池里群
摘要:自從我國(guó)全面“二胎”生育政策實(shí)施以來(lái),孕婦臨床用藥需求也隨之增加,但是目前可為其提供的專用藥品范圍十分有限。為了解決這一問(wèn)題,臨床需加大加強(qiáng)新藥研發(fā)的力度。孕婦作為一種特殊群體,做好孕婦受試者的風(fēng)險(xiǎn)防控、設(shè)計(jì)科學(xué)合理的藥物臨床試驗(yàn)方案并嚴(yán)格規(guī)范執(zhí)行是孕婦用藥研發(fā)需要解決的重要問(wèn)題。本文現(xiàn)就孕婦作為受試者如何科學(xué)地參與臨床藥物研發(fā)這一內(nèi)容進(jìn)行探討。
關(guān)鍵詞:孕婦;倫理審查;藥物臨床試驗(yàn);風(fēng)險(xiǎn)防控
中圖分類號(hào):R-052? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:B? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI:10.3969/j.issn.1006-1959.2020.02.003
文章編號(hào):1006-1959(2020)02-0011-03
Abstract:Since the implementation of China's comprehensive "second child" fertility policy,the demand for pregnant women's clinical medication has also increased. However, the range of specialty medicines available to them is currently very limited.In order to solve this problem,clinical efforts need to increase the intensity of new drug development.As a special group of pregnant women,it is an important issue for pregnant women's drug research and development to do a good job in risk prevention and control of pregnant women subjects,to design scientific and rational drug clinical trial schemes,and to strictly implement them.This article discusses how pregnant women as subjects participate scientifically in clinical drug development.
Key words:Pregnant women;Ethical review;Drug clinical trials;Risk prevention and control
我國(guó)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》和《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》均提出對(duì)孕婦與胎兒等脆弱人群進(jìn)行特殊保護(hù)。隨著我國(guó)全面“二胎”生育政策的實(shí)施,生育需求不斷上升,危、重癥孕產(chǎn)婦數(shù)量明顯增加,妊娠期合并癥與并發(fā)癥比例顯著增高。孕婦對(duì)藥物的種類、劑型和規(guī)格需求也隨之增加。當(dāng)前能夠?yàn)樵袐D提供安全應(yīng)用的藥品又十分有限,這一問(wèn)題對(duì)孕婦臨床用藥研發(fā)工作提出了尖銳的挑戰(zhàn)。目前階段,我國(guó)關(guān)于孕婦藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)的指導(dǎo)性規(guī)范文件尚未明確。因此,為保障孕婦的用藥需求,在專業(yè)性和科學(xué)性的倫理審查基礎(chǔ)上,將孕婦納入規(guī)范的臨床試驗(yàn),設(shè)計(jì)出科學(xué)、合理的藥物臨床試驗(yàn)方案并嚴(yán)格規(guī)范執(zhí)行是孕婦用藥研發(fā)急需解決的重要工作,本文現(xiàn)就這一問(wèn)題進(jìn)行探討與分析。
1我國(guó)孕婦用藥研發(fā)與藥物臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀
