yīng)和需求的嚴(yán)重失衡，致使組織缺氧。再灌后血流恢復(fù)和復(fù)氧通常與組織損傷的惡化和深度炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[47]。Toll樣受體4（TLR4）是模式識(shí)別受體之一，在誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用，并在心肌缺血中激活下游信號(hào)傳導(dǎo)如核因子κB（NF-κB）[48]。TLR4的激活可誘導(dǎo)NF-κB依賴性促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，例如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素1β（IL-1β）[49]。Han[50]等研究表明HSYA可減少炎性細(xì)胞因子的過(guò)度分泌，下調(diào)受損心肌中TLR4和NF-κB的過(guò)度表達(dá)，從而減輕心肌缺血再灌注損傷的炎癥反應(yīng)，對(duì)心肌起到保護(hù)作用。

2 討論

心肌缺血再灌注有多種損傷形式，亦有多種致病原因。其中氧化應(yīng)激，鈣超載，線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（MPTP）開放等研究的較為深入。而HSYA作為紅花提取物，可以抑制氧自由基的生成，并且介導(dǎo)Akt/Nrf2/HO-1途徑增強(qiáng)抗氧化能力，也可作用于JAK/STAT信號(hào)通路發(fā)揮其抗氧化應(yīng)激的作用;HSYA通過(guò)兩方面對(duì)線粒體起到保護(hù)作用：一方面是抑制Ca2+ 可以阻斷線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的開放，另一方面是通過(guò)抑制ROS的產(chǎn)生保護(hù)線粒體。當(dāng)HSYA作用于受損心肌時(shí)，可以促進(jìn)血管再生，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞并介導(dǎo)相應(yīng)通路，如HO-1/VEGF/SDF-1信號(hào)通路，并且可以下調(diào)促凋亡表達(dá)蛋白從而抑制細(xì)胞凋亡。目前對(duì)HSYA的臨床應(yīng)用也在逐步擴(kuò)大，紅花黃色素一般作為氯化鈉注射劑應(yīng)用于臨床治療，對(duì)心臟類疾?。ㄈ缧募」Ｋ?、冠心病、心絞痛等）的發(fā)生具有治療作用，羥基紅花黃色素A在缺血再灌注方面的臨床應(yīng)用是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，而大量文獻(xiàn)都無(wú)法確定藥物在缺血再灌注過(guò)程中最有效的施用時(shí)間，所以HSYA在心肌缺血再灌注期間的預(yù)處理及后處理需要更多的實(shí)驗(yàn)去考證，以期為后續(xù)HSYA的開發(fā)利用提供參考依據(jù)。

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（收稿日期：2019-11-06 編輯：劉 斌）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81830111，81774201）; 國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2017YFC1702104，2017YFC1702303）;陜西大學(xué)青年創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)和陜西省科技廳項(xiàng)目（2016SF-378）

作者簡(jiǎn)介：祁煊（1995-），女，漢族，碩士研究生在讀，研究方向?yàn)橹兴庂|(zhì)量評(píng)價(jià)及活性研究工作。E-mail：2530238776@qq.com

通信作者：王萍（1981-），女，漢族，博士，研究員，研究方向?yàn)橹兴幯逅幬锘瘜W(xué)、中醫(yī)方證代謝組學(xué)及腦卒中的發(fā)病機(jī)制研究。E-mail：hudielanwp@sina.com;楊書彬（1970-），男，漢族，博士，副教授，研究方向?yàn)橹兴庂|(zhì)量評(píng)價(jià)及活性研究。E-mail：shubinyang0451@163.com