薛凌飛 雷彬花

（河南省三門峽市中心醫(yī)院腫瘤科，河南 三門峽 472000）

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)發(fā)病隱匿，早期無典型癥狀，容易漏診?；煘榕R床治療晚期CRC 的主要方法，其中SOX 一線化療方案由替吉奧+奧沙利鉑組成，對部分患者可有效殺滅腫瘤細胞，但仍有部分患者獲益不佳[1]。重組人血管內(nèi)皮抑制素具有抑制腫瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移的作用。本研究中對86 例晚期CRC 患者采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合SOX 一線化療方案治療，觀察其療效及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和腫瘤標志物水平的變化，報告如下。

1 病例與方法

1.1 病例 2015 年5 月—2017 年9 月在我院初診并收治的晚期CRC 患者86 例，均經(jīng)病理學診斷確診為CRC，臨床分期[2]Ⅲ～Ⅳ期；卡氏（KPS）評分≥70 分；對本研究藥物無使用禁忌證；意識清晰，無溝通交流障礙；患者及家屬已簽署知情同意書。排除合并其他原發(fā)惡性腫瘤者，心、腦、肝、腎等重要臟器嚴重病變者，預估生存期≤3 個月者，不能配合完成研究者。根據(jù)分層隨機抽樣法和對照設計原則將患者分為對照組和研究組各43 例，兩組性別、年齡、臨床分期、病理類型、KPS 評分等一般資料比較，差異無顯著性（P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會審批通過。

1.2 治療方法 兩組患者均以21 d 為1 個化療周期，至少完成3 個周期化療，再根據(jù)效果決定再次化療時間。

1.2.1 對照組 采用SOX 一線化療方案：第1 天奧沙利鉑（海南錦瑞制藥有限公司，國藥準字H20143024）130 mg/m2靜脈滴注，第1 ～14 天替吉奧膠囊（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20113281）40 mg/m2口服。

表1 兩組一般資料比較（n=43）

1.2.2 研究組 在對照組SOX 一線化療方案治療的基礎上，于第1 ～14 天給予重組人血管內(nèi)皮抑制素（山東先聲生物制藥有限公司，國藥準字S20050088）15 mg，靜脈緩慢滴注3 ～4 h， 每日1 次。

1.2.3 血清指標檢測 于治療前和化療3 個周期后采集晨起靜脈血3 ml，3 000 r/min（離心半徑8 cm）離心10 min，取血清，VEGF 水平采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測，血清細胞角蛋白19 片段21-1（CYFRA21-1）水平采用電化學發(fā)光法檢測，血清癌胚抗原（CEA）水平采用放射免疫法檢測，試劑盒均購自北京市腫瘤防治研究所。

1.3 療效判定 完全緩解(CR)：病灶完全消失，未出現(xiàn)新病灶，維持4 周以上；部分緩解(PR)：病灶最長徑之和降低30%及以上，維持4 周以上；疾病進展(PD)：病灶最長徑之和增大20%及以上，或有新病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定(SD)：病灶最長徑之和降低未達PR 標準，增大未達PD 標準。疾病控制率=（SD+PR+CR）/患者總數(shù)×100%。參照文獻[2]標準，兩組均連續(xù)化療至少3 個周期，于化療3 個周期后進行評估。

1.4 觀察指標 ①化療3 個周期后的療效和疾病控制率。②兩組治療前、化療3 個周期后血清VEGF、CYFRA21-1、CEA 水平。③不良反應發(fā)生情況。④隨訪2年，隨訪期間需要再次化療者，維持原化療方案，統(tǒng)計兩組無進展生存期和總生存期。⑤兩組生存質(zhì)量改善率：根據(jù)治療前、化療3 個周期后KPS 評分變化情況評估，化療3 個周期后KPS 評分增加≥10 分為改善，降低＞10 分為降低，介于兩者之間為穩(wěn)定。

1.5 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)處理采用SPSS22.0 軟件，計量資料以表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有顯著性。

2 結(jié) 果

2.1 療效 研究組疾病控制率（74.42%）明顯高于對照組（53.49%，P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組療效對比[例(%)]

2.2 血清VEGF、CYFRA21-1 和CEA 水平 治療前，研究組血清VEGF、CYFRA21-1、CEA 水平與對照組比較差異無顯著性（P ＞0.05）?；? 個周期后，兩組上述指標均下降，且研究組降低更明顯（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清VEGF、CYFRA21-1 和CEA 水平比較()

表3 兩組血清VEGF、CYFRA21-1 和CEA 水平比較()