1.1藥物臨床試驗(yàn)? “特殊人群”的保護(hù)“臨床試驗(yàn)”是指為了驗(yàn)證醫(yī)療產(chǎn)品或醫(yī)療技術(shù)的安全性和有效性在患者或健康志愿者身上試用和驗(yàn)證的過(guò)程[1]。為規(guī)范臨床試驗(yàn)行為,我國(guó)政府部門(mén)先后制定了有關(guān)臨床試驗(yàn)的規(guī)則及指導(dǎo)原則。如《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》等。2016年國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)發(fā)布了新修訂的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》。“辦法”,在特殊保護(hù)原則中強(qiáng)調(diào)對(duì)兒童、孕婦、智力低下者、精神障礙患者等特殊人群的受試者予以特別保護(hù)??紤]到孕婦妊娠期的特殊性,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)也采取了限制孕婦參與藥物臨床試驗(yàn)的一系列措施,這些措施的采取最大限度地保護(hù)了孕期婦女。但是,也正因?yàn)橄拗屏嗽袐D參與新藥臨床試驗(yàn),使得孕婦專用藥品的研發(fā)工作受到了限制。
1.2孕婦用藥的局限性? 妊娠期是女性特殊的生理期。在妊娠期,藥物在孕婦體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的變化與非妊娠期不同。同時(shí),考慮到部分藥品在吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程中又可能會(huì)通過(guò)胎盤(pán)屏障,對(duì)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育造成不良影響,因此,孕期用藥需慎重。如果用藥不當(dāng),就可能對(duì)孕婦及胎兒造成藥源性傷害。通過(guò)對(duì)藥品試驗(yàn)期間和藥品上市后的一段時(shí)間的觀察發(fā)現(xiàn):有一部分藥品對(duì)孕婦是不具有傷害性的;也有一部分藥品對(duì)孕婦是具有不同程度傷害性的;另有一部分藥品因?yàn)橛^察時(shí)間不足及缺乏統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),無(wú)法確定其是否對(duì)孕婦具有傷害性,導(dǎo)致藥品研發(fā)工作受到了諸多限制,藥品生產(chǎn)企業(yè)在制定說(shuō)明書(shū)過(guò)程中關(guān)于“妊娠期用藥”項(xiàng)只能用“尚不明確”“慎用”“權(quán)衡利弊使用”等來(lái)表述,這給臨床用藥帶來(lái)了極大的困難。
1.3孕婦用藥超說(shuō)明書(shū)情況嚴(yán)重? 藥品說(shuō)明書(shū)是醫(yī)師、藥師及患者使用藥品時(shí)共同遵守的最具有法律效力的文書(shū),是指導(dǎo)及使用藥品的專業(yè)性與技術(shù)性資料。其規(guī)定了藥品使用的適應(yīng)證、適應(yīng)人群、給藥劑量和給藥途徑。但是,在臨床實(shí)踐中超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象比較普遍。藍(lán)雪容等[2]關(guān)于某院婦產(chǎn)科門(mén)診超說(shuō)明書(shū)調(diào)查顯示,在一段時(shí)期內(nèi)超說(shuō)明書(shū)處方所占比例達(dá)10.49%。同樣,陳畫(huà)虹等[3]分析某院婦產(chǎn)科門(mén)診1個(gè)月處方使用情況發(fā)現(xiàn)超說(shuō)明書(shū)用藥情況普遍,其中生殖醫(yī)學(xué)中心最為顯著,所占比例達(dá)34.63%。何曉靜等[4]研究顯示,在抽取的2872份處方及3926條醫(yī)囑中超說(shuō)明書(shū)用藥涉及藥品達(dá)到15種,以女性生殖系統(tǒng)用藥最為明顯,超說(shuō)明書(shū)用藥情況所占比例達(dá)61.91%。由此可見(jiàn),由于說(shuō)明書(shū)制定時(shí)不完善及更新滯后等原因,超說(shuō)明書(shū)用藥情況難以避免。雖然國(guó)內(nèi)[5]及國(guó)外[6]都對(duì)超說(shuō)明書(shū)使用情況制定了相關(guān)的規(guī)范及指南,但是在臨床應(yīng)用過(guò)程中醫(yī)師、藥師需承擔(dān)的法律風(fēng)險(xiǎn)和孕婦所面臨的傷害風(fēng)險(xiǎn)都十分嚴(yán)峻。因此,在規(guī)范科學(xué)的條件下將孕婦納入臨床試驗(yàn)作為受試者也就顯得十分必要。
