王曉艷，王鵬程，宮魯藝

山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）放射學(xué)院，山東泰安271016

前言

肝硬化是臨床常見的慢性進(jìn)行性肝病，是由一種或多種病因長期或反復(fù)作用形成的彌漫性肝損傷，多數(shù)肝硬化患者在病程的某一時(shí)期會發(fā)生一定程度的輕微肝性腦?。∕inimal Hepatic Encephalopathy,MHE），其在整個(gè)肝硬化病程中發(fā)生率為30%～84%［1-3］。MHE 是指各種慢性肝病患者無明顯腦病癥狀和生化異常，但用精細(xì)的智力試驗(yàn)或神經(jīng)電生理等技術(shù)發(fā)現(xiàn)智力、神經(jīng)、精神異常而診斷的腦病［4-5］。隨著對MHE 研究的逐步深入，發(fā)現(xiàn)其注意力、應(yīng)急能力及操作能力均有所減弱，從事高空作業(yè)、駕駛或機(jī)械操作等工作時(shí)易發(fā)生意外事件。如不及時(shí)給予有效干預(yù)，MHE 可進(jìn)展為癥狀型肝性腦病，甚至危及患者生命［6-7］。因此，早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)治療MHE在臨床工作中較為重要。但至今為止臨床方面沒有找到確診MHE的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前診斷MHE較為常用的方法包括神經(jīng)心理測試、神經(jīng)生理檢查及影像學(xué)檢查等［8-10］。

近年來，靜息態(tài)功能磁共振技術(shù)以其簡單、無創(chuàng)、無放射性、時(shí)間空間分辨率高等優(yōu)點(diǎn)作為一種新的影像學(xué)技術(shù)被廣泛應(yīng)用于多種腦疾病的研究［11-13］。但前期對于MHE的研究主要集中在局部腦功能的改變或以種子點(diǎn)為興趣點(diǎn)的局部網(wǎng)絡(luò)研究［14-16］。大腦作為一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，由數(shù)以千億的神經(jīng)元連接而成，任何一項(xiàng)活動都是由多個(gè)腦區(qū)相互協(xié)調(diào)、共同配合完成的。把大腦作為一個(gè)整體，將復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論研究應(yīng)用其中對于我們認(rèn)識大腦、理解大腦的行為具有非常重要的意義。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中的小世界網(wǎng)絡(luò)具有較小的平均路徑和較大的聚類系數(shù)，近幾年在腦疾病以及腦認(rèn)知方面的研究引起了人們的廣泛關(guān)注。許多研究已經(jīng)證明正常人（Normal Controls,NC）和一些精神神經(jīng)疾病患者相比，精神神經(jīng)疾病患者的小世界腦網(wǎng)絡(luò)的小世界參數(shù)會發(fā)生巨大的改變［17-19］。本研究利用靜息態(tài)功能磁共振技術(shù)及研究復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論的圖論方法作為工具，旨在探討MHE患者腦功能網(wǎng)絡(luò)是否具有小世界屬性，以及與NC 腦網(wǎng)絡(luò)的小世界屬性相比其小世界屬性是否有改變，以期尋找MHE患者認(rèn)知功能變化即神經(jīng)測試異常的潛在機(jī)制，為臨床研究提供幫助。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集

本研究所用數(shù)據(jù)為53 名掃描合格的被試（臨床已經(jīng)確診的32名MHE患者，21名NC）。兩組被試的人口學(xué)數(shù)據(jù)在年齡、性別、受教育年限等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），認(rèn)知評分也無顯著差異。對所有被試進(jìn)行靜息態(tài)功能磁共振大腦掃描，以獲取大腦圖像的bold 數(shù)據(jù)。掃描過程要求所有被試平躺、全身放松、閉眼、保持清醒但不要亂想，不執(zhí)行任何任務(wù)（排除由于其他原因造成的腦功能變化）。功能磁共振影像掃描參數(shù)如表1所示。

1.2 數(shù)據(jù)處理

利用Gretna 軟件包和spm8 在Matlab2012b 平臺上對數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理和處理。預(yù)處理過程主要包括數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換、去除前8 個(gè)時(shí)間點(diǎn)、頭動校正、濾波、平滑及去線性漂移。對預(yù)處理完的數(shù)據(jù)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建并分析。首先采用由蒙特利爾神經(jīng)科學(xué)研究所（Montreal Neurological Ⅰnstitute, MNⅠ）解剖學(xué)自動標(biāo)記AAL腦模板（Anatomical Automatic Labeling Template）將預(yù)處理后的大腦圖像劃分為90 個(gè)腦區(qū)，每個(gè)腦區(qū)代表一個(gè)節(jié)點(diǎn)，節(jié)點(diǎn)的值用相應(yīng)腦區(qū)內(nèi)體素bold 信號的算數(shù)平均值代替。腦區(qū)與腦區(qū)之間的相互作用用節(jié)點(diǎn)與節(jié)點(diǎn)之間相關(guān)數(shù)據(jù)計(jì)算出的皮爾森相關(guān)系數(shù)表示，這樣可以得到一個(gè)90×90的相關(guān)矩陣，矩陣元素即為相關(guān)系數(shù)。通過對相關(guān)矩陣進(jìn)行Fisher-z 變換，可以得到一個(gè)滿足正態(tài)分布的相關(guān)矩陣，隨后采用這一矩陣進(jìn)行分析。選取一個(gè)閾值對相關(guān)Z矩陣進(jìn)行二值化處理得到一個(gè)二值化的網(wǎng)絡(luò)連接矩陣，矩陣中元素1 代表有連接，0 代表無連接，通過計(jì)算不同閾值下的小世界網(wǎng)絡(luò)特征參數(shù)如聚類系數(shù)Cp、最短路徑長度Lp 及小世界參數(shù)γ、δ、λ 以及Cp、Lp在整個(gè)閾值下的面積ACp、ALp等參數(shù)來比較MHE 患者與NC 在小世界腦網(wǎng)絡(luò)中是否具有顯著差異（P＜0.05 表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異），從而獲得MHE 患者患病的腦功能網(wǎng)絡(luò)的影像學(xué)標(biāo)記。