注：與本組治療前比較：*P ＜0.05

組別 例數(shù) VEGF（pg/ml） CYFRA21-1（ng/ml） CEA（μg/L）治療前 化療3 個周期后 治療前 化療3 個周期后 治療前 化療3 個周期后研究組 43 571.63±95.84 389.86±73.21* 5.40±1.97 2.20±0.57* 60.29±15.87 19.92±8.36*對照組 43 568.72±97.35 486.53±76.42* 5.35±2.01 3.24±0.85* 59.19±16.35 33.27±10.42*t 值 0.140 5.990 0.117 6.664 0.317 6.553 P 值 0.889 ＜0.001 0.908 ＜0.001 0.752 ＜0.001

2.3 不良反應 研究組惡心/ 嘔吐、骨髓抑制、口腔黏膜炎、腹瀉、血小板減少、肝功能損害、白細胞減少等不良反應發(fā)生率與對照組比較差異均無顯著性（P ＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應發(fā)生情況比較[例(%)]

2.4 生存期 在隨訪2 年期間，研究組進行過3 個周期化療者3 例，4 個周期者5 例，5 個周期者10 例，＞5 個周期者25 例；對照組分別為5 例、7 例、10 例、21 例。研究組無進展生存期、總生存期均較對照組長（P ＜0.05）。見表5。

表5 兩組生存期比較(，月)

表5 兩組生存期比較(，月)

組別 例數(shù)（例） 無進展生存期 總生存期研究組 43 8.13±2.26 14.18±2.07對照組 43 6.39±2.71 11.97±2.53 t 值 3.234 4.433 P 值 0.002 ＜0.001

2.5 生存質(zhì)量改善率 化療3 個周期后，研究組生存質(zhì)量改善率（65.12%）較對照組（41.86%）高（P ＜0.05）。見表6。

3 討 論

目前，臨床治療晚期CRC 患者的方法較多，其中SOX一線化療方案應用較廣泛，該化療方案由替吉奧和奧沙利鉑組成，前者可破壞腫瘤細胞DNA，有效殺死腫瘤細胞、抑制腫瘤增殖；后者具有促進5-氟尿嘧啶形成的作用，二者聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同作用，具有良好抗腫瘤效果，臨床應用廣泛。但單獨采用SOX 方案一線化療仍有部分患者獲益不佳。

表6 兩組生存質(zhì)量改善率比較[例(%)]

腫瘤組織中存在大量新生血管，新生血管為腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移提供了動力支持[3]。抑制腫瘤內(nèi)血管生成可以抑制腫瘤細胞的生長，因此抗血管生成藥物的治療作用越來越受到臨床重視。作為目前常用的抗血管生成類藥物，重組人血管內(nèi)皮抑制素不僅能阻止血管生成、抑制血管內(nèi)皮細胞遷移，還可加速細胞毒類藥物在體內(nèi)的分布，促使腫瘤內(nèi)血管正?；行б种颇[瘤細胞增殖[4]。本研究中43 例晚期CRC 患者采用SOX 方案一線化療聯(lián)合應用重組人血管內(nèi)皮抑制素治療，疾病控制率高達74.42%，明顯高于單用SOX方案化療的對照組（P ＜0.05），而各種不良反應的發(fā)生率與對照組比較差異無顯著性（P ＞0.05），顯示治療效果顯著改善的同時未增加不良反應，具有一定安全性。重組人血管內(nèi)皮抑制素可抑制腫瘤內(nèi)新生血管生成，通過阻礙腫瘤血液供應達到抑制腫瘤細胞養(yǎng)分供給的目的，腫瘤因缺乏必要養(yǎng)分支持，從而逐漸縮小或消退[5]。本研究中，研究組化療3 個周期后血清VEGF 水平低于對照組（P ＜0.05）。VEGF 作為血管形成的重要調(diào)節(jié)因子，其水平升高可促進機體形成新生血管，與腫瘤細胞增殖、浸潤及轉(zhuǎn)移復發(fā)存在緊密關系[6]。SOX 方案聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療能有效降低血清VEGF 水平，抑制腫瘤內(nèi)新血管生成，這是其抑制腫瘤增殖的重要機制。

報道顯示，血清CYFRA21-1、CEA 均為腫瘤標志物，二者在惡性腫瘤患者體內(nèi)的高表達與患者病情密切相關[7]。本研究中發(fā)現(xiàn)，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合SOX 方案一線化療能明顯下調(diào)晚期CRC 患者血清CYFRA21-1 和CEA水平，且能提高患者生存質(zhì)量改善率，延長無進展生存期和總生存期。表明重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合SOX 方案一線化療能進一步控制腫瘤細胞增殖，改善患者生存質(zhì)量，延長患者生存期。

本研究尚存在樣本選取量較少等不足，有待以后多渠道、多中心選取樣本，進一步研究。