2孕婦用藥藥物臨床試驗(yàn)倫理學(xué)規(guī)范與風(fēng)險(xiǎn)
2.1國(guó)內(nèi)外孕婦用藥藥物臨床試驗(yàn)的倫理學(xué)規(guī)范? 孕婦、兒童、老年人、殘疾人、精神疾病患者同屬于脆弱人群。有關(guān)將孕婦納入藥物臨床試驗(yàn)對(duì)象這一問(wèn)題國(guó)內(nèi)外先后出臺(tái)了不同的倫理規(guī)范。《紐倫堡法典》是國(guó)際社會(huì)上規(guī)范人體實(shí)驗(yàn)的第一部道德法典,其對(duì)人體實(shí)驗(yàn)的條件及要求做出了較為詳盡的規(guī)范。《赫爾辛基宣言》則更加全面詳盡地闡述了對(duì)于受試者的保護(hù),同時(shí)提出了對(duì)脆弱人群的特殊保護(hù)原則。2002年世界衛(wèi)生組織發(fā)布了《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究的各項(xiàng)國(guó)際倫理指南》,其第17條指出:倫理審查委員會(huì)審查藥物臨床試驗(yàn)時(shí),孕婦作為研究的受試者,是有資格參與生物醫(yī)學(xué)研究的。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)中孕婦作為受試者研究問(wèn)題也有很大的突破。FDA曾明文規(guī)定有生育可能的婦女不能參加Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn),但在1993年,F(xiàn)DA廢除了該規(guī)定。同時(shí),美國(guó)FDA于2015年實(shí)施“孕婦用藥規(guī)則則”(pregnancy,lactation,and reproductive potential:labeling for human prescription drug and biological products,PLLR),新規(guī)則取消了ABCDX字母風(fēng)險(xiǎn)分類,增加了“潛在生育人群”部分新規(guī)則[7]。目的是為能夠更好地開(kāi)展有關(guān)孕婦用藥的臨床藥物研究工作,以更好地指導(dǎo)臨床用藥。雖然我國(guó)在《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)和《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》中都提出要求對(duì)孕婦與胎兒等脆弱人群進(jìn)行特殊保護(hù),但是文件中缺乏具體辦法或方案[8]。
2.2藥源性傷害事件的挑戰(zhàn)? 藥物發(fā)展史上曾經(jīng)發(fā)生過(guò)多起嚴(yán)重的藥源性傷害事件。20世紀(jì)最嚴(yán)重的“反應(yīng)?!敝露讨问录o人們提出了嚴(yán)重警示。同樣,孕婦在服用慶大霉素、依托紅霉素、利巴韋林、丙基硫氧嘧啶、磺胺藥、吲哚美辛等藥物過(guò)程中,如果用藥不當(dāng)都會(huì)引起不同程度的傷害[9]。因此,如何保障孕婦用藥安全,避免藥源性傷害事件的發(fā)生是必須面對(duì)的一個(gè)問(wèn)題。1959年,西德各地出生過(guò)手腳異常的畸形嬰兒。倫茲博士對(duì)這種畸形嬰兒進(jìn)行了調(diào)查,于1961年發(fā)表了“畸形的原因是催眠劑反應(yīng)停”,反應(yīng)停是妊娠的母親為治療阻止女性懷孕早期的嘔吐服用的一種藥物,它就是造成畸形嬰兒的原因。因此,將孕婦納入規(guī)范的臨床試驗(yàn),在一定程度上也是對(duì)孕婦安全以及權(quán)益的保護(hù)。如果一味拒絕孕婦參與藥物臨床試驗(yàn),也有可能導(dǎo)致兩種結(jié)局:一種可能是孕婦不能夠享有科技帶來(lái)的進(jìn)步、不能夠使用新的藥物;另一種可能是由于缺乏藥品安全性及有效性的數(shù)據(jù),反而會(huì)給孕婦造成更加嚴(yán)重的傷害。因此,科學(xué)地對(duì)待藥物臨床試驗(yàn)這一問(wèn)題,在科學(xué)理論、倫理與法律框架的基礎(chǔ)上建立起一套系統(tǒng)的、完善的孕婦用藥藥物臨床試驗(yàn)研究規(guī)范十分必要。
3孕婦用藥藥物臨床試驗(yàn)的實(shí)際操作與權(quán)益保護(hù)