2 結(jié)果

圖1給出了MHE患者組與NC組90×90的腦網(wǎng)絡(luò)連接系數(shù)矩陣圖。本研究以網(wǎng)絡(luò)稀疏度為閾值（取值范圍為0.05～0.50，以0.05為步長）計(jì)算MHE患者組和NC組的γ、δ、λ、Cp、Lp以及ACp、ALp。在所選取的網(wǎng)絡(luò)稀疏度范圍內(nèi)，MHE組與NC組的腦功能網(wǎng)絡(luò)均具有小世界拓?fù)鋵傩?，即γ＞?、λ≈1、σ＞＞1。通過計(jì)算發(fā)現(xiàn)若在皮爾森相關(guān)系數(shù)矩陣中只取正的相關(guān)系數(shù)并進(jìn)行Fisher-z變換，那么在所選取的閾值范圍內(nèi)兩者的上述值均無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；若在皮爾森相關(guān)系數(shù)矩陣中取相關(guān)系數(shù)的絕對值并進(jìn)行Fisher-z變換，兩者的γ在0.30～0.40閾值范圍內(nèi)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。圖2～圖6 給出了MHE 患者與NC 組δ、λ、Cp、Lp 以及ACp、ALp隨網(wǎng)絡(luò)稀疏度變化的情況。

圖1 MHE組與NC組腦功能網(wǎng)絡(luò)連接矩陣圖Fig.1 Brain function network connection matrix in minimal hepatic encephalopathy (MHE)group and normal control(NC)group

圖2 MHE組與NC組Cp和ACp的比較Fig.2 Comparison of Cp and ACp between MHE group and NC group

圖3 MHE組與NC組Lp和ALp的比較Fig.3 Comparison of Lp and ALp between MHE group and NC group

圖4 MHE組與NC組小世界網(wǎng)絡(luò)γ系數(shù)的比較Fig.4 Comparison of γ parameter between MHE group and NC group

從圖2 可以看出MHE 組的Cp 要小于NC 組，說明MHE組患者局部處理信息的能力已經(jīng)變?nèi)?。從圖3可以看出，MHE患者組的Lp值先增大再減小，增大可能是由于MHE 患者組負(fù)性情感加工過剩所致，減小說明MHE 組全局傳輸效率變低。圖4～圖6 為MHE 組與NC 組小世界網(wǎng)絡(luò)參數(shù)的比較：γ 在網(wǎng)絡(luò)稀疏度為0.35 時(shí)兩組存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.038），在稀疏度為0.30 和0.40 時(shí)，P值在臨界點(diǎn)上，分別為0.049、0.056；γ 和λ 為標(biāo)準(zhǔn)化后的聚類系數(shù)和特征路徑長度，兩組相比MHE 患者組的γ、λ、δ 值均低于健康對照組，并且γ值在網(wǎng)絡(luò)稀疏度為0.30～0.40時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

圖5 MHE組與NC組小世界網(wǎng)絡(luò)λ系數(shù)的比較Fig.5 Comparison of λ parameter between MHE group and NC group

圖6 MHE組與NC組小世界網(wǎng)絡(luò)δ系數(shù)的比較Fig.6 Comparison of δ parameter between MHE group and NC group

3 討論

本研究用圖論方法研究MHE 患者與NC 之間小世界腦功能網(wǎng)絡(luò)屬性的改變。從研究結(jié)果可以看出兩組被試的小世界參數(shù)δ均大于1，符合小世界屬性，說明從總體上來說兩組的腦功能網(wǎng)絡(luò)處于平衡狀態(tài)，腦功能沒有出現(xiàn)較大的問題。Lp 值表示的是全局網(wǎng)絡(luò)的連通效果，它是網(wǎng)絡(luò)中所有節(jié)點(diǎn)到其它節(jié)點(diǎn)所需的最短路徑平均之后的效果，Lp 越大表示全局傳輸效率越高；Cp表示的是局部網(wǎng)絡(luò)的聚類情況，其值越大表示局部信息傳遞越快，處理信息的能力越強(qiáng)。結(jié)果表明MHE患者的腦網(wǎng)絡(luò)雖然仍然滿足小世界網(wǎng)絡(luò)這一網(wǎng)絡(luò)特征，但與NC 組相比已經(jīng)發(fā)生了變化，說明MHE患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)遭到了破壞，其腦網(wǎng)絡(luò)有向“隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)”變化的趨勢，這為尋找MHE患者認(rèn)知功能變化的潛在機(jī)制提供了新思路。