到目前為止,我國(guó)沒(méi)有出臺(tái)孕婦藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)的指導(dǎo)性規(guī)范文件,也沒(méi)有設(shè)立專門(mén)的孕婦用藥研究機(jī)構(gòu)。2016年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》,該原則就倫理學(xué)審查、受試者年齡分層、數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察、兒科藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等方面做了詳盡的規(guī)定,為兒科人群藥物臨床試驗(yàn)提供了很好的指導(dǎo)。同樣,政府相關(guān)部門(mén)可以借鑒兒科人群藥物臨床試驗(yàn),在此基礎(chǔ)上針對(duì)孕婦藥物臨床試驗(yàn)內(nèi)容制定出更明確的指導(dǎo)性規(guī)范,以保障藥物臨床試驗(yàn)的順利開(kāi)展和受試孕婦的權(quán)益。
3.1專業(yè)性與科學(xué)性的倫理審查? 用藥之后可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)是受試孕婦是否參與藥物臨床試驗(yàn)的最大障礙,并且這種可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)不僅僅是針對(duì)孕婦自身,也可能涉及到胎兒。因此,在藥物臨床試驗(yàn)倫理審查過(guò)程中要遵循以下三項(xiàng)原則:①受試者風(fēng)險(xiǎn)最小化原則:孕婦作為藥物臨床試驗(yàn)的對(duì)象,保證其風(fēng)險(xiǎn)最小化是倫理審查首要考慮的問(wèn)題。只有這一原則得到有效地保障,才能繼續(xù)進(jìn)行其他步驟。②知情同意原則:知情同意是作為藥物臨床試驗(yàn)對(duì)象應(yīng)具有的基本權(quán)利[10]。進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)前應(yīng)充分告知孕婦在試驗(yàn)過(guò)程中所可能獲得的益處和可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),使之充分了解并簽署知情同意書(shū)。值得注意的是孕婦作為一個(gè)特殊的受試者,在特定的情況下,知情同意書(shū)也須取得孕婦配偶的知情同意。③合理補(bǔ)償原則:我國(guó)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》對(duì)試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的與試驗(yàn)相關(guān)的損害補(bǔ)償給出了明確的規(guī)定。在實(shí)際實(shí)驗(yàn)過(guò)程中,如果發(fā)生了風(fēng)險(xiǎn)及意外,那么實(shí)行強(qiáng)制性補(bǔ)償和自愿性補(bǔ)償相結(jié)合的方案更有利于孕婦及胎兒權(quán)益的保障。
3.2科學(xué)規(guī)范的孕婦藥物臨床試驗(yàn)設(shè)置與操作流程? 科學(xué)規(guī)范的藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和嚴(yán)格的操作流程是保障孕婦安全的前提條件。定期對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,及時(shí)準(zhǔn)確地反饋實(shí)驗(yàn)結(jié)果,做好試驗(yàn)的防范和控制工作是孕婦藥物臨床試驗(yàn)得以順利開(kāi)展的有效保障。2008~2017年美國(guó)FDA[11]對(duì)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及個(gè)人發(fā)出了152份警告函,這充分說(shuō)明藥臨床試驗(yàn)是一個(gè)持續(xù)監(jiān)督和持續(xù)改進(jìn)的過(guò)程,目標(biāo)是保障受試者的安全,并推進(jìn)科研試驗(yàn)的良好進(jìn)行。
基于科學(xué)的藥物研發(fā)方案設(shè)計(jì)和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乃幬锱R床試驗(yàn)操作規(guī)范是保障受試孕婦安全與順利研發(fā)藥物的兩個(gè)重要步驟。保障受試者的安全是前提條件也是對(duì)每一位醫(yī)藥從業(yè)者的倫理道德要求。
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收稿日期:2019-11-19;修回日期:2019-11-30
編輯/李國(guó)苗